Trabalho Síndrome Mielodisplásica

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Introdução 
 A síndrome mielodisplásica (SMD) é um grupo de distúrbios caracterizados por citopenias periféricas, hipercelularidade na medula óssea, hematopoiese ineficaz devido ao aumento da apoptose e proliferação anormal de blastos, proliferação clonal de progenitores hematopoiéticos associada a mutações genéticas e/ou epigenéticas hereditárias ou adquiridas e alto risco de conversão para leucemia mielóide aguda (LMA) com sobrevivência global baixa e resistência às terapêuticas convencionais.
 Em certos indivíduos, geralmente na idade madura, ou em pessoas mais idosas, podem ocorrer alterações hematológicas mal definidas, que se caracterizam, quase sempre, por anemia crônica. Ao lado da anemia, é freqüente o encontro de leucopenia, e de plaquetopenia, um certo aumento de células jovens, blásticas, pode sugerir o diagnóstico de leucemia mielóide ou granulocítica que, entretanto, não pode ser firmado com certeza, tais casos precisam ser acompanhados de perto durante tempo variável e são rotulados como mielodisplasia, até que se possa ter elementos suficientes para definir com certeza o diagnóstico de leucemia (Therezinha F. Lorenzi, 2005). 
 O reconhecimento e a classificação das SMD evoluíram ao longo dos anos à medida que o conhecimento sobre a patologia foi aumentando. A primeira descrição de SMD foi efetuada por Leube em 1900, com a denominação de leukanamie, uma anemia macrocítica em progressão para leucemia aguda, sem resposta ao tratamento e cuja etiologia se pensava ser infecciosa (Eva Hellström-Lindberg, 2008). 
 Em 1949, Hamilton-Paterson utilizou o termo anemia pré-leucémica para descrever doentes com leucemia mieloblástica aguda (LMA) precedida por anemia refractária (Eva Hellström-Lindberg, 2008). Mais tarde, Block e a sua equipe (Block, Jacobson, & Bethard, 1953) expandiram o conceito. Estes autores relataram 12 casos de doentes com evidência clínica de falência medular que desenvolveram LMA após uma fase pré-leucémica com 27 meses de duração. Este facto levou a uma nova denominação, de pré-leucemia, que se manteve até 1970s, data em que se constatou que muitos destes doentes nunca evoluíam para leucemia aguda, porém, faleciam devido às complicações infecciosas secundárias à neutropenia. Deste modo, o termo Síndrome mielodisplásica tornou-se reconhecido há mais de 50 anos (Nimer, 2008b).
Fisiopatologia
 As Síndromes Mielodisplásicas são o resultado de processos clonais originados na célula tronco hematopoética pluripotente (stem cell), resultando na hematopoese ineficaz, por conta de alterações na proliferação, maturação e apoptose dos precursores hematopoéticos. (LOPES,2016) 
 O clone originado apresenta instabilidade genômica, vantagem de crescimento, displasia e disfunção celular, como por exemplo, aumento de secreção local de citocinas inibitórias, hematopoiese ineficaz e alteração da diferenciação (NIMER, 2008a).
 Um dos paradoxos da SMD é a presença de citopenias periféricas com uma medula hipercelular. O clone mutado evidencia uma aceleração da proliferação, especialmente na linhagem mielóide. No entanto, o aumento da taxa de proliferação da população clonal na medula é rapidamente equilibrado por um aumento da apoptose. (NIMER,2008b)
 Uma das explicações para o aumento da apoptose é o aumento da expressão de Fas e Fas-L, tanto nas células CD34+ quanto nas células mais maduras das linhagens hematopoéticas. Fas é uma proteína presente na membrana celular das células da maioria dos tecidos, funcionando como um receptor para o Fas-L, proteína transmembranar pertencente à família dos fatores de necrose imoral que está presente nas células citotóxicas, hepatócitos e linfócitos T. 
 Os receptores Fas, após a interação com o Fas-L, formam agregados que, na forma de trímeros, ligam-se à proteína adaptadora FADD (Fas-associated death domain) presente no citoplasma. Ocorre, então, a ligação dessas moléculas à pró-caspase-8, resultando na formação de um complexo denominado DISC (Death Inducing Signalling Complex), que culmina na auto-clivagem e ativação da caspase-8. A caspase-8 pode, assim, diretamente ou pela via mitocondrial, ativar a caspase-3 efetora, o que resulta na apoptose celular. (SCHMITZ,1999).
 A morte celular também pode ser iniciada por linfócitos T ativados (na tentativa de eliminar o clone maligno), pela secreção de citocinas pró-inflamatórias (fator de necrose tumoral – TNF-α e interleucina-6 – IL-6), pela expressão de proteínas pró-apoptóticas da família BCL-2 (BAX, BAD, BAK, entre outras), e/ou através da deficiência de fatores de crescimento hematopoiéticos (alterações do estroma) (Nimer, 2008b).
