PATOLOGIA - INTRODUÇÃO

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Mecanismos de 
adaptação ao estresse 
Introdução a patologia 
Patologia refere-se ao estudo das doenças 
e as alterações que estas provocam no 
organismo. Envolve investigação das causas 
das doenças e as alterações associadas a 
nível celular, tecidual e dos órgãos, que 
resu l tam em s ina is e s in tomas. Os 
p a t o l o g i s t a s u s a m v á r i a s t é c n i c a s 
moleculares, microbiológicas e imunológicas 
para a compreensão das a l terações 
bioquímicas, estruturais e funcionais que 
ocorrem nas células, nos tecidos e nos 
órgãos. Para dar o diagnóstico e orientar a 
terapia, identificam alterações na aparência 
macro ou microscópica (morfologia) das 
células e dos tecidos e as alterações 
bioquímicas nos fluidos corporais.
Para o estudo da patologia, algumas 
definições são importantes:
• Agente etiológico: Agente causador ou o 
responsável pela origem da doença. Pode ter 
duas classes principais de fatores etiológicos: 
intrínsecos ou genéticos (idade, genes) e 
adquiridos. Doenças que possuem etiologia 
multifatorial: diabetes, hipertensão, câncer. 
QUAL A CAUSA?
• Patogenia: Refere-se à sequência de 
eventos da resposta das células ou dos 
tecidos ao agente etiológico, desde o 
estímulo inicial até a expressão final da 
doença em si. EVOLUÇÃO DA DOENÇA
• Alterações morfofuncionais: Trata-se de 
alterações estruturais nas células ou nos 
tecidos, característicos da doença ou levam 
ao diagnóstico do processo etiológico. 
ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS
• Manifestações clínicas das doenças: As 
alterações morfológicas e sua distribuição nos 
diversos órgãos ou tecidos influencia na 
função normal e determina as características 
clínicas, curso e prognóstico de uma doença.
Ainda, podemos dividir a patologia em 
geral ou sistêmica. A geral trata das 
alterações das células e tecidos; enquanto 
que a sistêmica examina as reações e 
anormal idades de d i fe rentes órgãos 
especializados.
Resposta celular ao estresse e estímulos nocivos 
A cé lu la consegue adaptar-se às 
demandas fisiológicas, mantendo um estado 
normal chamado de homeostasia. As 
adaptações são respostas estruturais e 
funcionais reversíveis, a estresses fisiológicos 
mais excessivos e a alguns estímulos 
patológicos, preservando sua viabilidade e 
função.
A resposta adaptativa pode consistir em 
um aumento no tamanho das células 
(hipertrofia) e da atividade funcional, um 
aumento do número de células (hiperplasia), 
uma diminuição do tamanho e da atividade 
metabólica da célula (atrofia) ou uma 
mudança do fenótipo da célula (metaplasia). 
Quando o estresse é eliminado, a célula pode 
retornar a seu estado original, sem ter sofrido 
qualquer consequência danosa. Porém, se os 
l imites da resposta adaptativa forem 
ultrapassados ou se as células forem 
expostas a agentes lesivos ou estresse, 
privadas de nutrientes essenciais, ou ficarem 
comprometidas por mutações que afetam os 
constituintes celulares essenciais, sobrevém 
uma sequência de eventos, chamada lesão 
celular.
A lesão celular é reversível até um certo 
ponto, mas se o estímulo persistir ou for 
intenso o suficiente deste o início, a célula 
sofre lesão irreversível e, finalmente, morte 
celular. Existem duas vias principais de morte 
celular, a necrose e a apoptose. A privação de 
nutrientes induz uma resposta celular 
adaptativa chamada autofagia que pode 
culminar em morte celular.
As desordens metabólicas nas células e 
lesão crôn ica subtota l podem estar 
associadas com acúmulos intracelulares de 
várias substâncias, incluindo proteínas, 
l i p íd ios e ca rbo id ra tos . O cá lc io é 
frequentemente depositado em sítios de 
morte celular, resultando em calcificação 
patológica. Finalmente, o próprio processo 
normal de envelhecimento é acompanhado 
por alterações morfológicas e funcionais nas 
células.
Adaptações celulares ao estresse 
hipertrofia 
A hipertrofia é um aumento do tamanho 
das células que resulta em aumento do 
tamanho do órgão. A hipertrofia pode ser 
fisiológica ou patológica e é causada pelo 
aumento da demanda funcional ou por 
estimulação de hormônios e fatores de 
crescimento.
