PE - Modulo02_Quimica_Farmaceutica(1)

Prévia do material em texto

AN02FREV001/REV 4.0 
 66 
PROGRAMA DE EDUCAÇÃO CONTINUADA A DISTÂNCIA 
Portal Educação 
 
 
 
 
 
 
CURSO DE 
QUÍMICA FARMACÊUTICA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Aluno: 
 
EaD - Educação a Distância Portal Educação 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 67 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CURSO DE 
QUÍMICA FARMACÊUTICA 
 
 
 
MÓDULO II 
 
 
 
 
 
 
 
Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para este 
Programa de Educação Continuada. É proibida qualquer forma de comercialização ou distribuição 
do mesmo sem a autorização expressa do Portal Educação. Os créditos do conteúdo aqui contido 
são dados aos seus respectivos autores descritos nas Referências Bibliográficas. 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 68 
 
 
MÓDULO II 
 
 
14 FÁRMACOS ESTRUTURALMENTE INESPECÍFICOS 
 
 
Como visto no módulo I, os fármacos estruturalmente inespecíficos são 
fármacos que dependem exclusivamente de suas propriedades físico-químicas 
como o coeficiente de partição e o coeficiente de ionização para promoverem o 
efeito farmacológico. No módulo I vimos um exemplo clássico desses fármacos, os 
anestésicos gerais, em que a potência dessa classe de fármacos está diretamente 
relacionada com a sua lipossolubilidade. 
Há casos em que a alteração das propriedades físico-químicas decorrentes 
de modificações estruturais de uma molécula pode alterar seu modo de interação 
com a biomacromolécula. Podemos exemplificar este fato, destacando a classe dos 
anticonvulsivantes, onde pentobarbital (a) é estruturalmente específico sobre o 
receptor ionotrópico GABA. Porém, uma simples substituição de um átomo de 
oxigênio por um átomo de enxofre produz o tiopental (b), cuja lipossolubilidade é 
maior e tem ação anestésica inespecífica (Figura 45). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 69 
 
 
FIGURA 45 – ESTRUTURA QUÍMICA DO PENTOBARBITAL (A) E DO TIOPENTAL 
(B), MOSTRANDO A INFLUÊNCIA DA MODIFICAÇÃO ESTRUTURAL NA AÇÃO 
DOS FÁRMACOS 
 
 
 
FONTE: (BARREIRO e FRAGA, 2008). 
 
 
15 PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA 
 
 
As propriedades físico-químicas de determinados grupamentos funcionais 
são fundamentais na fase farmacodinâmica da ação dos fármacos, etapa essa, de 
reconhecimento molecular, uma vez que a afinidade de um fármaco por seu receptor 
depende do somatório das forças de interação dos grupamentos farmacofóricos com 
sítios complementares do sítio receptor. 
A fase farmacocinética, de absorção, distribuição, metabolização e excreção, 
apresentam resultados diretos sobre a biodisponibilidade e no tempo de meia-vida (t 
1/2) do fármaco na biofase, também pode ser afetada de forma drástica pela variação 
das propriedades físico-químicas de um fármaco. 
As principais propriedades físico-químicas de uma micromolécula capazes 
de alterar o perfil farmacoterapêutico são: 
 
(b) (a) 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 70 
 Coeficiente de partição – expressa a lipofilicidade relativa das 
moléculas. 
 Coeficiente de ionização – expresso pelo valor de pKa, que traduz o 
grau de contribuição relativa de espécies ionizada e não ionizada. 
 
 
16 COEFICIENTE DE PARTIÇÃO E EQUAÇÃO DE HANSCH 
 
 
Lipossolubilidade (Log P) é conceituada como o coeficiente de partição de 
uma substância entre uma fase orgânica e uma fase aquosa, isto é, a razão entre a 
concentração de fármaco que tende a ficar na fase orgânica e a concentração de 
fármaco que tende a permanecer na fase aquosa em um modelo de dois 
compartimentos (Figura 46). Este modelo mimetiza o que ocorre no organismo, 
dando a informação sobre o perfil de afinidade do fármaco ao óleo (octanol) ou a 
água. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 71 
 
 
FIGURA 46 
 
Modelo de dois compartimentos, com ênfase para a estrutura do octanol, constituinte da fase 
orgânica (com estrutura semelhante a um fosfolipídeo). 
FONTE: (Adaptado de BARREIRO e FRAGA, 2008). 
 
 
Lipossolubilidade é a razão entre a concentração de fármaco na fase 
orgânica e concentração de fármaco na fase aquosa (lipossolubilidade = Corg/Caqua) 
(Figura 46), portanto quanto maior a lipossolubilidade maior a afinidade do fármaco 
pela fase orgânica (oleosa), isto é, maior a facilidade desse fármaco atravessar as 
membranas plasmáticas constituídas de uma bicamada lipídica (fosfolipídios) (Figura 
47). 
 
 
 
 
Octanol 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 72 
 
 
FIGURA 47 – ESTRUTURA DE UM FOSFOLIPÍDIO (UNIDADE QUE FORMA A 
BICAMADA LIPÍDICA DA MEMBRANA PLASMÁTICA) 
 
FONTE: (LÜLLMANN e cols., 2008). 
 
 
Hansch e colaboradores demonstraram as correlações existentes entre 
atividade biológica e parâmetros físico-químicos (p. ex., lipofilicidade) e também 
demonstraram que Log P é uma propriedade aditiva e possui um considerável 
caráter constitutivo. Por analogia à equação de Hammett utilizando derivados 
benzênicos substituídos, eles definiram a constante hidrofóbica do substituinte, x: 
 
x = Log (Px/PH) 
 
E, portanto, o coeficiente de partição (Log Px) de um derivado funcionalizado 
com um substituinte X, pode ser calculado empregando-se a equação abaixo, 
acrescentando o valor de contribuição da constante hidrofóbica do substituinte X 
tabelada ao logaritmo do coeficiente de partição do derivado não substituído (Log 
PH). 
 
Log Px = Log PH + x 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 73 
 
Podemos exemplificar o emprego desta equação calculando o coeficiente de 
partição do paracetamol a partir do benzeno (Figura 48): 
 
 
FIGURA 48 - USO DA EQUAÇÃO DE HANSCH NA PREDIÇÃO DO LOG P DO 
PARACETAMOL 
 
FONTE: (Adaptado de Barreiro e Fraga, 2008). 
 
