Resumo - Patologia Renal

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PATOLOGIA RENAL
· Doenças glomerulares são, na maioria, imunomediadas;
· Doenças tubulares e do interstício são mais, frequentemente, causadas por agentes tóxicos e infecciosos.
1) Síndrome Nefrítica 
· Caracterizada por 1) hematúria; 2) azotemia; 3) oligúria; e 4) hipertensão leve a moderada. Proteinúria subnefrótica e edema são comuns, mas não tão graves como na síndrome nefrótica. 
· Pode ocorrer em doenças multissistêmicas como LES.
· Componente importante da Glomerulonefrite Proliferativa Aguda (Pós-estreptocócica; pós-infecciosa) OU Glomerulonefrite Difusa Aguda.
· Glomerulonefrite Pós-Estreptocócica
· Se caracteriza por proliferação difusa de células glomerulares associada a influxo de leucócitos. Essa doença é mediada imunologicamente com formação de complexos imunológicos.
· Geralmente aparece após infecção estreptocócica de pele (impetigo) ou de faringoamigdalite.
· Clínica: Criança desenvolve febre, mal-estar, náusea, vômitos, oligúria e hematúria após um mal de garganta ou de pele (urina escura, história de abcesso após ferimento em pele pode existir). Têm grumos de células vermelhas na urina, proteinúria leve (menos de 1g/dia), edema periorbital (cuidado, ocorre também na doença de lesão mínima) e hipertensão leve a moderada. 
· Mais de 95% das crianças afetadas se recuperam totalmente com uma terapia conservativa objetivando o balanço de sódio e água, ou seja, com medidas de suporte (QUESTÃO DE PROVA). Em adultos essa taxa cai para 60%, no restante cronificam ou evoluem para a glomerulonefrite rapidamente progressiva.
· Quem evolui (1%), evolui para uma forma rapidamente progressiva de glomerulonefrite ou para glomerulonefrite crônica. 
· Morfologia: Um glomérulo aumentado e hipercelular. Infiltrado de leucócitos, proliferação de células endoteliais e mesangiais (em casos graves, formação de crescentes → GNRP).
· Os túbulos contém grumos de células vermelhas (DÁ PRA VER NA LÂMINA), 
· Grandes (HUMPS) no lado subepitelial da membrana basal, depósitos de imunocomplexos no lado epitelial da membrana.
· O espaço de Bowman é comprimido pelo maior volume de tufos capilares.
· HUMPS + depósito no lado subepitelial = Glomerulonefrite pós-estreptocócica. (QUESTÃO DE PROVA) 
· Sub-EPitelial (EP = PE = Pós Estreptocócica)
 
· CASO 1: Criança de 04 anos e 6 meses, teve amigdalite há 15 dias, aparecimento de edema, anúria. PA de 140x100 e cicatrizes de impetigo.
· CASO 2: Criança de 07 anos se recuperando de impetigo, causado por uma infecção por estreptococco do grupo A, tratada com antibióticos. Desenvolveu mal-estar, náuseas, febre discreta e urina escura. 
· Caso 03: MVB, 27a, edema de tornozelos, urina escura e história de abcesso após ferimento no dedo. PA 140X100
· Glomerulonefrite Rapidamente Progressiva (Crescêntica) - GNPR
· É caracterizada clinicamente pela perda rápida e progressiva da função renal associada a oligúria grave e sinais de SÍNDROME NEFRÍTICA. 
· O quadro histológico apresenta-se com a formação de crescentes na maioria dos glomérulos. As crescentes são produzidas pela proliferação das células parietais que revestem a cápsula de Bowman e pela infiltração de monócitos e macrófagos.
· A GNPR pode ser causada por diferentes doenças e, na maioria dos casos, a injúria glomerular é mediada imunologicamente. (INJÚRIA GLOMERULAR GRAVE)
· Dividida em 3 grupos: 
· Tipo I – Anticorpo Anti-BMG: são vistos depósitos de IgG e C3 na MBG. Pode ocorrer reação cruzada com as membranas basais alveolares do pulmão causando hemorragia pulmonar associada a IR (Síndrome de Goodpasture).
· Tipo II – Complexo Imunológico: resultado de depósitos de complexos imunológicos. Pode ser uma complicação de qualquer nefrite por complexos imunológicos (GNPE, Nefrite lúpica, Doença de Berger/Nefropatia por IgA). Pode ocorrer após infecção.