O que causa este aumento é a síntese de 
mais componentes estruturais das células, 
mais especificamente o aumento de produção 
das proteínas celulares, podendo ser induzida 
por:
• Ações conjuntas de sensores mecânicos: 
iniciadas por aumento da carga de trabalho;
• Fatores de crescimento: incluindo TGF-β, 
fator-1 de crescimento semelhante à insulina 
[IGF-1] e fator de crescimento fibroblástico;
• Agentes vasoativos: tais como agonistas 
α-adrenérgicos, endotelina-1, e angiotensina 
II.
Uma adaptação ao estresse pode 
progredir para lesão celular 
funcionalmente significativa, se o estresse 
não for aliviado. 
Principais vias de hipertrofia:
• Fosfoinositídio 3-cinase/AKT (hipertrofia 
fisiológica → exercícios);
• Sinalização em cascata da proteína G 
ligada a receptores (patológica).
Exemplos: hipertrofia fisiológica -> útero 
gravídico; hipertrofia patológica -> ventricular 
esquerda.
hiperplasia 
A hiperplasia é um aumento do número de 
células em um órgão ou tecido, resultando 
geralmente em aumento da massa de um 
órgão ou tecido. Frequentemente ocorre junto 
com a hipertrofia, podendo ser induzidas 
pelos mesmos estímulos externos. 
A hiperplasia pode ser fisiológica ou 
patológica:
- Fisiológica: pode ser hormonal ou 
compensatória.
• Hormonal (aumenta a capacidade 
funcional de um tecido, quando necessário) 
→ proliferação do epitélio glandular da mama 
feminina na puberdade e gravidez
• Compensatória (aumenta a massa do 
tecido após lesão ou ressecção parcial) → 
capacidade de regeneração do fígado.
- Patológica: Excesso de hormônios ou 
fatores de crescimento atuando em células-
alvo (hiperplasia prostática, endometrial)
Embora essas formas de hiperplasia sejam 
anormais, o processo permanece controlado 
porque não há mutações em genes que 
regulam a divisão celular e a hiperplasia 
regride se a estimulação hormonal é 
eliminada. Portanto, a hiperplasia é diferente 
do câncer, porém a hiperplasia patológica 
constitui um solo fértil no qual a proliferação 
cancerosa pode surgir posteriormente.
atrofia 
É a redução do tamanho de um órgão ou 
tecido que resulta da diminuição do tamanho 
e do número de células. Pode ser fisiológica 
(útero após o parto) ou patológica, a qual 
pode ser local ou generalizada.
As causas comuns de atrofia são:
• Redução da Carga de Trabalho;
• Perda da Inervação (p. ex.: uma lesão dos 
nervos leva à atrofia das fibras musculares 
supridas por esses nervos);
• Diminuição do Suprimento Sanguíneo (p. 
ex.: na idade adulta avançada, o cérebro sofre 
atrofia progressiva, principalmente por causa 
da redução do suprimento sanguíneo causada 
pela aterosclerose. Isto é chamado de atrofia 
senil e afeta também o coração);
• Nutrição Inadequada (p. ex.: uma 
desnutrição proteico-calórica profunda – 
marasmo – está associada ao uso do músculo 
esquelético como fonte de energia, após a 
depleção de outras fontes de reserva, como o 
tecido adiposo);
• Perda de Estimulação Endócrina (p. ex.: 
tecidos que respondem a hormônios, como a 
mama e os órgãos reprodutores, dependem 
da estimulação endócrina para função e 
metabolismo normais);
• Pressão (p. ex.: a compressão tecidual 
por qualquer período de tempo pode causar 
a t rofia . A a t rofia nesse con tex to é 
provavelmente o resultado de alterações 
isquêmicas causadas por comprometimento 
do suprimento sanguíneo pela pressão 
exercida da massa em expansão).
A atrofia resulta da diminuição da síntese 
proteica e do aumento da degradação de 
proteínas nas células. A síntese de proteínas 
diminui em função da atividade metabólica 
reduzida. A degradação das proteínas 
celulares ocorre principalmente pela via 
ubiquitina-proteassoma.
metaplasia 
É uma alteração reversível na qual um tipo 
celular diferenciado (epitelial ou mesenquimal)é substituído por outro tipo celular. Ela 
representa uma substituição adaptativa de 
células sensíveis ao estresse por tipos 
celulares mais capazes de suportar o 
ambiente hostil.
A metaplasia epitelial mais comum é a 
colunar para escamosa. Porém, A metaplasia 
do tipo escamoso para o colunar também 
pode ocorrer, como no esôfago de Barrett. 