 
Neste exemplo, com a utilização da equação de Hansch, podemos calcular o 
coeficiente de partição do paracetamol, conhecendo o coeficiente de partição do 
benzeno e utilizando constante hidrofóbica dos substituintes (OH e NHCOCH3), já 
conhecidos e tabelados: 
 
Log P paracetamol = Log P benzeno + (OH + NHCOCH3) 
Log P paracetamol = 2,13 + (-1,67 + (-0,97)) 
Log P paracetamol = 0,46 
 
Podemos observar então, que o valor de Log P do paracetamol calculado 
(0,49) é bastante aproximado do valor obtido experimentalmente (0,46) (utilizando o 
modelo de 2 compartimentos octanol-água). 
A seleção de substâncias com propriedades lipofílicas, desde a antiguidade 
é de grande importância, pois como já vimos facilita a absorção desta pelas 
membranas biológicas até seu sítio de ação. O uso de produtos de fonte natural 
 Benzeno 
Log PH = 2,13 
Paracetamol 
Log Px = 0,49 (calculado) 
Log Px = 0,46 (experimental) 
 OH = -1,67 
 NHCOCH3 = -0,97 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 74 
como remédio foi muito comum na Antiguidade, período geralmente chamado de 
pré‐científico, quando já se verificava a importância da utilização de substâncias 
botânicas na forma de óleos, tais como os óleos de oliva, gergelim, rícino, entre 
outros, graças a sua facilidade de passagens pelas membranas. 
Na Índia da Antiguidade, pode-se encontrar escritos de 3000 anos a.C., que 
indicavam a utilização de óleos viscosos para o tratamento de diversas doenças. A 
maior utilização desses óleos foi observada principalmente no século V a.C. 
Claudius Galeno, médico e filósofo grego (129‐216 d.C), conhecido como o 
Pai da Farmácia, foi um importante observador científico dos fenômenos biológicos. 
Dos mais de trezentos tratados escritos por Galeno, cerca de cento e cinquenta são 
aceitos atualmente, inclusive suas famosas prescrições, conhecidas como 
preparações galênicas, que foram reestudadas em 1963 e tiveram a composição 
dos seus inúmeros óleos determinados. 
Outro fato notório da história é o trabalho de farmacologia de Pedanius 
Dioscórides, médico grego militar nascido na Cicília (40‐90 d.C.), que já descrevia 
em sua obra “De Materia Medica”, mais de mil remédios entre óleos, beberagense 
unguentos. Dentre seus relatos destaca‐se que Dioscórides já descrevia o uso de 
ópio como medicamento e como veneno. Mas somente no século XX é que se 
descobririam os componentes farmacologicamente ativos no ópio (Figura 49), 
compostos da classe dos alcaloides, como a morfina (de origem natural do ópio), 
que por sua vez pode gerar a heroína (derivado sintético obtido por acetilação da 
morfina, Figura 50). E podemos destacar que a heroína apresenta atividade 
psicotrópica mais elevada pelo maior transporte e maior absorção cerebral, por 
apresentar à maior solubilidade em óleo (lipossolubilidade) devido à ocorrência de 
grupos hidroxílicos (da morfina) se apresentarem acetilados (Figura 50). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 75 
 
 
FIGURA 49 – ESQUEMA DA OBTENÇÃO DA TINTURA DE ÓPIO A PARTIR DA 
PAPOULA 
 
FONTE: (Lüllmann e cols., 2008). 
 
 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 76 
 
 
FIGURA 50 
 
Estrutura química da morfina e da heroína, com destaque para os grupos hidroxílicos encontrados na 
morfina se apresentarem acetilados na heroína, tornando-a assim mais lipofílica. 
FONTE: (NOGUEIRA, 2009). 
 
 
17 COEFICIENTE DE IONIZAÇÃO E CÁLCULO DO COEFICIENTE DE 
IONIZAÇÃO- PKA 
 
 
A maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas (Figura 51). Fármacos 
de natureza básica (BH+) podem ser protonados, levando a formação de espécies 
catiônicas, enquanto fármacos de natureza ácida (HA) podem ser desprotonados, 
levando a formação de espécies aniônicas (A-), como pode ser observado na Figura 
52. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 77 
 
 
FIGURA 51 – VALORES DE PKA DE ALGUNS FÁRMACOS ÁCIDOS E BÁSICOS 
 
 
FONTE: (RANG e cols., 2004). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 78 
 
 
FIGURA 52 – GRAU DE IONIZAÇÃO E ABSORÇÃO PASSIVA DE BASE E ÁCIDOS 
FRACOS 
 
FONTE: (Adaptado de Goodmann & Gilman, 2011). 
 
 
A constante de ionização de um fármaco é capaz de expressar a 
contribuição percentual relativa das espécies ionizadas (BH+ ou A-) e não ionizadas 
(B ou AH), dependendo de sua natureza química e do pH do meio. Esta propriedade 
é fundamental na fase farmacocinética, pois as espécies não ionizadas, mais 
lipofílicas, conseguem atravessar a membrana plasmática por transporte passivo 
(sem gasto de energia e sem a necessidade de transportador); já as espécies 
carregadas são polares e normalmente se encontram solvatadas por moléculas de 
água, dificultando o processo de absorção passiva (Figura 50). 
Essa propriedade físico-química também se faz importante na fase 
farmacodinâmica, devido à formação de espécies ionizadas que podem interagir 
complementarmente com resíduos de aminoácidos do sítio receptor da 
biomacromolécula por ligação iônica ou interações do tipo íon-dipolo, que foram 
discutidas no módulo anterior. 
A partir da equação de Henderson-Hasselbach para ionização de ácidos 
fracos. 
 
HA H
+
 + A
-
 
H
+
 + A
- 
HA H
+
+B 
 
BH
+
 
BH
+ 
H
+
 + B 
MEIO EXTRACELULAR 
MEIO INTRACELULAR 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 79 
 
 
pKa = -pH – Log [espécie ionizada] 
 [espécie não ionizada] 
 
A fração ionizada atribui-se o termo α de forma que em termos percentuais a 
fração não ionizada corresponderia a 100 – α, chegando então à equação para 
cálculo do percentual de ácidos, descrita a seguir: 
 
 
% de ionização (α) = 100 - 100 
 1 + antilog (pH – pKa) 
 
 
De maneira similar, a equação de Henderson Hasselbach para cálculo do 
grau de ionização de bases pode ser desenvolvida, produzindo a equação a seguir: 
 
 
% de ionização (α) = 100 - 100 
 1 + antilog (pKa – pH) 
 
 
Essas equações podem ser utilizadas para dar uma previsão de como será o 
comportamento farmacocinético (absorção, distribuição e excreção) de fármacos, 
conhecendo-se previamente o pH dos principais compartimentos biológicos (mucosa 
gástrica, pH = 1,0, mucosa intestinal, pH = 5,0 e plasma, pH = 7,4), permitindo em 
alguns casos auxiliar na otimização de propriedades físico-químicas de alguns 
análogos. 
Segue abaixo um exemplo (Figura 53), para melhor compreensão dos 
cálculos para determinação da porcentagem de ionização dos fármacos, neste 
exemplo ilustramos o comportamento do ácido acetilsalicílico, fármaco de natureza 
ácida que apresenta pKa = 3,5, nas mucosas gástrica (pH = 1,0) e intestinal (pH = 
5,0). 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 80 
 
FIGURA 53 - GRAU DE IONIZAÇÃO DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (AAS) NA 
MUCOSA GÁSTRICA E NA MUCOSA INTESTINAL 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FONTE: (Adaptado de Barreiro e Fraga, 2008). 
 
 
Na equação da Figura 53 para fármacos ácidos, calculamos α, porcentagem 
de ionização, do AAS nas mucosas gástrica e intestinal, a partir desses valores pode 
obter a porcentagem de AAS não ionizado, isto é, o apto a atravessar a membrana 
por difusão passiva: 
 
% de AAS não ionizado = 100 – α 
% de AAS não ionizado mucosa gástrica = 99,78% 
% de AAS não ionizado mucosa intestinal = 3,07% 
 
Portanto, podemos concluir que o AAS por se tratar de um fármaco ácido 
apresenta maior absorção na mucosa gástrica (pH = 1,0). 
 
