PE - Modulo03_Quimica_Farmaceutica

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AN02FREV001/REV 4.0 
 122 
PROGRAMA DE EDUCAÇÃO CONTINUADA A DISTÂNCIA 
Portal Educação 
 
 
 
 
 
 
CURSO DE 
QUÍMICA FARMACÊUTICA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Aluno: 
 
EaD - Educação a Distância Portal Educação 
 
 
 
 AN02FREV001/REV 4.0 
 123 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CURSO DE 
QUÍMICA FARMACÊUTICA 
 
 
MÓDULO III 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para este 
Programa de Educação Continuada. É proibida qualquer forma de comercialização ou distribuição 
do mesmo sem a autorização expressa do Portal Educação. Os créditos do conteúdo aqui contido 
são dados aos seus respectivos autores descritos nas Referências Bibliográficas. 
 
 
 
 
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MÓDULO III 
 
 
22 MODIFICAÇÃO MOLECULAR 
 
 
O químico medicinal dispõe de diversas estratégias de modificação 
molecular que serão discutidas neste módulo, dentre elas estão: o bioisosterismo, a 
simplificação molecular, a latenciação de fármacos e a hibridação molecular. Essas 
estratégias são de grande importância para a descoberta de novos fármacos. 
Na descoberta de novos fármacos, o bioisosterismo ocupa lugar de 
destaque por sua enorme versatilidade. 
Bioisosterismo é um conceito que se refere a substâncias ou subunidades 
estruturais de compostos bioativos que apresentem volumes moleculares, formas, 
distribuições eletrônicas e propriedades físico-químicas semelhantes, capazes 
principalmente de apresentarem propriedades biológicas similares. 
O bioisosterismo é uma estratégia de modificação molecular de um protótipo 
baseada na troca de fragmentos moleculares que apresentem propriedades físico-
químicas similares, como por exemplo, a acidez. A aplicação do bioisosterismo pode 
estar relacionada à fase farmacocinética (modulando as propriedades de absorção, 
distribuição, metabolismo e eliminação) e a fase farmacodinâmica, visando sua 
otimização. Uma das motivações para o emprego desta técnica de modificação 
molecular pode estar relacionada à melhoria do perfil farmacodinâmico de um 
composto hit 1a partir de screening cego in vitro de uma quimioteca de milhares de 
substâncias, visando transformá-lo em um candidato a fármaco mais potente e 
seguro. 
Outra motivação para o emprego desta técnica é a necessidade de 
ultrapassar barreiras patentárias de determinada substância de interesse 
terapêutico, sendo bastante utilizada por grupos de pesquisa de laboratórios 
 
1
 Hit – molécula que apresenta características promissoras no aspecto de desenho de drogas e que se ligue a uma 
proteína alvo. 
 
 
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industriais na busca de uma nova substância análoga a um fármaco inovador de 
uma empresa farmacêutica concorrente. 
Para aplicação do bioisosterismo de forma segura, de maneira a não 
prejudicar os efeitos farmacológicos de uma determinada substância, é necessário 
um conhecimento minucioso de suas propriedades estruturais (incluindo suas 
contribuições farmacofóricas). Também é necessário conhecimento das vias de 
inativação metabólica e dos principais fatores estruturais determinantes das 
propriedades físico-químicas que regulam sua biodisponibilidade e seus efeitos 
adversos, que irão permitir uma previsão abrangente da definição da relação 
bioisostérica a ser empregada na modificação molecular pretendida. 
O bioisosterismo é resultado da aplicação de princípios do isosterismo 
desenvolvido por Langmur em 1918, pesquisador que estudava o comportamento 
químico e a reatividade de determinadas substâncias que possuíam átomos com o 
mesmo número de elétrons de valência, isto é, átomos isoeletrônicos. 
Friedman introduziu o termo bioisosterismo (1951) para descrever o 
fenômeno observado entre substâncias estruturalmente relacionadas que 
apresentavam propriedades similares no mesmo sítio receptor. 
Para utilização desta estratégia de modificação molecular é necessário da 
regra do hidreto, uma regra empírica formulada por Grimm em 1925, que estabelecia 
que a adição de um átomo de hidrogênio com um par de elétrons (hidreto) a um 
átomo fornece um pseudoátomo que apresenta as mesmas propriedades físicas 
daqueles presentes na coluna posterior da tabela periódica do átomo inicial (Figura 
85). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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FIGURA 85 – REGRA DO HIDRETO DE GRIMM 
 