· Tipo III – Não imunológicas (PAUCI-IMUNE – MAIS COMUM): definido pela ausência de anticorpos anti-MBG ou depósitos de complexos imunológicos. A maioria desses pacientes tem ANCA positivo e complemento sérico normal. Este tipo de GNPR é um componente de vasculites (QUESTÃO DE PROVA).
· Clínica: A GNPR inclui hematúria, proteinúria moderada (alcançando a faixa nefrótica), hipertensão variável e edema. Em Goodspasture (anti-MBG), chama-se atenção para a hemoptise recorrente ou hemorragia pulmonar. A recuperação envolve plasmaferese combinada com esteróides e agentes citotóxicos em Goodpasture. Em pacientes tardios: diálise ou transplante.
· Morfologia: O quadro histológico é dominado pelos crescentes definitivos. Os crescentes são formados pela proliferação de células parietais e migração de macrófagos e monócitos no espaço urinário. 
· Eventualmente, os crescentes obliteram o espaço de Bowman e comprimem o tufo glomerular. As fitas de fibrina são proeminentes (fuga de fibrinogênio para o espaço de Bowman e sua conversão em fibrina). Precisa ter mais que 30% de crescentes pra considerar GNPR.
· Rupturas na MBG é uma injúria grave que permite que células, citocinas e mediadores inflamatórios alcancem o espaço urinário. A maioria dos crescentes pode sofrer esclerose, mas a arquitetura normal pode ser realizada com terapia agressiva.
 
· Caso 01: Paciente 40 anos, sexo masculino, mialgia, diarréia, náuseas, vômitos, hematúria, petéquias em mão e região subungueal. Anemia, Cr: 9,5 e Ur: 220.
· Caso 02: Mulher de 32 anos apresenta astenia, dor muscular, petéquias em mãos e MMII. Há 3 dias hematúria, evoluindo rapidamente para oligúria e azotemia. Complemento normal, FAN e sorologias negativos. ANCA positivo. DIagnóstivo de vasculite.
**ANORMALIDADE URINÁRIA ISOLADA
· Nefrite Hereditária (Síndrome de Alport) 
· Grupo de doenças glomerulares HEREDITÁRIAS causadas por mutações nos genes que codificam proteínas da MBG. 
· A entidade mais bem estudada é a Síndrome de Alport, na qual a nefrite é acompanhada por surdez nervosa e distúrbios oculares diversos (descolamento de retina, catarata posterior e distrofia da córnea). (QUESTÃO DE PROVA)
· Mutações nas cadeias de colágenos do tipo IV envolvem as alterações da Síndrome de Alport (colágeno presente em cóclea, retina e glomérulos).
· Clínica: Pessoas com nefrite hereditária apresentam entre 5 e 20 anos, com hematúria macroscópica e microscópica, proteinúria (raramente nefrótica) e insuficiência renal que ocorre entre 20 e 50 anos. A herança é heterogênea e está ligada ao cromossomo X.
· Morfologia: Em alguns rins, células intersticiais assumem aparência espumosa como resultado de acúmulo de gorduras neutras e mucopolissacarídeos (células espumosas). Há aspecto trançado da MBG no final do decurso. Sumarizando: glomérulos normais com células espumosas no interstício; espessamento da membrana basal e aderência de alças na membrana. (Eletrônica: perda de podócitos).
 
· Caso 01: 16 anos, sexo masculino, SU com proteinúria (++) e hemoglobinúria (+). 20 hemácias/campo. Irmão e tio transplantados e com problemas auditivos. Normotenso, edema de MMII, deficiência de acuidade visual. Cr: 0,7; Alb 2,6; PTU 4,6 g/dia. Sorologias negativas. 
· Caso 02: Vários membros da família desenvolveram insuficiência renal crônica cerca de 50 anos de idade. Muitos são homens. Esses também desenvolveram problemas visuais. Alguns mais jovens têm proteinúria e hematúria no SU. A biópsia mostrou células espumosas no interstício renal e áreas de espessamento e afinamento da membrana basal capilar. 
