Farmacocinética: Absorção, Distribuição e Biodisponibilidade

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FARMACOCINÉTICA
Profa. Carlena Sinara
CONCEITO
Dost (1953): Estudo dos processos de velocidade de mudança das concentrações de fármacos no organismo humano ou animal.
Wagner (1975): Estudo das velocidades de mudança da concentração de fármacos e seus metabólitos nos fluidos biológicos, tecidos e excretas, assim como também o da resposta farmacológica e a construção de modelos adequados para ainterpretação de tais dados.
Lembrem-se: 
ADME
Farmacocinética
Absorção: primeiro, a absorção do fármaco desde o local de administração (absorção) permite o acesso do agente terapêutico (seja direta ou indiretamente) no plasma.
Distribuição: segundo, o fármaco pode, então, reversivelmente, sair da circulação sanguínea e distribuir-se nos líquidos intersticial e intracelular.
Biotransformação ou metabolismo: terceiro, o fármaco pode ser biotransformado no fígado ou em outros tecidos.
Eliminação: finalmente, o fármaco e seus metabólitos são eliminados do organismo na urina, na bile ou nas fezes.
Translocação das moléculas dos fármacos
A molécula dos fármacos movem-se pelo organismo de duas maneiras:
Por transferência através de fluxo de massa (corrente sanguínea);
Por transferência através do processo de difusão (molécula por molécula, por curtas distancias);
O movimento das moléculas de fármacos através da membrana
ABSORÇÃO
A via de administração do fármaco, a sua forma química e certos fatores específicos do paciente como transportadores e enzimas gastrintestinais e hepáticos combinam-se para determinar a biodisponibilidade de um fármaco.
Importância da lipossolubilidade na passagem através das membranas
As figuras A e B mostram o perfil de concentração numa membrana lipídica que separa dois compartimentos aquosos. Uma substancia lipossolúvel (A) é submetida a um gradiente transmembrana (∆Cm) muito maior do que uma substancia insolúvel em lipídios (B). Por conseguinte, sofre difusão mais rápida, embora o gradiente de concentração aquoso (C1 – C2) seja igual em ambos os casos.
Fatores que influenciam a absorção
Efeito do pH na absorção de fármacos.
Fluxo de sangue no local de absorção.
Área ou superfície disponível para absorção.
Tempo de contato com a superfície de absorção.
Expressão da glicoproteína-P.
Difusão através de lipídios
pH e Ionização
Partição do pH e retenção de íons
A. Difusão da forma não ionizada de um ácido fraco através da membrana lipídica.
B. Difusão da forma não ionizada de uma base fraca através da membrana lipídica.
A distribuição de um fármaco entre sua forma ionizada e não ionizada depende do pH do ambiente e do pKa do
fármaco. Para exemplificar, o fármaco nesta figura foi imaginado com um pKa de 6,5.
Expressão da glicoproteína-P
É expressa por todo o organismo e suas funções incluem:
• No fígado: transportar fármacos para a bile visando à sua eliminação
• Nos rins: bombear fármacos para a urina visando à excreção
• Na placenta: transportar fármacos de volta para o sangue materno, reduzindo, assim, a exposição do feto aos fármacos
• No intestino: transportar fármacos para o lúmen intestinal e reduzir a absorção
• Nos capilares do cérebro: bombear os fármacos de volta ao sangue, limitando seu acesso ao cérebro
Assim, nas áreas de expressão elevada, a glicoproteína-P diminui a absorção de fármacos. Além de transportar vários fármacos para fora das células, ela também está associada com a resistência a vários fármacos
Biodisponibilidade
É a fração do fármaco administrado que alcança a circulação sistêmica. Por exemplo, se 100 mg de um fármaco forem administrados por via oral e 70 mg desse fármaco forem absorvidos inalterados, a biodisponibilidade será 0,7 ou 70°/o. Determinar a biodisponibilidade é importante para calcular a dosagem de fármaco para vias de administração não IV. A via de administração do fármaco, bem como as suas propriedades físicas e químicas afetam sua biodisponibilidade
Determinação da biodisponibilidade de um fármaco.
Fatores que influenciam a biodisponibilidade.
Biotransformação hepática de primeira passagem.
Solubilidade do fármaco.
Instabilidade química. (benzilpenicilina e insulina)
Natureza da formulação do fármaco. 
A biotransformação de primeira passagem
pode ocorrer com fármacos administrados
por via oral. IV = intravenosa.
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Bioequivalência
Duas preparações de fármacos relacionados são bioequivalentes se eles apresentam biodisponibilidades comparáveis e tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática.
EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA
DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS
Distribuição de fármacos é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente abandona o leito vascular e entra no interstício (líquido extracelular) e, então, nas células dos tecidos.