FONTE: (BARREIRO e FRAGA, 2008). 
 
 
O bioisosterismo é subdividido em duas categorias: clássico (figura 86) e 
não clássico (figura 87). Em função da valência de átomos, grupamentos ou radicais, 
incluindo anéis aromáticos ou não (equivalentes), dividiu-se o bioisosterismo 
clássico. Já as demais possibilidades foram classificadas como bioisosterismo não 
clássico. Com o passar do tempo e a evolução desses conceitos, incorporaram-se a 
esta classe de não clássicos, grupos funcionais com propriedades estruturais 
equivalentes, incluindo o retroisomerismo, subunidades estruturais com sítios de 
interação equivalentes a biorreceptores (Figura 88). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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FIGURA 86 – BIOISOTEROS CLÁSSICOS 
 
FONTE: (BARREIRO e FRAGA, 2008). 
 
 
FIGURA 87 – BIOISOTEROS NÃO CLÁSSICOS 
 
FONTE: (BARREIRO e FRAGA, 2008). 
 
 
 
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FIGURA 88 – TIPOS DE BIOISOSTERISMO 
 
FONTE: (BARREIRO e FRAGA, 2008). 
 
 
 
Para a realização de uma substituição bioisostérica, devem ser considerados 
os seguintes fatores: 
 Tamanho e volume molecular, distribuição eletrônica dos átomos ou as 
considerações sobre o grau de hibridização, polarizabilidade, ângulos de ligação e 
efeitos indutivos e mesoméricos; 
 Coeficiente de partição dos compostos bioisostéricos em estudo, de 
maneira a permitir a previsão da alteração das propriedades físico-químicas; 
 Reatividade química dos grupos funcionais ou subunidades 
bioisostéricas, objetivando principalmente antecipar as alterações nos processos de 
metabolismo que possam alterar o perfil de toxicidade relativa dos principais 
metabólitos; 
 Fatores conformacionais, incluindo a capacidade de ligações inter ou 
intramoleculares nos bioisósteros em estudo. 
 
 
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Podemos observar na natureza vários exemplos de isosterismo (Figura 89). 
Exemplos de bioisósteros clássicos: os aminoácidos essenciais serina e cisteína, 
tirosina e histidina; as bases pirimidínicas citosina e uracila, adenina e guanina; as 
xantinas, cafeína e teofilina; os ácidos, salicílico e antranílico. Exemplos de 
bioisósteros não clássicos: GABA e muscinol; glutamato e AMPA. 
 
 
FIGURA 89 – BIOISÓSTEROS ENCONTRADOS NA NATUREZA 
 
FONTE: (BARREIRO e FRAGA, 2008). 
 
 
 