· Nefropatia por IgA (Doença de Berger) (DEPÓSITO EM MESÂNGIO)
· Forma de glomerulonefrite caracterizada pela presença de depósitos de IgA (especificamente, IgA1) nas regiões mesangiais, o diagnóstico é feito apenas por técnicas imunohistoquímicas. É causa freqüente de hematúria recorrente macroscópica e provavelmente é o tipo mais comum de glomerulonefrite pelo mundo. Raramente os pacientes desenvolvem GNPR crescente.
· Uma influência genética é sugerida pela ocorrência desta condição em famílias. Sugerem uma anormalidade, genética ou adquirida, levando a síntese aumentada de IgA após exposição respiratória ou gastrointestinala agentes ambientais. 
· Ocorrência com freqüência em pacientes com doença celíaca e doença hepática.
· Muitos pacientes apresentam hematúria macroscópica após uma infecção de trato respiratório, ou TGI, ou TGU. A maioria desenvolve apenas hematúria macroscópica e 5 a 10% desenvolve uma típica síndrome nefrítica aguda.
2) Síndrome Nefrótica
· As manifestações da síndrome nefrótica incluem: 1) Proteinúria maciça (> 3,5 g/dL); 2) Hipoalbuminemia, com níveis menores que 3 g/dL; 3) Edema generalizado (anasarca); 4) Hiperlipidemia e lipidúria.
· Há um desarranjo nas paredes capilares glomerulares resultando em permeabilidade aumentada para proteínas plasmáticas, resultando em escape dessas proteínas para o espaço urinário.
· O edema é caracteristicamente macio e escavado, mais observado nas regiões pré-orbitais e porções dependentes do corpo. Pode ser massivo, com efusões pleurais e ascites.
· Os pacientes nefróticos são, particularmente, vulneráveis à infecção, especialmente estafilocócicas e pneumocócicas (perda de imunoglobulinas na urina). Complicações trombóticas e tromboembólicas são comuns por perda de fatores anticoagulantes.
· As causas mais freqüentes de síndrome nefrótica são o DM, a amiloidose e o LES. As mais importantes lesões glomerulares primárias são: a doença da lesão mínima, a glomerulopatia membranosa e a glomeruesclerose segmentar e focal. Além disso, há a glomerulonefrite membranoproliferativa, a qual apresenta características de síndrome nefrítica e nefrótica.
· Glomerulopatia (nefropatia) membranosa
· É uma causa comum de síndrome nefrótica em adultos (30%) e é caracterizada pelo espessamento difuso da parede capilar glomerular devido ao acúmulo de depósitos eletrodensos ao longo do lado subepitelial da membrana basal. 
· Os depósitos de complexos imunes, MAIS UMA VEZ, são pequenos, múltiplos e regulares do LADO SUBEPITELIAL da membrana basal. (QUESTÃO DE PROVA)
· A glomerulopatia secundária tem associação com outras doenças sistêmicas e com uma variedade de agentes etiológicos. As associações mais observadas são: drogas (penicilamina, ouro e AINE’s), tumores malignos subjacentes (cólon, pulmão e melanoma), LES, infecções e distúrbios autoimunes.
· Os antígenos incitantes podem ser exógenos (hepatite B, Treponema), endógenos não renais (tiroglobulina) e endógenos renais (em casos de nefropatia membranosa neonatal). 
· Exemplo importante de glomerulopatia membranosa idiopática: Nefrite de Heymann (provável que seja por anticorpos para autoantígeno renal).
· Clínica: Geralmente, essa doença tem início insidioso de síndrome nefrótica ou com proteinúria não nefrótica. Pode haver hipertensão e hematúria em alguns casos. O curso da doença é variável, mas geralmente indolente (Doença crônica de depósitos de antígenos). Ao contrário da doença de lesão mínima (que responde a corticoidoterapia), a glomerulopatia membranosa não responde bem à terapia com corticosteróides (CORTICOSTEROIDE-RESISTENTE).
· Morfologia: Os glomérulos exibem um espessamento difuso e uniforme da parede capilar glomerular. Na ME o espessamento é causado pelos depósitos densos regulares de complexos imunológicos entre a membrana basal e as células epiteliais sobrejacentes (processos pediculares destruídos). O material da membrana basal é assentado entre estes depósitos formando um padrão de espículas que se projetam feito cúpulas e, eventualmente, se fecham sobre os depósitos imunológicos. Com o tempo pode haver esclerose de glomérulos com infiltrado inflamatório e gotas de reabsorção de proteínas.