A metaplasia é resul tado de uma 
reprogramação de células-tronco que 
sabidamente existem em tecidos normais ou 
de células mesenquimais indiferenciadas 
p re s e n t e s n o t e c i d o c o n j u n t i v o . A 
diferenciação de células-tronco para uma 
linhagem em particular é causada por sinais 
gerados por citocinas, fatores de crescimento 
e componentes da matriz extracelular no 
ambiente das células. Esses estímulos 
externos promovem a expressão de genes 
que direcionam as células para uma via 
específica de diferenciação.
Mecanismos de lesão 
celular 
Introdução 
Os mecanismos biológicos que ligam 
determinada lesão com as manifestações 
celulares e tissulares resultantes são 
complexos e relacionados a muitas vias 
metabólicas intracelulares. As formas de lesão 
celular possuem alguns princípios gerais:
- A resposta celular ao estímulo nocivo 
depende do tipo de lesão, sua duração e sua 
gravidade: como exemplo desse princípio 
temos que pequenas doses de toxina ou 
curtos períodos de isquemia podem levar a 
uma lesão reversível, enquanto altas doses da 
mesma toxina ou um tempo mais prolongado 
de isquemia pode resultar em morte celular.
- As consequências de um estímulo nocivo 
dependem do tipo, status, adaptabilidade e 
fenótipo genético da célula lesada: em relação 
a esse princípio, sabemos que a mesma lesão 
pode gerar diferentes resultados a depender 
do tipo celular. Dessa forma, o músculo da 
perna, por exemplo, suporta uma isquemia de 
2 a 3 horas sem morte celular, enquanto o 
músculo cardíaco morre em 20 a 30 minutos. 
O estado nutricional ou hormonal também é 
importante, já que uma célula repleta de 
glicose pode suportar uma lesão durante mais 
tempo do que uma que acabou de consumir 
sua última molécula desse açúcar.
- A lesão celular resulta de alterações 
bioquímicas e funcionais em um ou mais dos 
vários componentes celulares essenciais: os 
principais alvos dos estímulos nocivos são as 
mitocôndrias, desequilíbrio na homeostase do 
cálcio, danos às membranas celulares 
(plasmática e lisossômica), danos ao DNA e 
ao dobramento das proteínas.
- As múltiplas alterações bioquímicas 
podem ser disparadas por qualquer lesão 
nociva: é dif íc i l determinar qualquer 
mecanismo a uma lesão ou situação clínica 
em particular na qual a lesão celular seja 
proeminente, não sendo uma determinada 
alteração bioquímica associada a um tipo de 
lesão específico.

Tipos de mecanismo de lesão 
- Depleção de ATP: o ATP é produzido 
principalmente por fosforilação oxidativa do 
difosfato de adenosina (ADP) durante a 
redução do oxigênio no sistema de transporte 
de elétrons das mitocôndrias. Além disso, a 
via glicolítica pode gerar ATP, na ausência de 
oxigênio, usando a glicose. As principais 
causas de depleção de ATP são a redução do 
suprimento de oxigênio e nutrientes, o dano 
mitocondrial e as ações de algumas toxinas. 
Os tecidos com maior capacidade de 
utilização da via glicolítica, como o fígado, são 
capazes de sobreviver melhor à perda de 
oxigênio e ao decréscimo de fosforilação 
oxidativa do que os tecidos com capacidade 
limitada para a glicólise, como o cérebro. O 
ATP é necessário para todos os processos de 
síntese e degradação dentro da célula e, 
portanto, a depleção significativa dessa 
molécula tem muitos efeitos nos sistemas 
celulares como:
1. A atividade da bomba de sódio na 
membrana plasmática dependente de ATP é 
reduzida, o que resulta em um acúmulo 
intracelular de sódio e efluxo de potássio. O 
ganho de soluto é acompanhado pelo ganho 
de água, o que gera tumefação celular e 
dilatação do retículo endoplasmático.
2. Ocorre um aumento compensatório na 
glicólise anaeróbica, na tentativa de manter as 
fontes de energia celular. A consequência 
disso é a depleção da reserva intracelular de 
glicogênio e acúmulo de ácido lático. Isso 
gera a redução do pH intracelular e 
diminuição da atividade de muitas enzimas 
importantes.
3. A falência na bomba de cálcio leva ao 
influxo de cálcio, que é danoso para vários 
componentes celulares.
4. A depleção prolongada ou crescente de 
ATP causa rompimento do aparelho de 
síntese proteica, o que pode ser visto pelo 
desprendimento dos ribossomos do retículo 
endoplasmático granuloso, com consequente 
redução na síntese proteica.
5. Dano irreversível às membranas 
mitocondriais e lisossômicas e morte celular.