 
 
 
ácido acetilsalicílico (AAS) pKa = 3,5 
 
% de ionização (α) mucosa gástrica = 100 - 100 = 0,32% 
 1 + antilog (1,0 – 3,5) 
 
 
% de ionização (α) mucosa intestinal = 100 - 100 = 96,93% 
 1 + antilog (5,0 – 3,5) 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 81 
 
 
18 COEFICIENTE DE PARTIÇÃO VS COEFICIENTE DE IONIZAÇÃO 
 
 
A união de propriedades físico-químicas favoráveis e de alta afinidade do 
ligante ao seu receptor permite que baixas doses dos fármacos alcancem o efeito 
terapêutico desejado. Mas em alguns casos, as diferenças de pKa não são capazes 
de explicar diferenças no perfil farmacoterapêutico de determinados fármacos, como 
exemplo temos o caso dos antagonistas seletivos de receptores β1, metoprolol e 
atenolol, que apesar de apresentarem pka similares, 9,7 e 9,6, respectivamente, 
apresentam coeficientes de partição muito distintos, 1,88 e 0,16, respectivamente. 
Isso se deve a variação dos substituintes de cadeia lateral (-CH2OCH3 vs CONH2), 
como podemos observar na Figura 53. 
Apesar de estes anti-hipertensivos apresentarem propriedades 
farmacodinâmicas similares a possibilidade de emprego terapêutico é distinta, já que 
o metoprolol é lipossolúvel (alto Log P), metabolizado por efeito de primeira 
passagem, cujo uso clínico é contraindicado para pacientes com distúrbios no 
sistema nervoso central (SNC), devido a sua tendência de atravessar a barreira 
hematoencefálica (BHE). Já o atenolol por ser hidrossolúvel (baixo Log P) tem uso 
clínico contraindicado para pacientes com problemas renais, devido ao estresse 
provocado pela excreção renal do fármaco na forma não modificada (Figura 54). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 82 
 
 
FIGURA 54 – PERFIL COMPARATIVO DE PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS 
DO METOPROLOL E DO ATENOLOL E SUAS CONTRAINDICAÇÕES 
 
 
EFEITO ADVERSO 
 
 
SNC Estresse renal 
FONTE: (Adaptado de BARREIRO e FRAGA, 2008). 
 
 
19 METABOLISMO DE FÁRMACOS 
 
 
As características lipofílicas dos fármacos tão importantes para sua 
absorção e distribuição pelo organismo, dificultam sua eliminação. A excreção renal 
do fármaco de forma inalterada desempenha um papel modesto na eliminação da 
maioria dos agentes terapêuticos, porque as substâncias lipofílicas filtradas pelos 
glomérulos são reabsorvidas em grande parte para a circulação sistêmica durante aAN02FREV001/REV 4.0 
 83 
passagem pelos túbulos renais. O metabolismo dos xenobióticos em metabólitos 
mais hidrofílicos é essencial para sua eliminação. Na maioria das vezes, o processo 
de biotransformação de fármaco leva a perda de sua atividade farmacológica. 
Entretanto, alguns sistemas enzimáticos transformam substâncias inativas em 
substâncias farmacologicamente ativas ou tóxicas (Figura 55). 
O metabolismo ou reações de biotransformação são classificados em dois 
tipos (Figura 55): 
 Reações de fase I ou reações de funcionalização de fármacos 
 Reações de fase II ou reações de conjugação 
 
As transformações enzimáticas promovidas sobre a estrutura química dos 
fármacos podem levar a alterações na resposta terapêutica, uma vez que 
modificações moleculares, embora algumas vezes simples, podem alterar 
significativamente o grupo farmacofórico ou seu arranjo espacial, dificultando sua 
interação com o sítio receptor. Além disso, essas alterações podem favorecer novas 
interações com outras biomacromoléculas, correspondendo a novos e diversos 
efeitos biológicos, algumas vezes responsáveis por efeitos tóxicos e/ou 
teratogênicos. Em razão desses fatores a OMS recomenda que os estudos sobre o 
metabolismo de fármacos sejam parte obrigatória dos programas de avaliação pré-
clínica e clínica de qualquer novo candidato a medicamento. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 84 
 
 
FIGURA 55 – POSSÍVEIS REAÇÕES DE BIOTRANSFORMAÇÃO QUE UM 
FÁRMACO PODE SER SUBMETIDO PARA SUA ELIMINAÇÃO DO ORGANISMO 
 
FONTE: (KATZUNG, 2006). 
 
 
Os sistemas de enzimas envolvidos no processo de metabolismo de 
fármacos estão localizados principalmente no fígado. Outros órgãos que também 
podem apresentar função metabólica significativa são: trato gastrointestinal (TGI), 
rins e pulmões. Após a administração por via oral de um fármaco, uma porcentagem 
significativa da dose pode ser inativada por processo metabólico já na mucosa 
intestinal ou fígado, antes que o fármaco chegue à circulação sanguínea, esse 
processo é conhecido como efeito de primeira passagem. 
Em determinada célula, a maior parte da atividade metabólica dos fármacos 
é encontrada no retículo endoplasmático liso no citosol, embora essa metabolização 
possa ocorrer na mitocôndria, no invólucro nuclear e na membrana plasmática. Os 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 85 
sistemas enzimáticos envolvidos com as reações de funcionalização de fármacos 
estão localizados principalmente no retículo endoplasmático, enquanto os sistemas 
enzimáticos envolvidos com o processo de conjugação de fármacos são 
predominantemente citosólicos. 
As enzimas de fase I possibilitam a introdução de grupos funcionais, 
adicionando aos xenobióticos os seguintes grupamentos: -OH, -COOH, -SH, -O- ou 
NH2. A adição desses grupos funcionais aumenta um pouco a hidrossolubilidade 
desse composto, mas pode alterar profundamente suas propriedades 
farmacológicas. Essas reações estão fortemente associadas à inativação dos 
fármacos ativos (Figuras 56 e 57). 
Já as enzimas de fase II (conjugação) facilitam a eliminação dos fármacos e 
a inativação dos metabólitos eletrofílicos potencialmente tóxicos produzidos pela 
oxidação. Estas reações produzem metabólitos mais hidrossolúveis com pesos 
moleculares maiores, o que facilita sua eliminação (Figuras 56 e 57). 
 