· Há um espessamento da membrana basal (imunocomplexos aderidos à MBG) com ausência de proliferação celular. 
· IgG e C3 são depositados na região subepitelial com interação em MBG espessando-a e criando prolongamentos que se pronunciam entre os depósitos.
· Coloração em prata mostra a presença de SPIKES (espículas) ao redor da membrana.
 
· Caso 01: 61 anos, sexo feminino, edema de MMII progressivo, perda de peso, PA 140X90, Cr: 1,78; Clearence 43 mL/min; PTU 7,9g; CT 271; TGL 300; Alb 1,8; PT 4,3; SU PT +++. Complemento, sorologias, função tireoidiana, EDA e colonoscopia normais.
· Caso 02: MCOM, 53 anos, quadro de edema progressivo e anasarca. Dores articulares, joelhos e pés. Corticoterapia irregular, piora do quadro e evoluindo com anasarca. Dislipidemia, proteinúria e hipoalbuminemia (2,8).
· Doença de Lesão Mínima
· É um distúrbio relativamente benigno e é a CAUSA MAIS FREQUENTE de síndrome nefrótica em CRIANÇAS. Caracterizada por destruição difusa dos processos pediculares dos podócitos, porém os glomérulos aparecem, comumente, normais à microscopia óptica. A doença ocorre, geralmente após infecção respiratória ou imunização profilática de rotina. Possui resposta dramática à corticoterapia (CORTICOSTEROIDE-SENSÍVEL).
· A principal hipótese é que a doença de lesão mínima envolve disfunções imunológicas, resultando em citocina que danifica as células viscerais e causa proteinúria.
· A doença de lesão mínima apresenta defeitos primordiais na barreira de carga. Os defeitos estruturais dos podócitos são suficientes para causar uma proteinúria evidente na ausência de injúria imunológica. 
· Clínica: A despeito da proteinúria maciça, a função renal permanece boa e comumente não há hipertensão ou hematúria. A maioria das crianças respondem a terapia com corticosteróides.
· Morfologia: Os glomérulos são normais por microscopia óptica. Por ME, a MBG parece normal e não há depósito de material eletrodenso. A principal lesão é nas células epiteliais viscerais que mostram uma destruição uniforme e difusa dos processos pediculares, citoplasma com vacuolização e uma “falsa fusão” dos processos pediculares podocíticos.
· Túbulos proximais com absorção de lipídios e/ou proteínas.
· Há destruição de podócitos na glomerulopatia membranosa e na nefropatia diabética, mas com glomérulo normal na microscopia óptica somente na Doença de Lesão Mínima.
· A imunofluorescência não mostra depósitos de IgG ou complemento.
· Caso 01: Aos 08 anos teve ITR com posterior edema generalizado com melhora com corticóide. 2 recidivas com melhora com mesmo tratamento. Normotenso, sem edema. Cr: 0,6. Alb: 3,6; TGL 170; SU com PT ++; Hb – e leucócitos - .
· Caso 02: Menino de 03 anos de idade começou a ficar progressivamente letárgico nas últimas 3 semanas. Exibe edema peri-orbital, SU com PT +++, sem sangue, cetonas ou glicose. 
· Glomerulonefrite Membranoproliferativa
· É caracterizada histologicamente por alterações na membrana basal glomerular, na proliferação das células glomerulares e na infiltração leucocitária. Pode ser chamada de mesangiocapilar, visto que envolve proliferação em mesângio e em alça capilar. (Lembrar que depósito em mesângio é diferente de proliferação em mesângio, isto é, depósito em mesângio é Nefropatia por IgA, proliferação em mesângio pode ser membranoproliferativa, diabética e segmentar e focal).
· Alguns pacientes tem quadro de síndrome nefrítica e nefrótica associadas. A GNMP pode ser associada tanto com outros distúrbios sistêmicos e outros agente etiológicos conhecidos (GNMP secundária), quanto idiopática (GNMP primária).
· A GNMP primária é dividida em dois tipos: GNMP tipo I e tipo II (doença do depósito denso).
· Existem evidências que no tipo I hajam complexos imunológicos nos glomérulos e ativação da via clássica e alternativa do complemento. Os antígenos na GNMP idiopática são desconhecidos. Acreditam-se que sejam antígenos de agentes infecciosos como o HCV, HBV, entre outros.