- Influxo de Cálcio: a isquemia e certas 
toxinas causam aumento da concentração do 
cálcio citosólico, inicialmente por causa da 
l i b e r a ç ã o d e c á l c i o a r m a z e n a d o 
intracelularmente e, depois, por conta do 
cálcio que resulta do influxo aumentado 
através da membrana plasmática. O aumento 
desse cálcio citosólico ativa várias enzimas 
que possuem efeitos celulares potencialmente 
prejudiciais. Dentre essas enzimas temos as 
fosfolipases (causam danos à membrana), 
proteases (clivam as proteínas de membrana 
d o c i t o e s q u e l e t o ) , e n d o n u c l e a s e s 
( responsáveis pe la f ragmentação da 
cromatina e do DNA) e as ATPases (aceleram 
a depleção de ATP). Como efeito adicional, o 
aumento do cálcio intracelular resulta na 
indução da apoptose através da ativação 
direta das caspases e pelo aumento da 
permeabilidade mitocondrial.
- Acúmulo de radicais livres derivados do 
oxigênio (estresse oxidativo): os radicais livres 
são espécies químicas que possuem um 
único elétron não pareado na órbita externa. 
Esse estado químico é muito instável e reage 
facilmente com químicos orgânicos e 
inorgânicos. Quando gerados nas células, 
atacam ácidos nucleicos, proteínas e lipídios 
celulares. Associado a isso, os radicais livres 
iniciam reações autocatalíticas e as moléculas 
que reagem com eles são, por sua vez, 
convertidas em radicais livres, propagando, 
assim, a cadeia de danos. As espécies 
reativas do oxigênio (ERO) são um tipo de 
radical livre derivado do oxigênio que geram 
lesão tecidual, levando a lesão de isquemia-
reperfusão, lesão química e por radiação, 
toxicidade do oxigênio e outros gases, bem 
como envelhecimento celular. As ERO 
geralmente são produzidas em pequenas 
quantidades em todas as células (em reações 
de oxidação e redução), mas também são 
produzidas pelos leucócitos (principalmente 
neutrófilos) e macrófagos, como arma para 
destruição de micróbios e outras substâncias 
durante a inflamação e defesa do hospedeiro. 
O nível de danos causados pelos radicais 
livres é determinado por suas taxas de 
produção e remoção, sendo que quando suas 
taxas de produção aumentam ou a remoção é 
ineficiente, o excesso deles leva ao estresse 
oxidativo. A geração de radicais livres 
aumenta nas seguintes circunstâncias:
1. Na absorção de energia radiante;
2. No metabol ismo enzimát ico de 
substâncias químicas exógenas;
3. Na inflamação, onde os radicais livres 
são produzidos pelos leucócitos.
A inativação, por sua vez, é facilitada pelas 
seguintes moléculas:
1. Superóx ido d ismutases (SODs) 
encontrados em muitos tipos celulares;
2. Glutationa peroxidase (GSH);
3. Catalase;
4. Antioxidantes endógenos e exógenos 
(vitaminas E, A, C e o β-caroteno).
As espécies reativas de oxigênio causam 
lesão celular através de três principais 
reações:
1. Peroxidação lipídica das membranas: 
ligações duplas de lipídios na membrana são 
vulneráveis ao ataque por radicais livres 
derivados do oxigênio. Essas interações 
geram peróxidos instáveis e reativos, e 
s o b r e v é m u m a r e a ç ã o e m c a d e i a 
autocatalítica.
2. Ligação cruzada e outras alterações dasproteínas: os radicais livres promovem ligação 
cruzada das proteínas mediadas por sulfidrila, 
resultando no aumento da degradação ou 
perda da atividade enzimática.
3. Lesões do DNA: as reações de radicais 
livres com a timina no DNA mitocondrial e 
nuclear produzem quebra do filamento único 
do DNA. Essa lesão no DNA está associada a 
morte e envelhecimento celu lar e a 
transformação maligna das células. Além da 
ampla participação das ERO na lesão celular 
e d e s t r u i ç ã o d e m i c r ó b i o s , b a i x a s 
concentrações desses radicais livres estão 
envolvidas em numerosas vias de sinalização 
e em muitas reações fisiológicas. Dessa 
forma, é importante que elas sejam 
produzidas normalmente, mas, para evitar 
seus efeitos lesivos, suas concentrações 
intracelulares devem ser reguladas.