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 130 
 
Outra estratégica de ligação molecular de ligantes, bastante útil na química 
farmacêutica medicinal é a simplificação molecular. A simplificação molecular é a 
introdução de mudanças estruturais planejadas capazes de resultar em uma nova 
molécula estruturalmente simples, com redução do peso molecular do número de 
grupos funcionais e dos centros estereogênicos. Diversos fármacos foram 
descobertos pela aplicação dessa estratégia em substâncias de origem natural, 
produzindo novas estruturas mais simples, mantendo os efeitos farmacológicos do 
protótipo natural e apresentando um perfil de atividade mais adequado, com 
propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas melhores. Essa estratégia de 
modificação molecular é bastante conhecida como “striptease” molecular muito 
aplicada na domesticação terapêutica de moléculas naturais selvagens. 
Podemos exemplificar a aplicação deste conceito no desenho de moléculas 
bioativas a partir do protótipo forbol, isolado de Croton tiglium L. Foram identificados 
três pontos farmacofóricos principais envolvidos na interação do forbol com o seu 
biorreceptor:função carbonila do éster ligado ao anel ciclopropânico, hidroxila 
primária da função álcool alílico e carbonila α,β-conjugada (Figura 90). 
Partindo desses dados e considerando a importância do diacilglicerol (DAG), 
segundo mensageiro celular envolvido na resposta biológica induzida pelo forbol, 
pesquisadores identificaram o sistema simplificado tetraidrofurânico oxigenado como 
padrão estrutural capaz de mimetizar a unidade glicerólica do DAG, possuindo maior 
restrição conformacional e introduzindo em C-2, a exemplo do ligante natural, o 
centro estereogênico dos novos compostos planejados. Esses novos análogos 
foram funcionalizados para mimetizarem os pontos farmacofóricos do forbol. 
Essas novas substâncias foram sintetizadas e então avaliadas 
farmacologicamente, reproduzindo os efeitos terapêuticos do protótipo natural, o 
ester de forbol. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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FIGURA 90 – EXEMPLO DE SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR 
 
 
FONTE: (BARREIRO e FRAGA, 2008). 
 
 
23 LATENCIAÇÃO DE FÁRMACOS 
 
 
A latenciação de fármacos é um processo de modificação molecular que 
vem sendo bastante utilizado nos últimos anos, tornando-se uma das principais 
ferramentas no planejamento de fármacos para o tratamento da AIDS e do câncer. 
Já conhecido há muito tempo, o pró-fármaco, codeína (derivado da morfina 
isolado no século XIX), se converte em morfina para só então promover seus efeitos 
narcóticos. Mas o termo pró-fármaco foi utilizado primeiramente por Albert, em 1958, 
para descrever compostos que necessitavam passar pelo processo de 
metabolização prévia para promover efeito farmacológico. O pesquisador Harper 
(1959) propôs o termo latenciação de fármacos para o processo de obtenção de pró-
 
 
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fármacos. Porém, apenas na década de 70, quando pesquisadores começaram a 
estudar melhor os processos farmacocinéticos, o planejamento de fármacos 
utilizando o processo de latenciação tomou rumo mais promissor. 
As barreiras existentes do organismo podem limitar a utilização do fármaco 
na clínica. Estas limitações estão relacionadas às fases farmacocinética e 
farmacêutica (Figura 91). 
 
As principais limitações relacionadas à fase farmacocinética são: 
 
 Absorção incompleta do fármaco pelas membranas biológicas, 
 Metabolismo pré-sistêmico, reduzindo a biodisponibilidade do fármaco, 
 Absorção ou excreção muito rápida do fármaco, quando são 
necessários longos períodos de ação; 
 Toxicidade relacionada à irritação local ou à distribuição em outros 
tecidos. 
 
As principais limitações relacionadas à fase farmacêutica são: 
 
 Falta de solubilidade adequada, comprometendo a dissolução e 
consequentemente a biodisponibilidade dos fármacos; 
 Falta de estabilidade das formulações; 
 Propriedades organolépticas indesejáveis. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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FIGURA 91 
 
FONTE: (CHIN, 1998). 
 
 
Os problemas expostos anteriormente podem ser sanados com o 
desenvolvimento de pró-fármacos, utilizando a técnica de latenciação de fármacos. 
Os seguintes critérios devem ser considerados durante o planejamento do 
pró-fármaco: 
 Existência de grupos funcionais na molécula matriz capazes de sofrer 
derivatização; 
 
 
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 Existência de mecanismos e/ou sistemas no organismo, capazes de 
bioativar o pró-fármaco; 
 Estabilidade química do pró-fármaco; 
 Facilidade e simplicidade da síntese e purificação do pró-fármaco; 
 Regeneração, in vivo, da molécula matriz, em quantidade suficiente; 
 Toxicidade do transportador e do pró-fármaco. 
 