· Clínica: A maioria dos pacientes apresentam na adolescência ou no início da vida adulta com síndrome nefrótica e um componente nefrítico, com hematúria ou proteinúria branda. A doença segue curso lento, mas ininterrupto (podem desenvolver GNPR). Cerca de 50% desenvolvem falência renal crônica dentro de 10 anos.
· Morfologia: Os glomérulos são grandes e hipercelulares. Há proliferação de células no mesângio e proliferação endocapilar. A MBG está espessada, frequentemente segmentalmente, mais evidente nas alças capilares periféricas.A parede glomerular capilar frequentemente apresenta um “contorno duplo” ou uma aparência de “trilhos” especialmente em PAS e coloração de prata. Isto é causado pela “duplicação” da membrana basal, em resultado da síntese de uma nova membrana basal em resposta aos depósitos subendoteliais de complexos imunológicos. Dentro das membranas basais há inclusão de elementos celulares. Imunoflorescência: GNMP tipo I tem C3, C1q, C4 e IgG; GNMP tipo II (doença do depósito denso) tem C3 e IgG ausente.
· A GNMP secundária (tipo I) é mais comum em adultos e surge em LES, HBV, HVC, HIV e ESQUITOSSOMOSE. Além de doenças malignas e hereditárias. Este tipo de doença tem depósitos SUBENDOTELIAIS. 
· Mais de 50% tem história de infecção respiratória prévia com aumento de ASLO.
· Síndrome nefrótica mais associada com trombose de veia renal.
 
· Caso 01: 45 anos, sexo masculino, 2 episódios de anasarca em 3 anos. Epidemiologia positiva para esquistossomose, fígado nodular. Fígado e baço palpáveis.
· Caso 02: 41 anos, história de esquistossomose e hepatite. Apresentou aumento de volume abdominal, edema de MMII, edema, oligúria, náusea e vômitos.
· Glomeruloesclerose Segmentar e Focal
· É caracterizada por esclerose de alguns, mas não todos, os glomérulos (por isso, focal); e nos glomérulos afetados, somente uma porção do tufo capilar está envolvida (daí ser segmentada). A GESF se manifesta clinicamente com síndrome nefrótica ou por proteinúria pesada.
· A GESF pode ocorrer idiopaticamente ou associada a outras condições como infecção por HIV, vício de heroína, anemia falciforme e obesidade massiva. E como evento secundário à nefropatia por IgA. 
· A GESF corresponde em até 10 a 35% dos casos de síndrome nefrótica em crianças e adultos.
· Os sinais clínicos diferem da doença de lesão mínima nos seguintes aspectos: (1) há alta incidência de hematúria, TFG reduzida e hipertensão; (2) a proteinúria é mais não seletiva; (3) há resposta fraca à corticoidoterapia; (4) há progressão para doença crônica, com 50% desenvolvendo estágio terminal em 10 anos.
· O dano epitelial característico da GESF é ruptura focal das células epiteliais viscerais com alteração difusa dessas células (afetando componentes do complexo diafragma fenestrado).
· Há hialinose e esclerose justificadas pelo aprisionamento de proteínas plasmáticas nos focos extremamente hiperpermeáveis e da deposição aumentada de MEC. 
· Clínica: Pode haver remissão espontânea (mas não significa cura) e a resposta com corticoidoterapia é bem variável. Tem maior prevalência entre 25 e 35 anos. No Brasil é a principal forma de síndrome nefrótica em ADULTOS (em crianças é a Lesão Mínima). Manifesta-se, então, com síndrome nefrótica clássica, em alguns já apresenta grau de insuficiência renal. 
· Morfologia: Por microscopia óptica, as lesões focais e segmentadas podem envolver somente uma minoria dos glomérulos. Presença de esclerose focal, hialinose pronunciada e espessamento de arteríolas aferentes. A hialinose é justificada pela deposição segmentada de proteínas plasmáticas ao longo da parede capilar (pode ocluir os lumens capilares). Primeiros glomérulos afetados são os justamedulares e a primeira região afetada é a do túbulo contorcido proximal. Há hipertrofia glomerular por expansão de mesângio. Em resumo: golmérulo com depósito hialino, colapso de alças capilares e fibrose intersticial.