- De fe i tos na pe rmeab i l i dade da 
membrana: o aumento da permeabilidade da 
membrana, levando posteriormente a lesão 
franca da mesma, é uma característica 
consistente da maioria das formas de lesão 
celular que culmina em necrose. A membrana 
plasmática pode ser danificada por isquemia, 
várias toxinas microbianas, componentes 
líticos do complemento e por uma variedade 
de agen tes qu ím icos e f í s i cos . Os 
mecanismos bioquímicos que podem 
contribuir para os danos à membrana são:
1. Diminuição da síntese de fosfolipídios: 
nas células, a produção de fosfolipídios pode 
ser reduzida sempre que houver queda dos 
níveis de ATP, levando ao decréscimo das 
atividades enzimáticas dependentes de 
energia. A redução de síntese de fosfolipídios 
afeta todas as membranas celulares, incluindo 
as mitocondriais, exacerbando a perda de 
ATP.
2 . A u m e n t o d a d e g r a d a ç ã o d e 
fosfolipídios: lesão celular acentuada está 
associada ao aumento da degradação dos 
fosfolipídios de membrana, provavelmente 
pela elevação do cálcio intracelular.
3. Alterações do citoesqueleto: os 
filamentos do citoesqueleto funcionam como 
âncoras que conectam a membrana 
plasmática ao interior da célula e exercem 
muitas funções na manutenção da arquitetura, 
motilidade e sinalização celular. O aumento de 
cálcio citosólico promove ativação de 
proteases que podem danificar os elementos 
do citoesqueleto, levando a lesão da 
membrana.
4. Produto de degradação de lipídios: 
ácidos graxos livres não esterificados, acil- 
carnitina e lisofosfolipídios são produtos 
cataból icos que são conhecidos por 
acumularem-se nas células lesadas, em 
consequência da degradação fosfolipídica. 
Causam alterações na permeabilidade e na 
eletrofisiologia.
As membranas que mais sofrem com 
esses efeitos são:
1. Membrana mitocondrial: os danos a 
essa membrana resultam em decréscimo da 
produção de ATP, culminando em necrose.
2. Membrana plasmática: os danos a essa 
membrana levam à perda do equilíbrio 
osmótico e influxo de fluidos e íons, além de 
perda dos conteúdos celulares.
3. Membranas lisossômicas: os danos a 
e s s a s m e m b r a n a s r e s u l t a m e m 
extravasamento das suas enzimas para o 
citoplasma e ativação de hidrolases ácidas no 
pH intracelular ácido da célula lesada, 
l evando à d iges tão enz imát ica dos 
componentes celulares.
- Danos ao DNA e às proteínas: as células 
possuem mecanismos de reparação das 
lesões de DNA, porém, se o dano é muito 
grave para ser corrigido, a célula inicia seu 
programa de apoptose e morre.
Lesões reversíveis 
Também podem ser chamadas de 
degenerações, tendo como suas duas 
principais características a tumefação e 
degeneração gordurosa.
A tumefação é resultado da falência de 
bombas de íons dependentes de energia na 
m e m b r a n a p l a s m á t i c a , a f e t a n d o a 
manutenção da homeostasia líquida e iônica – 
altera a permeabilidade a íons, especialmente 
íons cálcio, que causa desarranjo do 
citoesqueleto celular por ativar as proteínas 
cinases Ca++ calmodulina-dependentes.
A tumefação, também chamada de 
hidropsia celular, é a primeira manifestação de 
quase todas as formas de lesão celular, 
constituindo uma alteração reversível, que 
causa certa palidez por compressão dos 
capilares, bem como aumento do turgor e 
peso do órgão.
A redução de bombas dependentes de ATP 
leva à retenção de sódio e consequente 
aumento da osmolaridade do citosol, gerando 
uma expansão isosmóstica. Por isso, gera um 
p a d r ã o d e a l t e r a ç ã o h i d r ó p i c a o u 
degeneração vacuolar: costumam apresentar 
pequenos vacúolos claros no citoplasma.
A degeneração gordurosa é caracterizada 
pela presença de vacúolos l ip íd icos 
(esteatose) no citoplasma. Normalmente 
ocorre em células que metabolizam gordura, 
na lesão por hipóxia e outras formas de 
lesões metabólica e tóxica – é oferecido 
acetil-CoA em excesso à célula, o que 
favorece a síntese de ácidos graxos 
(triglicerídios) por excesso de ATP.
Algumas lesões potencialmente nocivas 
p rovocam a l t e rações em o rgane las 
específicas, como no retículo endoplasmático 
liso que se torna hipertrofiado em células cuja 
demanda de metabolização de compostos 
qu ím icos é a l t a , po r exemp los , os 
hepatócitos.
Mecanismos de morte 
celular 
Introdução 
São caracterizadas por dois fenômenos: 
incapacidade de reverter a disfunção 
mitocondrial (interrupção da geração de ATP), 
mesmo depois de resolver a lesão original, e 
graves distúrbios na função da membrana. Os 
dois causam morte celular por necrose.