A latenciação de fármacos permite, mediante a escolha de transportadores 
ideais e desprovidos de atividade biológica, o aprimoramento das propriedades do 
fármaco. O método de esterificação é o mais empregado, dentre os diversos 
métodos de preparação de pró-fármacos, seguido da formação de amidas, imidas e 
carbamatos. Para outras ligações temos que ter a devida atenção, na obtenção de 
pró-fármacos, nos quais a biotransformação não seja enzimática (p. ex., iminas, 
bases de Mannich e enaminas. 
Na Figura 92 podemos observar tipos de derivados biorreversíveis, 
comumente utilizados no processo de planejamento de fármacos latentes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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FIGURA 92 – TIPOS DE PRÓ-FÁRMACOS DE ACORDO COM O GRUPO 
FUNCIONAL DO FÁRMACO 
 
FONTE: (CHIN, 1998). 
 
Alguns fármacos, no processo de latenciação de pró-fármacos, ligados 
diretamente aos transportadores não são hidrolisados por enzimas lisossômicas, 
dificultando desta maneira a liberação da sua porção ativa. No caso destes 
 
 
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fármacos, existe a necessidade de se introduzir um agente espaçante (grupo 
químico que estabelece a ligação entre o fármaco e o transportador). Como exemplo 
há a daunomicina que era liberada de copolímeros hidrossolúveis de N-(2-
hidroxipropil) metacrilamida (HPMA) quando este fármaco foi ligado ao polímero 
através de diferentes oligopeptídios, observou-se que as endopeptidases 
hidrolisavam primeiramente o agente espaçante para só então, por ação de 
aminopeptidases, liberar a porção ativa do fármaco. O exemplo da daunomicina 
demonstra que a utilização de um agente espaçante permite acesso maior e melhor 
da enzima, para que só então haja ação farmacológica. 
Os pró-fármacos são classificados em: 
 Clássicos; 
 Bioprecursores; 
 Mistos e; 
 Dirigidos. 
 
 
23.1 CLÁSSICOS 
 
 
Os pró-fármacos clássicos são capazes de promoverem a melhoria da 
atividade terapêutica devido às seguintes ações: aumento da biodisponibilidade, 
diminuição da toxicidade, prolongamento da ação e aumento da seletividade, 
mediante a escolha de transportador adequado, geralmente de caráter lipofílico. 
Esta classe é inativa ou menos, se comparadas à molécula matriz, e devem sofrer 
reação hidrolítica, química ou enzimática, para liberação de sua porção ativa. 
 
 
23.2 BIOPRECURSORES 
 
 
Os bioprecursores não apresentam transportador, diferentemente dos 
clássicos, explícitos anteriormente. Esta classe constitui-se de moléculas resultantes 
de modificação molecular com a formação de um novo composto que deve ser 
 
 
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metabolizado, em geral, pelo sistema redox celular para transformar-se em um 
metabólito ativo, e só então apresentar sua ação terapêutica. 
 