 
FIGURA 56 – ENZIMAS METABOLIZADORAS DOS XENOBIÓTICOS 
Enzimas Reações 
“Oxigenases” da fase I 
Citocromo P450 
Oxidação do C ou O, 
desalquilação e outras 
Mono-oxigenases contendo 
flavinas (FMO) 
Oxidação do N, S ou P 
Hidrolases do epóxido (mEH, 
sEH) 
Hidrólise dos epóxidos 
“Transferases” da fase II 
Sulfotransferases (SULT) Acréscimo de sulfato 
UDP-glicuronosiltransferase 
(UGT) 
Acréscimo de ácido glicurônico 
Glutationa-S-transferase (GST) Acréscimo de glutationa 
N-acetiltranferases (NAT) Acréscimo de grupos acetila 
Metiltransferase (MT) Acréscimo de grupos metila 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 86 
Outras enzimas 
Alcooldesidrogenases Redução dos álcoois 
Aldeidodesidrogenases Redução dos aldeídos 
NADPH-quinona oxidoredutase Redução das quinonas 
FONTE: (Adaptado de GOODMANN & GILMAN, 2010) 
 
 
FIGURA 57 – METABOLISMO DA FENITOÍNA PELAS ENZIMAS P-450 DA FASE I 
E PELA UGT DA FASE II 
 
Esta reação converte uma molécula muito hidrofóbica em um derivado hidrofílico maior, que é 
eliminado na bile. 
FONTE: (GOODMAM & GILMAN, 2010). 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 87 
 
 
19.1 REAÇÕES MEDIADAS PELA FAMÍLIA P-450 
 
 
As enzimas P-450 ou CYP, constituem uma superfamília de enzimas, das 
quais todas contêm uma molécula de heme ligada de maneira não covalente à 
cadeia polipeptídica (Figura 58). Essas enzimas estão localizadas no retículo 
endoplasmático e são responsáveis pelas reações de fase I, onde o heme liga-se ao 
O2 como parte do ciclo catalítico destas enzimas. Essas enzimas utilizam o O2 e o 
H+ derivados do fosfato dinucleotídeo de adenina e nicotinamida reduzido por cofator 
(NADPH) para realizar a oxidação dos substratos. O H+ é fornecido pela NADPH-
citocromo P450 oxirredutase. A biotransformação de um substrato mediado pela 
CYP consome uma molécula de O2 e produz um substrato oxidado e uma molécula 
de água (Figura 59). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 88 
 
 
FIGURA 58 – LOCALIZAÇÃO DA CYP NA CÉLULA 
 
 
FONTE: (GOODMAM & GILMAN, 2010). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 89 
 
 
FIGURA 59 – MECANISMO DE MONO-OXIGENAÇÃO CATALISADA PELO 
CITOCROMO P-450 (CICLO DO CITOCROMO P-450) 
 
FONTE: (BARREIRO e cols, 1996). 
 
 
As CYPs são responsáveis por diversas reações enzimáticas, entre elas 
estão a O-desalquilação, a N-desalquilação, a hidroxilação aromática, a N-oxidação, 
a S-oxidação, a desalogenação e a desaminação. As CYPS são uma das enzimas 
mais estudadas, sendo responsáveis pela metabolização de 70% dos xenobióticos 
(Figura 60). Há mais de 50 enzimas CYP identificadas nos seres humanos. Essas 
enzimas são complexas e variáveis em sua regulação e em sua atividade catalítica. 
Existem 102 genes potencialmente funcionais e 58 pseudogenes nos seres 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 90 
humanos. Com base na semelhança das sequências dos aminoácidos, estes genes 
são agrupados em famílias e subfamílias. Denominadas CYP seguidas de um 
número que designa a família, uma letra que designa a subfamília e outro número 
para assinalar o gene (p.ex., CYP3A4: família 3, subfamília A e gene número 4). 
 
 
FIGURA 60 – PERCENTUAL DE FÁRMACOS METABOLIZADOS PELAS 
PRINCIPAIS ENZIMAS DA FASE I 
 
FONTE: (GOODMAM & GILMAN, 2010). 
 
 
As maiores quantidades de enzimas CYP são encontradas no fígado, 
assegurando dessa forma a eficiência do metabolismo de primeira passagem. Mas 
esta família de enzimas também é encontrada em todos TGI e em menores 
quantidades nos pulmões, nos rins e até mesmo no SNC. 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 91 
As diferentes enzimas da família P-450 podem diferir bastante em 
consequência de exposições ambientais e hábitos alimentares aos indutores, ou 
devido às variações interindividuais resultantes de diferenças polimórficas 
hereditárias dos indivíduos. Assim, portanto, padrões específicos de cada tecido 
podem influenciar no processo de biotransformação e na eliminação dos fármacos. 
As enzimas da família P-450 mais ativas no metabolismo de fármacos 
pertencem às subfamílias: CYP2C, CYP2D e CYP3A, onde a CYP3A4 é a mais 
expressa e envolvida no metabolismo de aproximadamente 50% dos fármacos 
utilizados na clínica. 
 
 
 
 
Interações entre fármacos e família P-450 
 
Na maioria dos casos em que são observadas diferenças na taxa de 
metabolismo de um fármaco devidas a interações farmacológicas, se deve a 
fármacos metabolizados por enzimas da família P-450. Quando fármacos são 
administrados simultaneamente esão metabolizados pela mesma enzima 
(p.ex., estatinas e antifúngicos) ocorrem alterações nas concentrações 
plasmáticas destes fármacos. 
Como a maioria destas interações é devida às CYP, torna-se essencial a 
determinação da especificidade da enzima do CYP que metaboliza determinado 
fármaco e evitar assim a administração concomitante de outros fármacos que 
sejam metabolizados pela mesma enzima. 
Independentemente de serem substratos das CYP, alguns fármacos 
podem ser indutores ou inibidores de determinada enzima desta família. Assim, 
administrando-se um fármaco inibidor de determinada enzima, podemos 
aumentar a concentração plasmática de outro fármaco, utilizado 
concomitantemente, que seja substrato desta enzima. 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 92 
 
 
19.2 REAÇÕES DE FASE I 
 
 
A fase I do metabolismo de fármacos se caracteriza por envolver reações 
redox ou hidrofílicas responsáveis pela conversão de um fármaco lipofílico em um 
primeiro metabólito mais polar (hidrofílico). 
Na maioria das vezes, esta etapa envolve a família do citocromo P450 
hepático, responsável por levar a inserção de um átomo de oxigênio, originário de 
uma molécula de oxigênio na estrutura do fármaco, como já pudemos observar na 
Figura 59. 
O principal sistema enzimático envolvido no metabolismo de fármacos é 
sistema das enzimas microssomais hepáticas, que compreende o citocromo P450 e 
uma flavoproteína, NADPH-citocromo-C redutase, que associada a lipídeos, formam 
o sistema de oxidades de função mista, conhecido como MFO. 
Várias reações de conversão de diferentes grupos funcionais podem ocorrer 
na fase de funcionalização de fármacos (fase I), na Figura 61 podemos observar as 
possíveis reações do sistema de enzimas microssomais hepáticas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 93 
 
 
FIGURA 61 – PROCESSOS MICROSSOMAIS DE BIOTRANSFORMAÇÃO 
 
FONTE: (BARREIRO e cols., 1996). 
 
 
Existem também processos não microssomais, dentre os quais se 
encontram as oxidações de álcoois por ação de desidrogenases hepáticas (LAD), 
também encontradas nos pulmões e rins. Por ação das LAD, os álcoois primários 
produzem aldeídos. Esta reação é a primeira no processo de inativação que sofrem 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 94 
as prostaglandinas por ação da prostaglandina desidrogenase, enzima plasmática 
responsável pela oxidação do álcool alílico em C-15, produzindo um metabólito 
inativo, que sequencialmente sofre redução da insaturação em C-13 e 
subsequentemente sofre ação da β-oxidase dando origem ao metabolito hidrofílico 
final (Figura 62). 
 