A perda de função celular ocorre antes da 
lesão e morte, como as células miocárdicas, 
por exemplo, que perdem a função contrátil 
entre 1-2 minutos em isquemia, porém só são 
lesadas ou morrem depois de cerca de 2 ou 
3h.
Cada tipo celular tem um tempo de 
resistência a lesões, os neurônios por 
exemplo, sofrem lesão irreversível em 3 
minutos sem O2, enquanto os miócitos 
cardíacos suportam até 30 minutos.
Acredita-se que o ponto de não retorno, 
estágio em que a lesão passa a ser 
irreversível, é quando a alteração da 
permeabil idade mitocondrial se torna 
irreversível, por diminuição grave do potencial 
de membrana gerado pelo desequilíbrio 
eletrolítico. Com isso, há interrupção da 
síntese e utilização de ATP, os lisossomos 
ficam tumeifeitos e não conseguem reter suas 
enzimas, que são liberadas no citoplasma e 
iniciam a autólise.
Apoptose 
Via de morte celular programada que 
ocorre para destruir células defeituosas ou 
envelhecidas, a fim de manter a integridade 
do tecido e o controle da população celular.
Esse processo pode ser fisiológico, como 
ocorre na embriogênese; na defesa contra 
viroses e tumores; na morte programada de 
células que já cumpriram sua função, como 
os neutrófilos em inflamações agudas; na 
atrofia de tecidos que pararam de receber 
e s t í m u l o ( h o r m ô n i o s e f a t o r e s d e 
crescimento), entre outros processos.
Mas também pode ser patológico, quando 
é necessária a eliminação de células que 
tiveram seu DNA lesado, proteínas mal 
dobradas (defeitos na síntese), lesão por 
infecções, entre outras causas.
A apoptose acontece com a ativação de 
caspases, processo que depende da 
convergência das vias receptor de morte 
(extrínseca) e mitocondrial (intrínseca), que 
controlam os fatores pró e antiapoptóticos.
Sequências apoptótica: (1) alteração da 
forma e do volume celular, (2) condensação 
da cromatina, (3) formação dos corpos 
apoptóticos, (4) fagocitose de corpos 
apoptóticos por macrófagos.
via mitocondrial 
Diversas proteínas mitocondriais são 
capazes de induzir apoptose. Assim, a morte 
celular depende da permeabilidade da 
mitocôndria, que é regulada por sensores da 
família Bcl-2. Esses sensores são ativados em 
algumas situações: quando a célula é privada 
de fatores de crescimento ou sofrem lesão em 
seu DNA, e isso leva à ativação das moléculas 
pró-apoptóticas Bax e Bak, que se inserem 
nas membranas mitocondriais, formandoc a n a i s e r e g u l a n d o , a s s i m , s u a 
permeabilidade.
Esses poros permitem a passagem de 
proteínas mitocondriais, como o citocromo C, 
que em conjunto com outros fatores, ativa a 
caspase 9 e consequentemente leva à morte 
celular. Concomitante a esse processo, os 
sensores in ibem as molécu las ant i -
apoptóticas Bcl-2 e Bcl-xL.
Essa via ocorre em células que sofreram 
lesão no DNA ou perderam os estímulos para 
sobrevivência, como neurônios privados de 
fatores de crescimento nervoso.
via receptor de morte 
Receptores, normalmente da família do 
TNF, são expressos em muitas células e têm a 
função de disparar a apoptose, sendo os 
receptores próapoptóticos do tipo TNF I e Fas 
(CD95).
O ligante de Fas (Fas-L) é expresso 
principalmente em linfócitos T ativados, que 
quando reconhecem o alvo, as moléculas Fas, 
que são ligadas em reação cruzada com o 
Fas-L e proteínas de ligação.
As proteínas de ligação ativam caspase 8, 
que em muitos tipos celulares podem ativar 
um membro pró-apoptótico da família Bcl-2, o 
Bid, utilizando então a via mitocondrial.
Essa via está relacionada com a destruição 
de alvos de alguns linfócitos T citotóxicos e 
de linfócitos autorreativos, que destroem 
tecidos próprios – na verdade, a via 
mitocondrial também precisa ser ativada para 
eliminar linfócitos auto-reativos. Defeitos 
nesse processo é uma das causas de 
doenças autoimunes.
As caspases ativadas pelas duas vias 
iniciam uma cascata que ativa as caspases 
executoras . Essas caspases a t i vam 
nucleases, que irão degradar o núcleo celular. 
Além disso, as caspases também degradam 
proteínas membranares e citoplasmáticas, 
provocando a fragmentação dessas células.
