Bloqueadores Neuromusculares

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Bloqueadores Neuromusculares
MR1 Lucas Torres
MR1 Raquel Rocha
Orientador: David Brandão
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Para finalizar o bloco de farmacologia de nossos seminários, a pedido de Raquel, vamos iniciar a apresentação desse seminário
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Introdução
1942 – Griffith e Johnson descreveram a d-tubocurarina (dTc)
1952 – Thesleff e Foldes introduziram a Succinilcolina
1967 – Baird e Reid relataram a administração de Pancurônio
1980s – Desenvolvimento de agentes de duração intermediaria: Vecurônio e Atracúrio
1990s - Agente de ação curta, o Mivacúrio, e de inicio curto, o rocurônio
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dTc aumentava a mortalidade em seis vezes
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Morfofisiologia da Junção Neuromuscular
Neurônios motores
Unidade Motora
Acetilcolina
Fenda sináptica
Acetilcolinesterase
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Os nervos motores tem longos axônios mielinizados que vão se ramificar próximo aos músculos para inervar varias fibras musculares. Esse conjunto de terminações nervosas e fibras musculares é nomeado UNIDADE MOTORA. Nessa parte distal dos nervos, perde-se a mielina e são recobertos pelas células de Schwann. Vesiculas de acetilcolina ficam armazenadas na porção terminal do nervo, sendo liberadas quando o impulso nervoso chega ao musculo lá da raiz ventral da medula. A acetilcolina se liga a receptores pré e pós-juncionais na fenda sináptica, espaço de 20nm, modulando sua própria liberação e abrindo canais de sódio que vão propagar o estimulo pelas fibras musculares para desencadear a contração. A acetilcolina é rapidamente destruída pela enzima acetilcolinesterase na fenda.
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Receptores Nicotínicos de Acetilcolina
Complexo pentamérico
Dois sítios de ligação a Ach
Canal iônico
Receptores imaturos
Receptores pré-juncionais
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O receptor de acetilcolina nicotínico (RnAch) é um complexo pentamérico de duas subunidades α associadas a subunidades únicas β, δ e ɛ. Cada uma das duas subunidades α tem um sítio de ligação à acetilcolina. Essas subunidades são organizadas para formar um poro ou um canal transmembrana, bem como bolsos de ligação extracelular para a acetilcolina e outros agonistas ou antagonistas. O RnACh fetal contém uma subunidade γ em lugar da subunidade ɛ do adulto.
Cada subunidade contém quatro domínios helicoidais, denominados M1 a M4. O domínio M2 forma o poro do canal. O canal iônico com duplo ligante tem permeabilidade igual para o sódio (Na) e o potássio (K); o cálcio (Ca) contribui com aproximadamente 2,5% para a permeabilidade total.
O RnACh fetal é um canal com baixa condutância, diferentemente do canal de alta condutância do RnACh do adulto. Desse modo, a liberação de acetilcolina causa breve ativação e uma probabilidade reduzida de abertura do canal. A regulação para cima dos RnAChs encontrada em estados de denervação funcional ou cirúrgica se caracteriza pela propagação de RnAChs predominantemente do tipo fetal. Esses receptores são resistentes aos DBNMs não despolarizantes e são mais sensíveis à succinilcolina. Quando despolarizada, a isoforma imatura tem um tempo de abertura do canal prolongado que exagera o efluxo de K+. O receptor nicotínico neuronal α7, que também se expressa depois de denervação muscular, exibe uma resposta exagerada aos agonistas associada à liberação excessiva de K+ das células.
Agora está demonstrado que esses receptores pré-sinápticos são o receptor do subtipo neuronal α3β2. Modulam a liberação de Ach na placa motora. A succinilcolina não age nesses receptores.
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Fisiologia da Junção Neuromuscular
Efeito trófico e liberação de quanta
Fasciculação
Músculos extraoculares
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Uma vez realizada a conexão nervo-musculo, a junção é duradoura. Mesmo que o nervo morra, outro substitui no mesmo lugar da junção.