 
FIGURA 62 – REAÇÕES NÃO MICROSSOMAIS ENVOLVIDAS NA INATIVAÇÃO 
DA PROSTAGLANDINA E 
 
 
 
FONTE: (BARREIRO e cols., 1996). 
 
 
Outro complexo enzimático não microssomal é a monoaminoxidase (MAO), 
capaz de gerar a cisão oxidativa da ligação C-N de aminas primárias. Nessa reação, 
ocorre a oxidação do carbono α ao heteroátomo, que resulta na formação de um 
aza-cetal, instável, produzindo o produto de X-dealquilação, onde X é um 
heteroátomo (N, O, S), como podemos observar na Figura 63. 
 
 
Desidrogenase 
Redutase Β-oxidase 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 95 
 
 
FIGURA 63 – PROCESSO DE X-DEALQUILAÇÃO DE FÁRMACOS 
 
FONTE: (BARREIRO e FRAGA, 2008). 
 
 
O metabolismo de fase I compreende também reações hidrolíticas que 
podem ocorrer no fígado e no plasma. Estas reações são catalisadas por hidrolases 
que transformam amidas, ésteres e outras funções derivadas dos ácidos 
carboxílicos (ácidos hidroxâmicos, hidrazidas, nitrilas e carbamatos) em metabólitos 
polares. Na figura 64, podemos observar exemplos de reações hidrolíticas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 96 
 
 
FIGURA 64 – EXEMPLOS DE BIOTRANSFORMAÇÕES POR HIDRÓLISE 
ENZIMÁTICA 
 
FONTE: (BARREIRO e cols., 1996). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 97 
 
 
A figura 65 mostra as principais reações não microssomais ocorridas: 
 
 
FIGURA 65 – PRINCIPAIS REAÇÕES DE BIOTRASFORMAÇÃO NÃO 
MICROSSOMAIS 
 
FONTE: (BARREIRO e cols., 1996). 
 
 
19.3 REAÇÕES DE FASE II 
 
 
Os metabólitos de fase I, de modo geral, apresentam um coeficiente de 
partição menor que seus fármacos de origem, dependendo do nível de variação 
estrutural do fármaco. Porém, esta maior hidrossolubilidade do metabólito de fase I 
não suficiente para assegurar sua eliminação renal, sendo esse o motivo desses 
metabólitos, subsequentemente sofrerem reações enzimáticas de fase II, 
conhecidas como conjugação, formando conjugados altamente hidrossolúveis, que 
são facilmente excretados na urina ou na bile. 
As principais reações de conjugação que sofrem os fármacos são: 
glicuronidação, sulfatação, conjugação com o glutatião, conjugação com a glicina, 
acetilação e metilação, que estão expostas na Figura 66. Podemos destacar que as 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 98 
reações de metilação e acetilação, ao contrário das demais, não aumentam a 
polaridade do metabólito, apenas contribuem para sua bioinativação. 
 
 
FIGURA 66 – REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO 
 
FONTE: (BARREIRO e cols., 1996). 
 
 
Podemos exemplificar algumas das reações de conjugação: 
 
a) Conjugação com ácido glicurônico 
 
Os agentes tóxicos absorvidos pelo organismo que possuem em sua 
estrutura: -OH, -COOH, -NH2 e –SH estão sujeitos a serem conjugados pelo ácido 
glicurônico, por substituição do hidrogênio (Figura 67). 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 99 
 
 
FIGURA 67 – EXEMPLOS DE REAÇÃO DE CONJUGAÇÃO COM O ÁCIDO 
GLICURÔNICO 
 
FONTE: (KOROLKOVAS,1988). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 100 
b) Sulfatação 
 
Conjugação com sulfato ocorre com álcoois, fenóis e aminas primárias, com 
reação do substrato com o PAPS (3 – fosfoadenosina – 5 – fosfosulfato) (Figura 68). 
 
 
FIGURA 68 – EXEMPLOS DE REAÇÕES DE SULFATAÇÃO 
 
FONTE: (KOROLKOVAS, 1988). 
 
 
c) Acetilação 
Aminas aromáticas são acetiladas pela acetilcoenzima A (Figura 69). 
 
 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 101 
 
 
FIGURA 69 – EXEMPLO DE REAÇÃO DE ACETILAÇÃO 
 
FONTE: (KOROLKOVAS, 1988). 
 
 
Uma reação que merece destaque é a reação de conjugação com o 
glutatião, um tripeptídeo sulfidrílico (GSH), que promove reações de inativação de 
eletrólitos biológicos. 
 
 
19.4 GRUPO AUXOFÓRICO E GRUPO TOXICOFÓRICO 
 
 
Além do termo grupo farmacofórico discutido anteriormente, é necessário o 
conhecimento de mais dois termos bastante empregados em química farmacêutica: 
 
 Grupo auxofórico: 
 
Segundo a IUPAC (União internacional de Química Pura e Aplicada), grupos 
auxofóricos são grupamentos funcionais capazes de apresentar sítios de interação 
que promovem o reconhecimento molecular do fármaco pelo biorreceptor. Esse 
grupo auxilia o reconhecimento do fármaco pelo receptor somando-se ao 
reconhecimento primário que é responsabilidade do grupo farmacofórico. 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 102 
Este grupo também pode ser denominado: ponto farmacofórico, grupamento 
secundário ou farmacóforos auxiliares. 
 
 
 Grupo toxicofórico: 
 
Também segundo a IUPAC, grupo toxicofórico é subunidade(s) estrutural(is) 
ou fragmento(s) molecular(ES) responsável(is) por uma resposta tóxica dos 
fármacos direta ou indiretamente. E são formados por grupamentos toxicofóricos ou 
toxicóforos. 
A toxicidade de diversas subunidades estruturais relaciona-se a sua 
propriedade intrínseca ou a sua capacidade de transformar-se em metabólitos ou 
intermediários eletrolíticos, por meio do processo de biotransformação. A Figura 70 
ilustra alguns dos principais fragmentos moleculares com potencial tóxico (grupos 
toxicofóricos). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 103 
 
 
FIGURA 70 – SUBUNIDADES ESTRUTURAIS POTENCIALMENTE 
TOXICOFÓRICAS 
 
FONTE: (BARREIRO e FRAGA,2008). 
 
 
Para alguns fármacos, o grupo farmacofórico compartilha a mesma estrutura 
química do grupo toxicofórico, um exemplo disso é o cloranfenicol, antibiótico 
inibidor da biossíntese de proteínas em micro-organismos patogênicos, cuja 
presença da função α,α-dicloroacetamida foi identificada como a principal unidade 
farmacofórica deste fármaco. Em razão da presença dessa mesma função na 
estrutura do cloranfenicol, esse fármaco apresenta propriedades tóxicas acentuadas 
e com inúmeros efeitos adversos, desse modo, essa substância tem sido proscrita 
em diversos países. 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 104 
Com elucidação do mecanismo molecular em que a função α,α-
dicloroacetamida do cloranfencol causa a inibição suicida de enzimas fisiológicas foi 
possível explicar seus efeitos tóxicos e identificar este grupo farmacofórico como 
sendo também um grupamento toxicofórico, como podemos observar na Figura 71. 
Essa função confere uma grande labilidade ao grupo metílicodiclorado, que por sua 
vez, sofre hidroxilação enzimática e subsequente transformação da α-cloridrina 
transiente no cloreto de ácido correspondente. Esses intermediários, bastante 
reativos, sofre o ataque nucleofílico da lisina (Lys), presente no sítio receptor de 
enzimas associadas ao ciclo evolutivo dos micro-organismos e das células do 
hospedeiro humano, formando adutos1 fármacos-proteínas ligados de maneira 
irreversível, responsável pelo potencial toxicofórico deste antibiótico, de maneira 
mecanismo dependente (Figura 71). 
 