A apoptose também pode ser mediada por 
linfócitos T citotóxicos, não passando por 
nenhuma das duas vias mencionadas. Isso 
porque, eles reconhecem moléculas de 
superfície de células infectadas por vírus e 
células tumorais e ativam as granzimas, que 
penetram na célula alvo e ativam caspases, 
induzindo apoptose.
A hipóxia moderada pode gerar aumento 
da permeabilidade mitocondrial e induzir a 
apoptose no lugar de degeneração e/ou 
necrose, por conta da liberação de citocromo 
C e de outras proteínas mitocondriais 
ativadoras de caspases.
As células apoptóticas produzem fatores 
que atraem fagócitos, como a fosfatadilserina, 
que sai da parte interna da membrana 
plasmática para a parte externa. Algumas 
c é l u l a s t a m b é m p o d e m e x p r e s s a r 
glicoproteínas adesivas que são reconhecidas 
pelos fagócitos e os macrófagos podem 
produzir proteínas que se ligam aos corpos 
apoptóticos para o engolfamento. 
A fagocitose de células apoptóticas é 
importante porque remove as células mortas, 
evitando a instalação de processo inflamatório 
pela dispersão de seu conteúdo.
Resposta de proteína não dobrada: 
resposta protetora que ocorre quando as 
proteínas não são dobradas corretamente, o 
que leva ao seu acúmulo no RE, causando 
estresse na organela e ativando caspases 
para induzir a apoptose. Essa resposta 
aumenta a produção de chaperonas 
(proteínas que dobram as proteínas) e retarda 
a translação da proteína para que esta seja 
corretamente dobrada, evitando o acúmulo de 
p ro t e í n a s n o c i t o p l a s m a . D o e n ç a s 
neurodegenerativas, como Alzheimer e 
Parkinson, se caracterizam por morte celular 
provocada por proteínas mal dobradas.
Necrose 
É um processo sempre patológico. Ocorre 
quando a lesão às membranas celulares 
provoca extravasamento das enzimas 
lisossomais, dando início uma reação 
inflamatória, que resulta na dissolução das 
células. Esse tipo de morte normalmente é 
consequência de uma isquemia, exposição a 
toxinas, infecções ou traumas.
A necrose celular pode ser identificada 
pela presença de proteínas intracelulares no 
exame de sangue, já que extravasam pelas 
membranas celulares rompidas. Por exemplo, 
em casos de infarto, identifica-se na amostra 
sanguínea a presença das proteínas creatina 
c inase e t ropon ina , que servem de 
marcadores, confirmando a morte ou lesão 
dos miócitos cardíacos.
A necrose resulta em alterações no 
citoplasma e no núcleo celular. No citoplasma 
ocorre aumento da eosinofilia, graças às 
proteínas intracelulares desnaturadas e perda 
do RNA.
OBS: eosinofilia se refere à atração pelo 
corante eosina da coloração HE, o qual é 
atraído por substâncias básicas (eosina é um 
corante ácido), enquanto basofilia se refere à 
coloração com hematoxilina, que é atraída por 
substâncias ácidas, como o RNA (ácido 
nucleico). Por isso a perda de RNA diminui a 
basofilia e aumenta a eosinofilia.
As células necróticas costumam perder 
glicogênio e suas figuras de mielina ficam 
mais aparentes do que nas células com lesão 
reversível. As figuras de mielina são massas 
fosfolipídicas derivadas das membranas 
celulares lesadas. Além disso, células 
necróticas têm membranas desorganizadas, 
hiperdilatação das mitocôndrias e rompimento 
dos lisossomos, com liberação de suas 
enzimas.
O núcleo de uma célula necrótica 
desaparece em cerca de 2 dias. A cromatina e 
o DNA são degradados e isso gera alterações 
nucleares que podem ter 3 padrões: cariólise, 
picnose ou cariorrexe.
✓ Cariólise: a cromatina perde basofilia, 
acredita-se que por conta da DNAse (enzima 
que cliva as ligações do DNA).
✓ Picnose: ocorre retração nuclear (DNA se 
condensa) e consequente aumento da 
basofilia.
✓ Cariorexe: quando o núcleo picnótico se 
fragmenta.
As células mortas persistem por um tempo 
no tecido e depois são substituídas por 
figuras de mielina, sendo fagocitadas por 
outras células ou degradadas em ácidos 
graxos. Estes podem se ligar a sais de cálcio, 
formando células mortas calcificadas.
A necrose de um conjunto de células leva à 
necrose de todo tecido, e, às vezes, de um 
órgão inteiro. Esse processo pode se 
a p r e s e n t a r e m v a r i a d o s p a d r õ e s 
morfológicos:
A. Fibrinoide: é uma forma especial de 
necrose percebida apenas por exame 
histológico. Normalmente ocorre em reações 
imunológicas por conta da deposição dos 
imunocomplexos (antígeno + células imunes) 
combinado com a fibrina dos vasos.