Fasciculação é a contração de toda uma Unidade Motora (Um neurônio, um axônio que se divide em varias terminações, conecta-se a vários músculos)
Os músculos extraoculares são tônicos e possuem mais de uma placa motora. A ação da contração é diferente em relação a outros músculos estriados. A contração não é rápida e sim duradoura. A succinilcolina levaria a uma contratura intensa contra as orbitas e aumento da pressão ocular (não usar em casos de lesão ocular aberta e glaucoma)
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Agonistas, Antagonistas e Reversores
Nicotina, succinilcolina e Carbacol são agonistas no receptor acetilcolinico
Os bloqueadores neuromusculares não despolarizantes são antagonistas do receptor
Neostigmina, piridostigmina são agentes de reversão do bloqueio, pela inibição da acetilcolinesterase, aumentando assim a quantidade de moléculas de acetilcolina na fenda sináptica
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Carbacol é um análogo sintético da acetilcolina que não é metabolizado pela acetilcolinesterase
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Succinilcolina
Composto por duas moléculas de acetilcolina ligadas pelos grupos acetato de metila
Se liga aos mesmos receptores de acetilcolina
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Succinilcolina
Único BNM despolarizante usado clinicamente
Mecanismo: Estímulo sobre os receptores despolarizando a fibra muscular de maneira prolongada levando à internalização dos canais de sódio e consequente incapacidade da fibra de se despolarizar novamente
Características do bloqueio:
Fasciculação precedendo o bloqueio
Ausência de fadiga
Ausência de potenciação pós-tetânica
Potencialização do bloqueio por anticolinesterásicos
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Características do bloqueio
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Succinilcolina
Rápido início de efeito e duração ultracurta
DE95% é de 0,51 – 0,63mg/Kg
A administração de 1mg/Kg resulta em supressão completa em +- 60 segundos e a recuperação de 90% da força exige 9 a 13 minutos*
Metabolismo por hidrólise pela enzima butirilcolinesterase que produz succinilmonocolina e colina. Somente 10% do fármaco administrado chega a junção neuromuscular
Meia-vida de eliminação de 47 segundos
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Nos pacientes com pseudocolinesterase (butirilcolinesterase ou colinesterase plasmática) normal.
Succinilmonocolina é um bloqueador despolarizante bem menos potente e é metabolizado mais lentamente a ácido succinico e colina
Não há pseudocolinesterase na junção neuromuscular
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Butirilcolinesterase
Enzima produzida no fígado e presente no plasma
Sua atividade pode ser inferida pela relação do numero de moléculas (µmol) pela unidade de tempo
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A menos que ocorra uma grande queda da atividade enzimática, o tempo para recuperação pouca altera.
Alteram a atividade: Doença hepática, idade avançada, desnutrição, gravidez, queimaduras, ACO, IMAO, citotóxicos, neoplasias, anticolinesterásicos, metoclopramida, bambuterol, esmolol
Bambuterol é um pró-fármaco da terbutalina que inibe intensamente a butirilcolinesterase.
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Número da dibucaína
Em condições padronizadas, a dibucaína inibe a enzima normal em aproximadamente 80% enquanto inibe a enzima anormal em 20%
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Dibucaína é um anestésico local que também é usada in vitro para testar anormalidades enzimáticas da butirilcolinesterase
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Efeitos Colaterais
Arritmias
Estimula receptores autônomos colinérgicos nos gânglios simpáticos e parassimpáticos e os muscarínicos no nó sinusal do coração
Bradicardia sinusal, ritmos juncionais e arritmias ventriculares
Hipercalemia
Aumento médio de 0,5mEq/dL
Bem tolerado pela maioria dos pacientes
Nefropatas não são mais suscetíveis
Pacientes hipovolêmicos e com acidose grave
Infecções abdominais >1 semana
Traumatismos (após 1 semana até 60 dias)
Doenças neuromusculares (AVE, distrofias musculares, Guillain-Barré...)
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Arritmias estão relacionadas ao estímulo autonômico pela IOT também? Não está tão claro. Fazer atropina antes pode prevenir. Usar bloqueadores não despolarizantes também, mas quem usa assim?? Arritmias ventriculares podem ser desencadeadas pela liberação pronunciada de catecolaminas e potássio.
Deve-se tentar corrigir a hipercalemia e hipovolemia antes do uso de succinil com hiperventilação e bicarbonato de sódio. O tratamento é feito com hiperventilação imediata,1 a 2mg de cloreto de cálcio EV, 1meq/Kg de bicarbonato de sódio e 10 U de insulina regular em 50ml de glicose 50% em adultos, 0,15U/Kg de insulina + 1ml/Kg de glicose 50% em crianças.
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Efeitos colaterais
Aumento da pressão ocular
Aumento da pressão intragástrica
Hipertensãointracraniana
Mialgias e Rabdomiólise
Espasmo do masseter
Hipertermia maligna
Paralisia prolongada – Bloqueio de Fase II e Pseudocolinesterase atípica
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Começa em 1 minuto, atinge pico em 2-4 minutos e para em 6 minutos. Miofibrilas crônicas, dilatação de vasos corioides.