DISTRIBUIÇÃO DOS FARMACOS PELOS ORGÃOS
A distribuição de um fármaco ocorre primariamente através do sistema circulatório, enquanto o sistema linfático contribui com um componente menor;
O fluxo sangüíneo também varia acentuadamente entre diferentes sistemas de órgãos, e os que recebem o maior fluxo são o fígado, os rins e o cérebro (SNC);
A capacidade dos tecidos não-vasculares e das proteínas plasmáticas de captar e/ou de ligar-se ao fármaco contribui para a complexidade dos esquemas de dosagem e também deve ser considerada para alcançar níveis terapêuticos do fármaco;
Concentrações do fármaco no soro após uma injeção única do fármaco. Admite-se que o fármaco se distribui e subsequentemente é eliminado.
Fatores que influenciam a distribuição dos fármacos
Fluxo sanguíneo
Permeabilidade capilar
Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas e tecidos
Volume de distribuição
Ligação às Proteínas Plasmáticas
Ligação a proteínas plasmáticas.
Ligação a proteínas dos tecidos.
Hidrofobicidade.
Volume de distribuição
O volume de distribuição aparente, Vd, é o volume de líquido necessário para conter todo o fármaco do organismo na mesma concentração mensurada no plasma. Ele é calculado dividindo a dose que alcança a circulação sistêmica pela concentração no plasma no tempo zero (C0).
DESTINO DOS FÁRMACOS NO ORGANISMO
Lembrem-se: 
ADME
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E SEUS FUNDAMENTOS
As principais vias de administração são:
 Oral;
Sublingual;
Retal;
Superfícies epiteliais (pele, córnea, vagina e mucosa nasal);
Inalação;
Injeção:
 - subcutânea 
Intramuscular
Intravenosa
Intratecal
Biodisponibilidade após administração de dose única de um fármaco. Um fármaco administrado por via intravenosa torna-se imediatamente disponível na circulação. A seguir, o fármaco é distribuído para outros compartimentos corporais (ver Fig. 3.7) e eliminado através de cinética de primeira ordem (ver Fig. 3.6). Em contrapartida, as outras vias de administração (por exemplo, oral, subcutânea e intramuscular) resultam na entrada mais lenta do fármaco no sangue. Além disso, as outras vias de administração devem considerar a biodisponibilidade — por exemplo, muitos fármacos administrados por via oral não são totalmente absorvidos ou sofrem metabolismo de primeira passagem no fígado. Se um fármaco tiver uma biodisponibilidade de 100%, a quantidade total do fármaco que irá alcançar a circulação sistêmica será a mesma para todas as vias de administração; entretanto, as vias não-intravenosas irão necessitar de um maior período de tempo para alcançar uma concentração máxima do fármaco no plasma. Se a biodisponibilidade de uma forma posológica por via oral, subcutânea ou intramuscular for inferior a 100%, será necessário aumentar a dose do fármaco para que a quantidade total que irá alcançar a circulação sistêmica seja igual àquela de uma dose intravenosa. Observe que a quantidade total de fármaco que alcança a circulação sistêmica pode ser quantificada, ao integrar o gráfico da área sob a curva (ASC) da concentração plasmática do fármaco versus tempo.
METABOLISMO
Mecanismos enzimáticos complexos que tem como objetivo inativar compostos endógenos ativos (hormônios, enzimas, neurotransmissores, etc) e eliminar substâncias estranhas ao organismo (xenobióticos).METABOLISMO
O metabolismo dos fármacos envolve dois tipos de reações:
Fase I - anabólica
Fase II - catabólica
Biotransformação dos fármacos.
Citocromo P450 
Principal mecanismo para metabolização de produtos endógenos e xenobióticos.
Importante fonte de variabilidade inter-individual no metabolismo de drogas.
Envolvido no mecanismo de interação entre as drogas.
Relacionado a efeitos tóxicos de determinados fármacos
Exemplos de CYP450
	CITOCROMO	SUBSTRATO	ANTAGONISTA
	CYP1A2	CAFEÍNA, VARFARINA, TEOFILINA	CIPROFLOXACINA, ERITROMICINA
	CYP2C9	FENITOINA, VARFARINA	FLUCONAZOL
	CYP2C19	DIAZEPAN, FENITOINA, OMEPRAZOL	OMEPRAZOL
	CYP2D6	CODEINA, DESIPRAMIDA, FLECAINIDA	HALOPERIDOL, QUINIDINA
	CYP3A4	CICLOSPORINA, DILTIAZEN, SINVASTATINA, VERAPRAMIL	DILTIAZEN, ERITROMICINA, CETOCONAZOL
O que é meia vida plasmática?
Tempo necessário para que a quantidade original da dose seja reduzida à metade.
EXCREÇÃO
A eliminação de fármacos do organismo requer que a substância seja suficientemente polar para que a excreção seja eficiente. A remoção do fármaco ocorre por meio de numerosas vias, sendo a mais importante por meio dos rins na urina. Um paciente com insuficiência renal pode sofrer diálise extracorpórea, a qual remove pequenas moléculas, como fármacos.
Eliminação renal dos fármacos
A eliminação de fármacos pelos rins na urina envolve três processos: filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva.
Eliminação de fármacos pelos rins.
Influência do pH na eliminação de fármacos
DEPURAÇAO POR OUTRAS VIAS
As outras vias de depuração de fármacos incluem o intestino, a bile, os pulmões e o leite das lactantes, entre outras.