 
23.3 MISTOS 
 
 
Os mistos são conhecidos assim por possuírem características de pró-
fármacos clássicos e de bioprecursores, ao mesmo tempo. 
Exemplo desta classe (Figura 93) é a utilização dos ésteres da trigonelina 
como transportadores (assim como os clássicos) de fármacos de ação central, que 
atravessam a barreira hematoencefálica (BHE). Em seguida sofrem ação do sistema 
redox celular (assim como os bioprecurssores), tornam-se então carregados, ficando 
retidos no SNC, que após sofrerem hidrólise, liberam a porção farmacologicamente 
ativa. Esse sistema é chamado de sistema de liberação química ou CDS (Chemical 
delivery system). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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FIGURA 93 – EXEMPLO DE PRÓ-FÁRMACO MISTO 
 
FONTE: (CHIN, 1998) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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23.4 FÁRMACOS DIRIGIDOS 
 
 
Fármacos dirigidos são os fármacos em que são utilizados transportadores 
capazes de transportar os fármacos do local de administração até o sítio de ação, de 
forma seletiva. O objetivo desta classe é diminuir a toxicidade apresentada por 
certos fármacos. Este objetivo é alcançado pela redução de reações adversas 
provocadas pela ação inespecífica do fármaco em outros sítios-alvo. 
Dentre os transportadores utilizados nesta forma latente, os de maior 
interesse são aqueles que interagem especificamente com os sítios presentes na 
superfície das células-alvo.Como podemos observar na Figura 94, os fármacos 
podem ser ativados após a endocitose do conjugado fármaco-transportador pela 
célula alvo mediante ação de hidrolases ácidas presentes em lisossomos. 
 
 
FIGURA 94 – FÁRMACO DIRIGIDO ATIVADO APÓS ENDOCITOSE 
 
FONTE: (CHIN, 1998). 
 
 
 
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O processo de latenciação é de grande interesse como método de 
desenvolvimento de novos fármacos, e cada vez mais utilizado na atualidade. Suas 
vantagens são: economia de tempo, economia de recursos, reintrodução de 
fármacos antes descartados por suas propriedades indesejáveis. Além disso, essa 
técnica permite o aprimoramento de novos fármacos, antes mesmo que sejam 
lançados. 
Atualmente, encontram-se estímulo crescente em se obter fármacos 
altamente seletivos, reduzindo assim a tão temida toxicidade, em especial de 
fármacos utilizados na terapêutica do câncer. 
 
 
24 HIBRIDIZAÇÃO MOLECULAR 
 
 
A hibridização molecular é a reunião de características estruturais, parciais 
de duas substâncias biotivas distintas em uma nova molécula. Esta reunião origina 
uma nova substância que poderá apresentar a atividade de uma das substâncias 
originais ou conjugar ambas as atividades em uma única molécula. 
Empregando-se a hibridação molecular com o propósito de unir 
propriedades biológicas em uma única molécula, obtém um novo composto, 
conhecido como dual, misto ou duplo em propriedades farmacológicas, o que 
representa uma alternativa terapêutica muito interessante para determinadas 
fisiopatologias multifatoriais. Esta atividade dual pode ser planejada para a inibição 
de duas enzimas associadas à mesma patologia, por exemplo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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24.1 OBTENÇÃO DE COMPOSTO COM ÚNICA ATIVIDADE A PARTIR DE 
HIBRIDAÇÃO MOLECULAR 
 
 
Para aplicação desta técnica temos o exemplo tropisetrona planejada a partir 
da hibridação molecular entre os protótipos cocaína e serotonina, desenvolvida em 
1983 pelo laboratório Sandoz (Figura 95). Esta hibridação molecular incluiu a nova 
substância o núcleo indólico da serotonina com o sistema bicíclico-octano do 
alcaloide tropânico da cocaína, mantendo a função éster presente na cocaína. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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FIGURA 95 – HIBRIDAÇÃO MOLECULAR NA GÊNESE DA TROPISETRONA 
 
FONTE: (BARREIRO e FARGA, 2008). 
 