Aumento variável pela contração da musculatura abdominal e ação parassimpática. Há possibilidade de regurgitação de conteúdo abdominal, especialmente em pacientes de risco: Obstruídos, gravidez, ascite, hérnia de hiato.
É possível evitar esses aumentos pressóricos com o uso prévio de bloqueadores não despolarizantes.
Espasmo do masseter não é um bom indicador de hipertermia maligna.
No bloqueio de fase II, que ocorre quando há doses aumentadas ou em BIC (total >3-5mg/Kg), há uma alteração conformacional do receptor que se torna arresponsivo à Ach. Usar anticolinesterásicos nesse momento pode aprofundar o bloqueio. A pseudocolinesterase atípica não vai metabolizar a succinilcolina como deveria, prolongando a duração do bloqueio. O ideal é esperar a reversão espontânea nesses casos.
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Usos clínicos
Indução em sequência rápida na dose de 1mg/Kg
Potencializa o bloqueio dos não-despolarizantes e aumenta duração do atracúrio e rocurônio
Efeito prolongado após uso de agentes reversores
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Apesar de que doses de 0,5-0,6mg/Kg sejam suficientes na grande maioria. Nessa faixa há diminuição da incidência de dessaturação sem abreviar o retorno dos movimentos diafragmáticos.
Não afeta duração do pancurônio.
Após o uso de neostigmina, se a succinilcolina for feita, sua duração será prolongada devido a inibição da acetilcolinesterase e butirilcolinesterase, enzimas que quebram a succinilcolina.
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Bloqueadores Neuromusculares Não Despolarizantes
Origem em venenos de setas indígenas extraídas de plantas Chondodendron tomentosum, Strychnos toxifera...
Classificados de acordo com estrutura química e duração de ação
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Os antigos curares
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Bloqueadores adespolarizantes
Mecanismo: 
Antagonismo do receptor de acetilcolina, impedindo a despolarização da fibra muscular 
Efeito em receptores pré-sinápticos, diminuindo mobilização da acetilcolina
Bloqueio de canal aberto
Caracteristicas do bloqueio:
Ausencia de Fasciculação
Fadiga
Potenciação pós-tetânica
Antagonismo pela succinilcolina e anticolinesterásicos
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Caracteristicas do bloqueio
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Farmacocinética
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Potência
Expressa pela relação dose-resposta (DE50, DE90, DE95)
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Dose necessária para produzir um efeito de 50%, 90% e 95% de depressão da altura da contração respectivamente.
A potência está inversamente relacionada com a velocidade de início de ação. BNM mais potentes são feitos com doses menores e menor quantidade de moléculas. Essas moléculas precisam se ligar a um numero critico de receptores de Ach para haver bloqueio. Uma massa menor demora mais a se ligar a essa quantidade de receptores.
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Pico de ação
É o tempo que leva da injeção até o bloqueio total
Na prática, é o tempo que leva até ter condições adequadas para a IOT
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Pico de ação
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Pico de ação
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Inversamente relacionado com a potência.
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Duração
Clínica: Tempo desde a injeção até a recuperação do estímulo simples em 25% do basal ou até a contagem do TOF ser de 2-3. É o momento de repicar o BNM
Total: É o tempo que leva até a recuperação total da força muscular (TOF>0,9)
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Sensibilidades Variáveis
Músculos periféricos são bloqueados com doses menores em relação a músculos centrais como o diafragma e adutores da laringe
Isso apesar do inicio do bloqueio acontecer antes nos músculos centrais (t1/2 Ke0)
TOF <0,9 está relacionado a comprometimento da função laríngea, do tônus do esfíncter esofágico superior e função dos mm da deglutição
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A transmissão neuromuscular retorna quando 18% dos receptores estão livres no diafragma e 29% dos receptores estão livres nos mm periféricos após curarização.
Os motivos podem ser: densidade mais alta dos receptores, maior liberação de acetilcolina, menor atividade da acetilcolinesterase. Há densidade mais baixa de receptores de acetilcolina em músculos de fibras lentas (periféricos).
Perfusão maior nos mm centrais! Estes são mais resistentes à ação dos BNM.
Os mm das VAS são menos resistentes que os periféricos como o adutor do polegar.
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Sensibilidades Variáveis
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O início é mais rápido, a duração é menor e a recuperação é mais rápida nos mm da laringe em relação ao adutor do polegar.
O corrugador do supercilio tem boa correlação de inicio, duração e recuperação com os mm laríngeos, diafragma e abdome.
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Doses
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Esta tabela é um guia. As doses devem ser ajustadas de acordo com as necessidades individuais de cada paciente.
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Esta tabela mostra as doses, os agentes combinados, o tempo de inicio do bloqueio e a duração.