 
FIGURA 71 – MECANISMO MOLECULAR DO CLORANFENICOL 
 
FONTE: (BARREIRO e FRAGA, 2008). 
 
 
 
 
1
 Adultos: complexos, no caso de fármacos com proteínas. 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 105 
 
 
19.5 METABOLISMO E TOXICIDADE 
 
 
O metabolismo de fármacos, tão importante para a excreção de substâncias, 
apresenta o seu lado perverso como resultado da oxidação microssômica. A partir 
da oxidação microssômica podem ser formados metabólitos tóxicos, que por sua vez 
podem formar ligação covalente e/ou não covalente com moléculas-alvo. As 
interações não covalentes (a peroxidação lipídica, a produção de espécies tóxicas 
de oxigênio e as reações causadoras de alteração da concentração de glutation e 
modificação de grupos sulfidril) podem resultar em citotoxicidade. Já as interações 
covalentes de metabólitos reativos à proteína podem produzir um imunógeno; a 
ligação ao DNA pode causar carcinogênese e teratogênese. 
Na Figura 72 temos o metabolismo do paracetamol, pelo qual podemos 
exemplificar vários mecanismos de lesão celular, em que pode ocorrer tanto por 
interação covalente como para não covalentes. Em doses indicadas para uso 
terapêutico, o paracetamol é excretado após conjugação ao ácido glicurônico ou ao 
sulfato. Nesse processo de excreção, normalmente ocorrido em doses de emprego 
clínico, pequenas quantidades são biotransformadas em metabólitos reativos 
intermediários (N-acetil-p-benzoquinonaimina, NAPBQI) e eliminados pelo varredor 
nucleofílico, glutation (GSH), na forma de ácido mercaptúrico. Como o glutation, no 
organismo, tem suprimento limitado e ainda pode ser depletado, por estresse 
oxidativo, por formação de adição entre NAPBQI e GSH (ligação covalente), a droga 
na forma de epóxido ou quinona pode atingir concentração suficiente para reagir 
com os constituintes celulares nucleofílicos, causando uma necrose hepática (mais 
comum) ou renal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 106 
 
 
FIGURA 72 – METABOLISMO DO PARACETAMOL (METABOLISMO X 
TOXICIDADE) 
 
FONTE: (OSHIMA FRANCO e FRANCO, 2003). 
 
 
A dose de uso clínico em adultos de paracetamol varia de 325-650 mg a 
cada 4-6 horas, não devendo exceder 4 g/dia, devido ao risco de causar 
hepatotoxicidade. Iindutores potentes do metabolismo microssômico, os 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 107 
hidrocarbonetos policíclicos acarretam o acúmulo de pequena quantidade de 
intermediários reativos, que se intercalam na molécula de DNA e iniciando o 
processo de carcinogênese. A Figura 73 mostra a classificação dos carcinógenos 
químicos. Podemos observar que: 
 
 carcinógenos genotóxicos: causadores de mutação no gene. 
Podem ser classificados em: 
- primários: causam mutações por ação direta; 
- secundários: causam mutações após serem convertidos em metabólitos 
reativos. 
 carcinógenos epigenéticos: são substâncias que, por si só, não 
causam lesão genética, no entanto, aumentam a probabilidade de causar câncer, 
por diversos mecanismos, como: 
- aumento de concentrações efetoras do genotóxico; 
- potencialização da biotransformação do genotóxico; 
- diminuição da desintoxicação de um genotóxico; 
- inibição do processo de reparo de DNA; 
- aumento da proliferação de células que tiveram seu DNA danificado. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 108 
 
 
FIGURA 73 – CARCINÓGENOS QUÍMICOS 
 
FONTE: (OSHIMA FRANCO e FRANCO, 2003). 
 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 109 
 
Após o já exposto, podemos ressaltar que a ponte entre metabolismo de 
xenobióticos e toxicidade é o metabólito reativo intermediário, ou radical livre, capaz 
de causar graves danos, como as mutações, que podem levar à perda de 
informação e, finalmente, ao câncer. Portanto, cabe chamar a atenção sobre a 
responsabilidade do uso de drogas, lícitas ou ilícitas, terapêuticas ou não, pois essas 
drogas podem ser bastante prejudiciais ao organismo. 
 
 
20 EFEITOS FARMACOLÓGICOS DE GRUPOS ESPECÍFICOS 
 
 
Os fármacos, em sua maioria, agem em um sítio específico (p.ex., enzima 
ou receptor). Os fármacos com estrutura semelhante (contendo conjunto de grupos 
químicos específicos), frequentemente, possuem a mesma atividade farmacológica. 
Entretanto, esses fármacos semelhantes estruturalmente apresentam diferenças de 
potência e efeitos adversos distintos, devido a pequenas diferenças estruturais entre 
os fármacos pertencentes a um mesmo grupo químico. Essas diferenças 
estruturalmente são referidas como relações estrutura-atividade (REA ou SAR). 
Um estudo de SAR de um protótipo e de seus análogos pode ser usado para 
determinar as partes da estrutura do protótipo que são responsáveis por sua 
atividade biológica (grupo farmacofórico) e por seus efeitos adversos. Essa 
informação é bastante relevante, pois pode ser utilizada para o desenvolvimento de 
novos fármacos que possuem atividade aumentada, isto é, sua SAR otimizada. O 
intuito dos estudos de SAR são aumentar a potência, reduzir os efeitos adversos e 
facilitar a administração ao paciente de novos fármacos. 
Investigações de SAR da maneira tradicional são realizadas, preparando-se 
um grande número de análogos do protótipo que serão testados em ensaios 
biológicos e, a partir daí obtidas informações entre as mudanças estruturais e sua 
repercussão no efeito biológico observado. Ao longo dos anos, vários protótipos 
foram investigados e obtidos um grande número de dados, que possibilitou na 
realização de generalizações amplas sobre os efeitos biológicos de alterações 
estruturais específicas. Estas alterações são classificadas como: 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 110 
 Alterações do tamanho e conformação; 
 Alterações da natureza e do grau de substituição; 
 Alterações na estereoquímica do protótipo. 
Os procedimentos de investigação de SAR tradicionais na busca de novos 
protótipos são dispendiosos e demorados, por esse motivo, várias tentativas foram e 
estão sendo utilizadas para o aprimoramento da técnica. Estas tentativas são 
responsáveis pelo nascimento da modelagem molecular, que vem sendo cada dia, 
mais empregada e com melhores recursos com o passar do tempo, auxiliando 
bastante na redução do tempo de dos custos com estudos de SAR. 
 