 
24.2 OBTENÇÃO DE COMPOSTO COM ATIVIDADE DUAL A PARTIR DE 
HIBRIDAÇÃO MOLECULAR 
 
 
Metabólitos do ácido araquidônico estão envolvidos na fisiopatologia da 
asma, doença inflamatória com alto índice epidemiológico, deve-se aos leucotrienos 
(LTs), formados pela ação da 5-lipoxigenase (5-LOX) e da tromboxana A2, formada 
pela ação da tromboxana sintase (TXS) sobre este ácido essencial. Como estes 
 
 
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icosanoides estão envolvidos fortemente com a fisiopatologia da asma, foi proposto 
o desenho de um hibrido dual com atividade sobre a 5-LOX e a TXS. 
Para o desenvolvimento do hibrido E-6700, inibidor duplo de TXS e 5-LOX 
foi utilizado o derivado E-3040, da classe dos compostos 2-amino-6-
hidroxibenzotiazola com propriedades inibidoras de 5-LOX (Figura 96). 
Como a inibição da enzima 5-LOX depende de propriedades redox do 
inibidor e sabendo das propriedades redox dos derivados benzoquinônicos do 
derivado AA-861, inibidor de 5-LOX, pesquisadores dos laboratórios Japonês Esai 
planejaram a substância E-6700, derivado benzoquinônico funcionalizado, 
apresentando o anel piridínico distante de um grupamento ácido carboxílico, como 
requisito estrutural necessário à atividade inibidora de TXS, identificado no protótipo 
ozagrel, enquanto a presença do sistema benzoquinona, originário do protótipo AA-
861, assegura propriedades redox essenciais para à atividade 5-LOX. O composto 
final desta hibridação molecular apresentou alta potência frente às duas enzimas 
(inibição da formação de LTB4 – IC50 = 0,82 µM e inibição da formação de TXB2 – 
IC50 = 0,07 µM). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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FIGURA 96 – GÊNESE DO DERIVADO DUAL 6700, INIBIDOR DE TXS E 5-LOX 
 
FONTE: (BARREIRO e FRAGA, 2008). 
 
 
25 DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS E MODELAGEM MOLECULAR 
 
 
Os estudos clássicos de relação estrutura-atividade (REA ou SAR) exigiam e 
exigem a síntese de diversos análogos, estruturalmente relacionados a um 
composto protótipo, e a realização de sucessivos ensaios in vitro e in vivo de 
atividade biológica. Após décadas de investigações de SAR, foi possível estabelecer 
algumas generalizações sobre a influência de mudanças estruturais específicas nos 
efeitos biológicos (discutidas no módulo anterior), incluindo o tamanho e formato da 
 
 
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cadeia carbônica, a natureza e o grau de substituição e a estereoquímica de um 
composto protótipo. As técnicas tradicionais de modificação molecular e SAR são, 
ainda, importantes na descoberta de novos fármacos, no entanto, são dispendiosas 
e requerem extenso período de investigação, eventualmente bem-sucedido. 
A disponibilidade de programas computacionais de química e os bancos de 
dados em rede são fundamentais e necessários para o planejamento de novos 
fármacos, atualmente, culminando no desenvolvimento de fármacos. A partir dessas 
ferramentas, podem-se obter informações que permitem uma análise rápida da 
atividade biológica versus propriedades físico-químicas, de uma série de novos 
análogos de interesse farmacológicos, sem a necessidade de sintetizá-los. 
Novos fármacos podem ser desenvolvidos pela análise de dados teóricos de 
estrutura-atividade de forma tridimensional, obtidos por técnicas de modelagem 
molecular, recentemente utilizada. 
Para iniciar uma análise utilizando as técnicas de modelagem molecular é 
necessário: 
 Proporcionar a visualização tridimensional e realizar a análise 
conformacional de fármacos; 
 Analisar o tamanho e formato do grupo farmacofórico; 
 Verificar a importância da natureza e grau de substituição de grupos 
funcionais; 
 Observar os aspectos estereoquímicos dos fármacos e sua relação 
com a atividade biológica; 
 Relacionar a estrutura e as propriedades físicas de uma mesma série 
de novos fármacos; 
 Predizer os mecanismos moleculares envolvidos na ação dos 
fármacos. 
Hoje, pode-se utilizar alguns programas de desenho de moléculas 
bidimensionais disponíveis e de fácil utilização, como ChemWindow, Isis Draw e 
ChemDraw. Esses programas permitem a elaboração de figuras e diagramas com 
qualidade e exatidão e facilitam o trabalho de documentação e publicação científica. 
Outros programas permitem o cálculo e a representação de várias 
propriedades moleculares, como: fórmula e massa moleculares, massa exata e 
análise teórica elementar. Programas mais complexos e completos, como 
 