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Uso Clínico
Bloqueio muscular na indução anestésica para facilitar IOT
Ventilação controlada
Cirurgias abdominais e por videolaparoscopia
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Melhora das condições de IOT, menos eventos adversos, como lesões de pregas vocais, disfonias, menos efeitos hemodinâmicos, menos intubações difíceis.
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Dose inicial
Tradicionalmente na indução anestésica para IOT: Duas vezes a DE95
Para relaxamento cirúrgico: Dose discretamente inferior a DE95
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Doses de manutenção
Aproximadamente um décimo da dose inicial no caso de bloqueadores de longa ação (Pancurônio) e um quarto no caso de bloqueadores de média ou curta duração (atracúrio, rocurônio)
Doses contínuas em bomba de infusão com agentes de média/curta duração
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Manter bloqueio moderado para reverter ao final da cirurgia
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Intubação em sequência rápida
Droga preferida: Succinilcolina 1mg/Kg
Se contraindicada: Rocurônio 1,2mg/Kg
Combinar dois BNM diferentes*
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Nada garante que dê certo. Pode acontecer do bloqueio ficar muito prolongado ou profundo.
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Técnica de sensibilização
Aplicada dose de 10-20% do BNM 2-4 minutos antes da dose total para acelerar o início da ação
Pode causar desconforto, risco de aspiração, dificuldade para deglutir e respirar
Contraindicada em VAD e pacientes com sensibilidade aumentada aos BNM
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Prime
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Efeitos adversos dos BNM
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Os BNM podem agir em qualquer receptor nicotínico ou muscarínico. Bloquear o vago, gânglios parassimpáticos ou simpáticos.
Quanto mais alta a razão de doses, mais baixa a probabilidade de ocorrência de um efeito autônomo em particular ou maior a razão de segurança. O efeito colateral é considerado ausente na prática clínica se a razão de segurança ficar acima de 5; é fraco ou discreto se a razão de segurança for 3 ou 4, moderado se 2 ou 3, e forte ou proeminente se a razão for de 1 ou menos.
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Efeitos adversos dos BNM
Liberação de Histamina
Hipotensão
Taquicardia
Arritmias
Bradicardia
Efeitos respiratórios
Reações alérgicas
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As taxas de liberação de histamina diminuem com a infusão mais lenta. Ocorre rápida taquifilaxia. O mesmo não é verdadeiro para os efeitos cardiovasculares autônomos, o efeito é aditivo com a dose e não há taquifilaxia. 
A liberação de histamina ocorre pela degranulação de mastócitos contendo essas vesículas. Os sintomas são eritema em face e tronco, leve diminuição da PA e leve aumento da FC. Trata com bloqueio dos receptores H1 e H2.
Hipotensão ocorre pela liberação de histamina pelo atracúrio e mivacúrio. A d-Tc além da liberação de histamina, bloqueia os gânglios autônomos.
O pancurônio causa moderado aumento da frequência cardíaca e, em menor grau, do débito cardíaco, com pouca ou nenhuma alteração da resistência vascular sistêmica. Os mecanismos propostos são o bloqueio do vago, inibindo receptores M2 e a estimulação simpática direta (liberação de noradrenalina nas terminações adrenérgicas) e indireta (bloqueio da captação neuronal de nora).
A succinilcolina e a d-Tc diminuem a incidência de arritmias induzidas pela adrenalina. O uso de pancurônio com halotano aumenta a incidência de arritmias. Tríade imperdoável: Halotano, pancurônio e tricíclicos.
Não há evidencias de bradicardia com os BNM puros, mas há relatos se forem usados com opioides e que esse efeito deriva dessa classede medicações.
Pode acontecer broncodilatação ou broncoconstrição ou nada. Há 3 tipos de receptores nos brônquios. Muscarinicos M1, M2 e M3. M1 faz broncodilatação. M2 é pre-sináptico e modula a liberação de Ach. M3 causa broncoconstrição. Os BNM antagonizam esses receptores com afinidades diferentes, então pode acontecer qualquer dessas coisas. O rapacurônio tinha afinidade 15x mais alta pelo M2 que pelo M3.
Reações imunomediadas pelos IgE e liberação de histamina pelos mastócitos em grande quantidade. Quadro mais grave é o de anafilaxia.
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Comparação entre injeção
lenta e rápida de mivacúrio
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Interações Medicamentosas
Entre BNM
Succinilcolina
Anestésicos inalatórios
Antibióticos
Hipotermia
Magnésio e Cálcio
Lítio
Anestésicos locais
Antiepilépticos
Dantrolene
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Sinergista ou aditiva. Do mesmo grupo (benzilisoquinolinas) é aditivo. De grupos diferentes (esteroides) é sinérgica.	