Alterações no tamanho e conformação espacial 
 
a) Alteração do número de grupamentos metila 
 
Alterando-seo número de grupamentos metila em uma cadeia ou em um 
anel, aumentamos o tamanho e a natureza do composto, tornando-o mais ou menos 
lipofílico. Podemos entender melhor esta ideia analisando os exemplos na Figura 74, 
em que o aumento de metilas na estrutura do composto da Figura 74a aumenta a 
atividade antibacteriana do composto, por aumentar a lipossolubilidade, que facilita 
sua passagem pelas membranas biológicas. Porém, esse aumento de atividade só é 
observado até a adição de 6 metilas, com uma adição de metilas a atividade 
farmacológica começa a ser reduzida, isso se deve a formação de micelas. A 
formação de micelas produz grandes agregados que, devido as suas dimensões, 
não conseguem ligar-se aos sítios receptores. 
Assim como observados na Figura 74a em que a adição de metilas aumenta 
a atividade farmacológica, na figura 74b podemos observar o aumento da potência 
do composto, sendo observado com a redução da concentração inibitória de 50% 
(IC50). 
 
 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 111 
 
 
FIGURA 74 – EXEMPLO DE VARIAÇÃO DA CURVA DE RESPOSTA EM FUNÇÃO 
DO AUMENTO DA INSERÇÃO DE GRUPAMENTOS METILA 
 
FONTE: (THOMAS, G., 2003). 
 
 
b) Alterando o grau de insaturação 
 
A retirada de insaturações de uma molécula aumenta a flexibilidade desta 
molécula, o que pode facilitar o encaixe do análogo nos sítios receptores, fazendo 
com que assuma uma conformação mais adequada. Porém, em alguns casos o 
aumento de flexibilidade pode resultar na mudança ou perda de função da molécula. 
A adição de insaturações aumenta a rigidez estrutural, além de gerar 
esteroisômeros com atividades, muitas vezes, distinta. Análogos produzidos pela 
introdução de insaturações podem exibir diferentes potências (Figura 75) ou tipos 
diferentes de atividade farmacológica (Figura 76). 
 
 
 
 
 
a) b) 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 112 
 
 
FIGURA 75 – EXEMPLO DA ADIÇÃO DE INSATURAÇÕES AUMENTANDO A 
POTÊNCIA (30 VEZES MAIOR) DA MOLÉCULA DE PREDNISONA EM RELAÇÃO 
AO SEU PRECURSOR (CORTISOL) 
 
FONTE: (THOMAS, 2003). 
 
 
FIGURA 76 – EXEMPLO DE QUE A ADIÇÃO DE INSATURAÇÃO PODE GERAR 
MOLÉCULAS DE ATIVIDADE FARMACOLÓGICA DISTINTA 
 
 
FONTE: (THOMAS, 2003). 
 
 
 
 
 
Grupo das Fenotiazinas 
 (Antipsicóticos) 
Protriptilina (Vivactil) 
 (Antidepressivo) 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 113 
 
 
c) Introdução ou remoção de um sistema de anéis 
 
A introdução de um sistema de anéis muda a conformação e aumenta o 
tamanho global da nova molécula. Na maioria dos casos, o efeito dessas 
modificações sobre a potência ou tipo de atividade do análogo não é previsível. 
O aumento de tamanho pode ser útil para o preenchimento de uma fenda 
hidrofóbica, que haja, em um sítio receptor, o que pode fortalecer a interação 
fármaco-receptor (Figura 77). 
 
 
FIGURA 77 – ADIÇÃO DE ANEL CICLOPENTIL AUMENTANDO A AÇÃO 
ANTIDEPRESSIVA DO ROLIPRAM EM 10 VEZES EM RELAÇÃO AO SEU 
PRECURSOR 
 
FONTE: (Adaptado de THOMAS, 2003). 
 
 
A adição de sistema de anéis pode ser útil para ser utilizada para produzir 
análogos resistentes ao ataque enzimático por meio de impedimento estérico de 
acesso da enzima ao grupo funcional necessário para atividade farmacológica 
(Figura 78). 
 
 
 
3-(3,4-Dimetoxifenil)-butirolactâmico Rolipram (10X mais potente) 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 114 
 
FIGURA 78 – EXEMPLO DE ADIÇÃO DE SISTEMA DE ANÉIS PARA A 
PROTEÇÃO DE GRUPO FARMACOFÓRICO 
 
FONTE: (THOMAS, 2003). 
 
 
Introdução de novos substituintes 
 
a) Halogênios 
 
A adição de halogênios aumenta a lipossolubilidade dos novos análogos, 
portanto a adição desses análogos é feita para aumentar a penetração dos 
compostos nas membranas biológicas. Porém, devido ao aumento do coeficiente de 
partição há maior tendência de acúmulo destes fármacos no tecido adiposo. 
A introdução de um halogênio ou um grupamento que contenha halogênio 
pode resultar na mudança de potência, assim como sua posição na estrutura 
química. Um exemplo disso, é a clonidina com a sua substituição o,o-cloro (ED50 = 
0,01 mg/kg) é mais potente que o análogo p,m-dicloro (ED50 = 3,00 mg/kg) (Figura 
79). Esta alteração de potência se deve a imposição conformacional na estrutura da 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 115 
clonidina, feita pelos grupamentos volumosos o,o-cloro, sendo provavelmente 
responsável pelo aumento de atividade observado. 
 
 
FIGURA 79 – POSIÇÃO DOS HALOGÊNIOS NA MOLÉCULA ALTERANDO SUA 
POTÊNCIA 
 
FONTE: (THOMAS, 2003). 
 
 
b) Grupamento hidroxi 
 
A adição de grupamentos hidroxi a molécula produz um análogo com maior 
hidrossolubilidade, reduzindo sua capacidade de atravessar as membranas 
biológicas, porém esta adição pode gerar um novo centro de interação com o 
receptor para a formação de pontes de hidrogênio. 
A introdução de grupamentos hidroxi também podem conferir ações 
farmacológicas específicas como a introdução de hidroxi em grupamentos fenólicos 
conferindo-lhes ação bactericida e a introdução de hidroxi em álcoois, conferindo 
ação narcótica. 
 
c) Grupamentos básicos 
 
Todos os grupamentos básicos encontrados nos fármacos (aminas, 
amidinas e guanidinas) podem formar sais nos meios biológicos (Figura 80). A 
introdução destes grupamentos pode levar a formação de sais nos meios biológicos, 
reduzindo a lipossolubilidade dos compostos. Portanto, quanto mais básico for o 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 116 
análogo maior sua solubilidade em água e menor sua probabilidade de ser 
transportado pelas membranas. 
 
 
FIGURA 80 – GRUPAMENTOS BÁSICOS 
 
FONTE: (THOMAS, 2003). 
 
 
A adição de grupamentos básicos pode aumentar a ligação do análogo ao 
seu sítio-receptor por meio de formação de ligações de hidrogênio, entretanto, vários 
destes fármacos devem sua atividade à formação de sais, que lhes permitem fazer 
ligações iônicas com o sítio receptor (Figura 81). Acredita-se que muitos anestésicos 
locais são transportados como bases livres e convertidos em sais nos sítios de ação 
onde se ligam aos seus receptores. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 117 
 
 
FIGURA 81 – FORMAÇÃO DE LIGAÇÕES DE HIDROGÊNIO ENTRE O SÍTIO-
ALVO E O GRUPAMENTO AMINA (A) E FORMAÇÃO DE LIGAÇÃO IÔNICA 
ENTRE O SÍTIO-ALVO E OS SAIS DE AMINA 
 
FONTE: (THOMAS, 2003). 
 
 
d) Metila 
 
Como já discutido anteriormente a introdução de metilas aumenta a 
lipossolubilidade do composto e aumenta sua hidrossolubilidade (Figura 82). 
 