 
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ChemDraw Ultra8, fornecem, adicionalmente, o nome químico correto (segundo a 
IUPAC) dos compostos químicos e podem predizer os deslocamentos químicos de 
RMN 1H e 13C, pontos de fusão e congelamento, refratividade molar, calor de 
formação e Log P. 
A visualização tridimensional (3D) dos fármacos, conseguida por meio da 
utilização do programa Chem3D7A, é possível pela construção das ligações, passo 
a passo, observando as informações sobre comprimento e ângulo de ligação. 
Moléculas mais complexas (p.ex., de alto peso molecular) são desenhadas 
utilizando vários recursos, como o uso de ferramentas de desenho, subestruturas 
disponíveis neste programa e uso de caixa de diálogo, cujas fórmulas representadas 
linearmente são digitadas. Em paralelo, são realizadas conversões de moléculas 
desenhadas em ChemDraw, para o modelo tridimensional em Chem3D, por uma 
simples cópia e cola no computador, como exemplificado para sulfametoxazol 
(Figura 97). 
 
 
FIGURA 97 – CONVERSÃO DA ESTRUTURA DO SULFAMETOXAZOLEM 3D NA 
FORMA DE LIGAÇÕES CILÍNDRICAS 
 
FONTE: (CARVALHO, 2002). 
 
 
As moléculas podem ser representadas de diversas formas, graças ao 
programa em 3D: arame (3a), bastões (3b), esferas e cilindros (3c) e “space filling” 
(3d), como podemos observar na Figura 98. 
 
 
 
 
 
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FIGURA 98 – DIFERENTES REPRESENTAÇÕES DO SULFAMETOXAZOL 
 
FONTE: (CARVALHO, 2002). 
 
 
O trabalho se inicia logo após as moléculas serem desenhadas na forma 
tridimensional. Durante a geração de uma determinada estrutura, podem ocorrer 
distorções na molécula, com formação desfavorável de comprimentos e ângulos de 
ligações e ângulos diédricos, pois não estão, necessariamente, na conformação 
mais estável após serem desenhadas em 3D. 
Átomos não ligados interagem em uma mesma região do espaço e 
provocam repulsão estérica e eletrostática. Para corrigir essas distorções as 
moléculas podem ser otimizadas por meio do processo de minimização de energia. 
Esse processo se dá a partir de dois modelos matemáticos existentes: 
 
 
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 Mecânica molecular; 
 Mecânica quântica. 
Podem ocorrer Interações que não sejam previsíveis, que estão 
relacionadas à: sobreposição de orbital molecular, distribuição de densidade 
eletrônica ou interferências estéricas. Estes problemas podem ser solucionados com 
a utilização de métodos computacionais, e devem ser solucionados para que haja 
uma seleção racional de novos fármacos. A minimização de energia e a análise 
conformacional são usadas interativamente para otimizar a geometria de uma 
molécula. 
Fatores relacionados ao tamanho da molécula, disponibilidade de 
parâmetros e dados armazenados e recurso computacional vão determinar os 
métodos de escolha para a minimização de energia. Os modelos moleculares 
gerados pelos programas de computador são resultantes de equações matemáticas 
que estimam as posições e propriedades dos elétrons e núcleos. Os cálculos 
realizados exploram as características de uma estrutura, fornecendo uma molécula 
sob nova perspectiva. 
Como podemos notar até o momento a utilização destas ferramentas, 
expostas simplificadamente aqui neste módulo, são de grande importância e 
requerem amplo treinamento do químico medicinal para domínio de todas as 
ferramentas disponíveis para uma análise real da possível ação de novos análogos 
candidatos a fármacos. 
 