B. Necrose da coagulação: a estrutura 
dos tecidos mortos é mantida por alguns dias. 
Acredita-se que a lesão desnatura tanto as 
proteínas estruturais quanto as enzimas, ou 
seja, impede a proteólise das células mortas, 
gerando células eosinofílica e anucleadas. É 
característica de infartos em órgãos sólidos, 
exceto o cérebro. Macroscopicamente há 
zonas de cor acinzentadas, brancacentas, 
amareladas e tumefeitas. Microscopicamente 
há apenas silhuetas das células necrosadas, 
com preservação do contorno básico, se 
perde o componente celular.
C . N e c r o s e l i q u e f a t i v a : o c o r r e 
normalmente em infecções quando as 
enzimas dos leucócitos “liquefazem” o tecido 
morto, digerindo completamente as células 
mortas e tornando o tecido uma massa 
viscosa líquida, que depois é destruído por 
fagocitose. A morte por hipóxia nos neurônios 
normalmente apresenta esse padrão e nas 
infecções bacterianas é a forma de necrose 
que gera pus.
D. Necrose gangrenosa: resulta da ação 
de agentes externos sobre o tecido que 
p e r d e u o s u p r i m e n t o s a n g u í n e o e 
desenvolveu necrose de coagulação. A 
necrose de coagulação de infecções 
bacterianas é transformada em gangrena 
úmida pela ação das bactérias e leucócitos.

 - seca: desidratação dos tecidos necrosadas 
que tornam-se secos e duros como 
pergaminho (mumificação). Ex: cordão 
umbilical e extremidades.

 - úmida: invasão do tecido necrótico por 
bactérias, geralmente anaeróbias saprófitas, 
que levam a liquefação e putrefação. Ex: 
intestino e pulmão.

 - gasosa: formam bolhas devido à ação de 
bactérias anaeróbias (Clostridium) gasógenas 
sobre o tecido necrosado. 
E. Necrose caseosa: o nome desse 
padrão está relacionado à aparência branco-
amarelada esfarelada daárea de necrose, 
semelhante ao queijo. A estrutura do tecido é 
completamente perdida e a área de necrose 
normalmente tem borda inflamatória nítida, 
caracterizando o granuloma, comum na 
tuberculose.
F. Necrose gordurosa: são áreas focais de 
destruição gordurosa normalmente pela ação 
das lipases pancreáticas ativadas dentro do 
pâncreas ou da cavidade peritoneal, como na 
pancreatite aguda. As lipases liquefazem as 
membranas dos adipócitos peritoneais e os 
ácidos graxos liberados se combinam ao 
cálcio, formando áreas brancas gredosas – 
processo de saponificação da gordura. Os 
focos necróticos têm depósitos de cálcio 
basofílico cercados por reação inflamatória. 
Locais mais comuns: pele, mama e 
retroperitônio.


Evolução de áreas de necrose: regeneração/
absorção, em que as células mortas são 
absorvidas e fatores de crescimento induzem 
o crescimento dos tecidos vizinhos, em 
tecidos lábeis e estáveis. Ex: epitélios e fígado 
com pequenas necroses.
Apoptose x Necrose 
Esses dois processos algumas vezes 
coexistem, e alguns estímulos patológicos 
podem “transformar” a apoptose em uma 
necrose.
A lesão de DNA que ocorre na apoptose, 
por exemplo, ativa a enzima poli-ADP 
polimerase. Essa enzima esgota as reservas 
celulares do dinucleótido de nicotinamida e 
adenina (NAD), um transportador de elétrons 
que fornece energia para geração de ATP, 
levando a diminuição de ATP ofertada e, 
consequentemente, à necrose.
As principais diferenças entre os processos 
de necrose e apoptose estão relacionadas à 
forma como os restos celulares são 
dispensados: a necrose libera seus conteúdos 
de forma desordenada, induzindo inflamação, 
enquanto os restos celulares dos corpos 
apoptóticos são diretamente digeridos por 
fagocitose.
1. Autofagia
Mecanismos de sobrevivência no qual a 
célula digere seus próprios componente 
através das enzimas lisossomais, em casos 
de falta de suprimento nutricional.
Esse processo é iniciado pela formação de 
um vacúolo autofágico, formado por parte do 
citosol e organelas. Esse vacúolo se liga aos 
lisossomos, formando um autofagolisossoma, 
onde as proteínas celulares são digeridas.
Em determinado estágio, a autofagia pode 
sinalizar a morte celular por apoptose.