O uso de BNM antes da succinilcolina diminuem a incidência de fasciculações e diminuem o efeito despolarizante. O uso de BNM depois da succinilcolina tem efeito potencializador.
Os Anestésicos inalatórios potencializam a ação dos BNM. A ordem é a seguinte: desflurano > sevoflurano > isoflurano > halotano > óxido nitroso > barbitúrico-opioides ou propofol.
ATB: Aminoglicosideos, polimixinas, lincomicina, clindamicina bloqueiam a junção neuromuscular diretamente por ação nos receptores pré e pós-juncionais. Potencializam a ação dos BNM.
Hipotermia prolonga o bloqueio de maneira dependente.
Magnésio potencializa o efeito dos BNM. Aumenta duração. Cálcio libera acetilcolina e promove contração. Hipercalcemia diminui sensibilidade ao atracúrio e abrevia duração do bloqueio.
Lítio abre canais de K+, inibindo a transmissão neuromuscular. Diminuir dose dos BNM devido a esse efeito sinérgico.
Os AL bloqueiam os canais de sódio, bloqueando a transmissão. Em doses altas, fazem isso sozinhos, em doses baixas potencializam os BNM.
O uso crônico de antiepilépticos aumenta a resistência aos BNM, tendo recuperação mais rápida. É preciso aumentar as doses.
A furosemida aumenta a duração e intensidade do bloqueio. Manitol não interfere. Uso crônico de furosemida não interfere.
Dantrolene intensifica bloqueio por ação no acoplamento do cálcio e liberação pelo reticulo sarcoplasmático.
Azatioprina tem leve efeito antagonista sobre os BNM.
Esteroides antagonizam o efeito bloqueador pela liberação de Ach e bloqueio de receptores.
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Populações especiais
Recém Nascidos e lactentes
Pré-escolares e escolares
Idosos
Obesos
Doença renal avançada
Insuficiência hepática
Queimados
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RN têm uma junção neuromuscular imatura, com receptores que possuem uma subunidade γ em lugar de uma ε. Há maior suscetibilidade à liberação de K+ com o uso de succinilcolina. Dá pra entubar sem bloqueador.
A faixa pediátrica necessita de doses relativamente maiores de BNM. São mais resistentes que os lactentes e adultos. Para o atracúrio não há alteração de duração entre as faixas etárias. Liberação de histamina e eventos são menos comuns em crianças e lactentes que em adultos. 
Há alterações da junção NM em idosos (aumento da distância entre o axônio juncional e a placa motora terminal, achatamento das pregas da placa motora terminal, diminuição da concentração dos receptores de acetilcolina na placa motora terminal, diminuição da quantidade de acetilcolina em cada vesícula no axônio pré-juncional, e diminuição da liberação de acetilcolina do axônio pré-terminal em resposta a um impulso neural), mas os BNM são tão potentes em idosos quanto em adultos. O inicio do bloqueio demora mais em idosos. A duração é prolongada e a dose de manutenção diminuída. Vários fatores explicam: Menor debito cardíaco, menor fluxo renal e hepático. Isso acontece com os derivados esteroides que dependem de metabolismo/excreção hepática e renal. Para os benzilisoquinolinicos que tem metabolismo plasmático ou por eliminação de Hoffman, isso não é importante e a duração e dose em idosos são as mesmas de adultos. Idosos tem atividade mais lenta da butirilcolinesterase, portanto o mivacúrio tem uma duração 20% mais prolongada.
Obesos tem volume extracelular maior e maior nível de atividade da pseudocolinesterase. A dose de succinilcolina é de 1mg/Kg baseada no peso corporal total (PCT). Os BNM usados com a dose padrão baseados no PCT acabam tendo duração aumentada. O ideal é fazer a dose baseada no PCI. PCI = Altura2 * Sexo (homens =23 e mulheres=21,5 de IMC).
Somente a succinilcolina, o atracúrio, o cisatracúrio e, em certo grau, o vecurônio são independentes da função renal. Os demais são afetados pela DRC. Evitar usar BNM de longa ação, pois a tendência é a duração aumentada.
Drogas que tem metabolização hepática tem sua duração aumentada: Pancuronio, rocuronio, vecuronio. O atracurio, cisatracurio, mivacurio não sofrem alteração.
Queimados tem aumento de receptores imaturos e maduros, ganhando assim sensibilidade maior à succinilcolina e menor aos BNM. Há um risco aumentado de hipercalemia especialmente na faixa de 24h da queimadura.
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