 
26 INOVAÇÃO DE FÁRMACOS NO BRASIL 
 
 
Com a chegada da indústria farmacêutica no país, as dificuldades 
específicas da área de Fármacos e Medicamentos têm início, por motivos históricos. 
Assim que a indústria farmacêutica se instalou no Brasil, houve a substituição das 
boticas, local onde se dispensavam medicamentos em sua maioria manipulados, 
pelas primeiras farmácias comerciais, que não mais manipulam, vendem apenas 
medicamentos industrializados. 
 
 
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Com as empresas multinacionais instalando-se no Brasil, o país consolida 
sua atividade industrial farmacêutica. As multinacionais instaladas passaram a 
realizar apenas a quarta etapa da cadeia industrial farmacêutica, isto é, 
transformação princípio ativo do medicamento ou insumo farmoquímico, 
desenvolvido no exterior, em medicamento. 
A partir da nova realidade houve um desenvolvimento desordenado das 
ciências farmacêuticas no país, onde a inovação infelizmente não foi desenvolvida, 
consolidando-se apenas os métodos analíticos aplicados ao controle de qualidade 
de fármacos e medicamentos. 
Já as poucas indústrias nacionais passaram a se dedicar aos medicamentos 
similares ou de fórmulas licenciadas, não havendo nenhuma perspectiva de 
inovação em pesquisa de novos fármacos e tecnologias farmacêuticas. 
Em 1968, foi realizada a reforma universitária que provocou o 
enfraquecimento das instituições de ensino farmacêutico, restritas ao sistema 
público, federal e estadual, e onde se desenvolvem pesquisas ainda muito 
modestas, quando comparadas ao sistema atual (que ainda deixa a desejar frente a 
países de primeiro mundo, mas que vem ganhando notoriedade nos últimos anos). 
Com a realização desta reforma e a criação dos institutos básicos, as Faculdades de 
Farmácia se foram sendo esvaziadas de seus principais grupos de pesquisa na 
área. Com a perda da maioria de seus grupos de pesquisa e da competência 
científica que representavam, reduziu-se enormemente a capacidade de pesquisa 
em Fármacos e Medicamentos, nas Universidades de Ensino Farmacêutico da 
época. 
Mediante a esta realidade perdeu-se então, as vocações específicas do 
profissional farmacêutico para com a pesquisa e desenvolvimento de fármaco e 
medicamento, ampliando-se o âmbito profissional para outros focos, reduzindo-se, 
praticamente, sua atuação a dispensação, atenção farmacêutica, manipulação de 
fórmulas magistrais e nas indústrias ficando restritas apenas as atividades de 
controle de qualidade. 
Mediante as circunstâncias expostas e que são um histórico pesado do país, 
não se criaram as condições capazes de favorecerem as atividades de pesquisa 
científica em fármacos e medicamentos nas instituições de ensino farmacêutico e 
também dentro das indústrias instaladas no país. 
 
 
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Essas circunstâncias, infelizmente, até o momento se fazem presentes no 
contexto da pesquisa e o impulsionamento de inovação na área de fármacos e 
medicamentos no país. 
Porém, ao se considerar o atual nível de capacitação científica do país, nas 
áreas de ponta do conhecimento científico em Ciências da Saúde, Biológicas, 
Farmacêuticas e Químicas, constata-se condições extremamente propícias e 
favoráveis à inovação em fármacos e medicamentos no Brasil, se houver uma 
articulação entre estas ciências e os estudos relacionados ao desenvolvimento de 
fármacos e medicamentos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FIM DO MÓDULO III 
 
 
 
 
 
 
 
 
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FIM DO CURSO!