 
FIGURA 82 – ADIÇÃO DE METILA ALTERANDO O COEFICIENTE DE PARTIÇÃO 
DAS MOLÉCULAS 
 
 
FONTE: (THOMAS, 2003). 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 118 
 
A introdução de metila a uma substância pode impor restrições estéricas a 
este novo análogo, como podemos observar no exemplo da Figura 83, em que o 
análogo o-metil da difenidramina não exibe atividade anti-histamínica. Sugere-se 
que esse fato se deve a restrições de rotação em torno da valência C-O da cadeia 
lateral, imposta pelo grupamento o-metil, impedindo que a molécula adote a 
conformação necessária à atividade anti-histamínica. Já no análogo que recebeu o 
grupamento metila na posição para sua atividade é 3,7 vezes maior que a 
difenidramina. 
 
 
FIGURA 83 – GRUPAMENTO METILA RESPONSÁVEL POR IMPEDIMENTO 
ESTÉRICO 
FONTE: (THOMAS, 2003). 
 
 
e) Ácidos carboxílicos e sulfônicos 
 
A incorporação de grupamentos ácidos na estrutura de um composto resulta, 
geralmente, em análogos com maior solubilidade em água e menor capacidade de 
atravessar as membranas plasmáticas. De maneira geral a introdução de ácidos 
carboxílicos e sulfônicos a um protótipo produz análogos que podem ser eliminados 
prontamente. 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 119 
A adição de grupamento de ácido carboxíco pode resultar na alteração da 
atividade biológica do novo análogo, exemplo da adição de ácido carboxílico ao 
fenol (antisséptico), resultando na formação do ácidosalicílico (anti-inflamatório) 
(Figura 84). 
 
 
FIGURA 84 – ESTRUTURA DO FENOL E DO ÁCIDO SALICÍLICO 
 
FONTE: (THOMAS, 2003). 
 
 
f) Grupamentos de enxofre 
 
De maneira geral, os grupamentos tiol e sulfeto não são introduzidos nos 
protótipos nos estudos de SAR são metabolizados via oxidação, formando muitas 
vezes metabólitos eletrofílicos. Entretanto, grupamentos tióis algumas vezes são 
introduzidos com o intuito de melhorar a quelação de metais. 
 
Alterando os substituintes já existentes na molécula 
 
Análogos também podem ser formados pela substituição de um substituinte 
já existente na estrutura de um protótipo por um novo substituinte. A escolha do 
substituinte é feita utilizando o conceito de bioisosterismo, que discutiremos no 
próximo módulo. 
 
 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 120 
 
 
21 MECANISMO DE AÇÃO DE FÁRMACOS 
 
 
No que diz respeito ao mecanismo de ação dos fármacos, esses podem ser 
classificados em estruturalmente inespecíficos e estruturalmente específicos, como 
já discutido anteriormente no módulo I. No que diz respeito aos fármacos 
estruturalmente específicos, cuja interação com o sítio-receptor se faz essencial 
para a geração de resposta biológica 
, podemos destacar: 
 
 
21.1 FÁRMACOS QUE INTERAGEM COM ENZIMAS 
 
 
Como exemplo de fármacos que interagem com enzimas, temos os 
anticolinesterásicos que, de forma reversível ou irreversível, inativam a 
acetilcolinesterase. Essa enzima, que metaboliza a acetilcolina, apresenta dois sítios 
ativos: o sítio aniônico, ao qual se liga o grupo trimetilamônio da acetilcolina, e o sítio 
esterásico, ao qual se liga a carboxila desse neurotransmissor. 
Esta enzima é inativada irreversivelmente pelo edrofônio, pela neostigmina e 
pela piridostigmina. O edrofônio liga-se ao sítio aniônico da enzima por meio de uma 
ligação eletrostática e ao sítio esterásico por meio de uma ligação de hidrogênio. A 
neostigmina e a piridostigmina formam uma ligação covalente com o sítio esterásico 
da enzima pela transferência de um grupo carbamato. Apenas após hidrólise da 
ligação carbamato-enzima, a enzima em questão torna-se novamente disponível 
para metabolizar a acetilcolina. 
Os anticolinesterásicos irreversíveis são representados pelos 
organofosforados que atuam por fosforilação do sítio esterásico, condicionando uma 
regeneração lenta da enzima. 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 121 
Os anticolinesterásicos são usados na clínica para a reversão farmacológica 
do bloqueio neuromuscular, sendo também empregados em oftalmologia e na 
"miastenia gravis". 
 
 
21.2 FÁRMACOS QUE INTERAGEM COM PROTEÍNAS CARREGADORAS 
 
 
A interação com proteínas carregadoras, proteínas que facilitam o transporte 
através da membrana plasmática, é o mecanismo de ação de certos fármacos, 
pertencentes a distintos grupos farmacofóricos. São exemplos de substâncias que 
atuam por este mecanismo, como as anfetaminas, a clorpromazina e os 
antidepressivos tricíclicos que bloqueiam a captação de noradrenalina no terminal 
adrenérgico. 
 
 
21.3 FÁRMACOS QUE INTERFEREM COM OS ÁCIDOS NUCLEICOS 
 
 
São exemplos de fármacos que interferem com os ácidos nucleicos, os 
antibióticos, como o cloranfenicol, as tetraciclinas, os aminoglicosídeos e a 
eritromicina. Esses fármacos interferem com a síntese de proteínas dificultando a 
tradução da informação genética. 
Já outros fármacos interferem com a síntese do RNA, como a rifampicina, ou 
com a síntese do DNA, como a azacerina e a feomicina inibindo, respectivamente, o 
RNA polimerase e DNA polimerase. 
Fármacos antineoplásicos atuam nas diversas etapas de síntese de 
proteínas, interferindo com a síntese dos ribonucleotídeos e dos 
desoxirribonucleotídeos (mercaptopurinas e metrotexato) e com a formação do DNA 
e do RNA (doxorrubicina e fármacos alquilantes). 
 
 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 122 
 
 
21.4 FÁRMACOS QUE INTERAGEM COM RECEPTORES 
 
 
A ação sobre receptores é um mecanismo de ação extremamente 
importante, pois se trata do mecanismo de ação da maioria dos fármacos em uso 
clínico atualmente. O conceito de receptor originou-se quando Paul Ehrlich 
apresentou a hipótese de que o protoplasma apresentava estruturas nas quais se 
acoplavam drogas, toxinas e antígenos. Essas ideias foram ampliadas por Langley, 
que propôs que a ação da acetilcolina era em consequência da sua fixação a uma 
"substância receptiva". 
Os receptores eram, inicialmente, uma entidade conceitual e passaram a ser 
uma realidade concreta depois de serem isolados e caracterizados, como já 
descritos anteriormente. 
A maioria dos fármacos existentes e de uso recorrente na clínica atua sobre 
receptores metabotrópicos ou ionotrópicos, por esse motivo são os mais estudados 
e relevantes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FIM DO MÓDULO II