 Quanto à sua etiologia, a SMD pode ser classificada como SMD primária ou de novo e secundária. A doença primária não possui uma etiologia totalmente elucidada, sabe-se que ela pode advir de infecções virais, exposição ao benzeno, radiações ionizantes e, mais raramente, de anormalidades congênitas. Alguns trabalhos relatam que mutações em genes que participam da via de sinalização celular e defeitos nos mecanismos de reparo de DNA são fatores de risco para o desenvolvimento de SMD de novo. (OWEN; BARNETT 2008)
 A SMD secundária (SMD-t) é resultante do tratamento quimioterápico, principalmente com agentes alquilantes, ou radioterápicos, e apresenta um curso clínico mais agressivo que a SMD de novo. O seu desenvolvimento, geralmente, ocorre de quatro a sete anos após a exposição inicial ao agente e corresponde a, aproximadamente, 10% do total de casos de SMD. (COREY et al, 2007).
 A perda do cromossomo 5 ou a deleção intersticial do seu braço longo (5q-) é uma das alterações cromossômicas mais comuns na SMD, tanto primária quanto secundária. No braço longo do cromossomo 5 existem genes envolvidos na regulação da hematopoiese, incluindo citocinas e seus receptores, reguladores do ciclo celular, fatores de transcrição e mediadores de sinalização celular (Kawankar & Vundinti, 2011). A interleucina 3 (IL-3), a IL-4, a IL-5, o fator regulador do interferon 1 (IRF-1), o fator estimulador das colônias de monócitos (M-CSF) e seu receptor, e o GM-CSF são alguns exemplos. Assim, a perda destes genes pode desempenhar um papel na patogênese da SMD.
 Outra alteração genética importante é a monossomia do cromossoma 7 e a deleção do seu braço longo, presente tanto na SMD primária quanto secundária, estando associada a citopenias graves refratárias e suscetibilidade a infecções Alguns dos genes localizados no braço longo do cromossoma 7 são a eritropoietina, o inibidor do ativador da plasmina, o recetor β da célula T, o gene da asparagina sintetase e da phosphoinositide-3-kinase, catalytic, gamma polypeptide (PIK3CG) (CORTESÃO,2014).
 Existe também a delação do 17p, observada primariamente em doentes com SMD relacionada à terapêutica. O gene p53 está localizado na banda 17p13 e encontra-se frequentemente afetado quando ocorre esta delação. O gene p53 é um gene supressor tumoral crítico com funções no controle do ciclo celular, na reparação do DNA e na apoptose, bloqueando a passagem da fase G1 para o início da fase S do ciclo celular ou ativando a apoptose em resposta a lesão do DNA. Na ausência da proteína p53 funcional as células continuam a proliferar, mesmo com alterações do DNA, levando à acumulação de anomalias cromossómicas adicionais. (CORTESÃO,2014). 
Achados Clínicos
 Os sinais e sintomas das Síndromes Mielodisplásicas são inespecíficos. Muitos pacientes são assintomáticos e só chamam a atenção do médico em exames de rotina, com anormalidades sanguíneas como anemia, leucopenia e trombocitopenia.
 A anemia é a mais comum das citopenias, e é manifestada clinicamente como palidez, fraqueza, fadiga, tontura e intolerância à exercícios físicos, devido a diminuição das células vermelhas, responsáveis pelo transporte de oxigênio para os tecidos. (GOLDBERG, 2010)
 Outra manifestação observada na SMD são as infecções bacterianas, relacionadas à neutropenia e à disfunção de granulócitos. As infecções bacterianas predominam, sendo a pele o local mais comumente envolvido. Emborapossam ocorrer infecções fúngicas, virais e micobacterianas, elas são raras.(POMEROY,1991)
 Em aproximadamente 8% dos casos de SMD foram documentadas alterações semelhantes à alfa talassemia, recebendo a denominação de Doença da Hemoglobina H adquirida. Observa -se alterações semelhantes às ocorridas na alfa talassemia: microcitose, hipocromia e hemácias contendo hemoglobina H. Uma mutação somática adquirida do ATRX, um gene ligado ao cromossomo X que codifica uma proteína associada à cromatina, foi associada a essa manifestação, assim como as deleções adquiridas dos locos da alfa globina. (STEENSMA,2004)
 A síndrome de Sweet (dermatose neutrofílica febril aguda), ao complicar o curso da SMD, pode anunciar a transformação em leucemia aguda. A elaboração parácrina e autócrina das citocinas interleucina-6 e fator estimulador de colônias de granulócitos tem sido implicada na patogênese dessa condição. (REUSS- BORST, 1993)
 Outras manifestações incluem: Sacomã mielóide e anormalidades autoimunes, como cardiopatia reumática crônica (7%), artrite reumatóide (6%), anemia perniciosa (6%), psoríase (2%) e polimialgia reumática (2%). Ocasionalmente, os pacientes podem apresentar uma síndrome clínica aguda caracterizada por vasculite cutânea, febre, artrite, edema periférico e infiltrados pulmonares (ENRIGHT, 1995), além de sangramentos, principalmente no nariz e gengiva devido à trombocitopenia.
Diagnóstico
 No diagnóstico da SMD tem-se presença de citopenias no sangue periférico em idosos, principalmente homens, especialmente na presença de anemia macrocítica. Os dados da literatura mostram que 5% dos pacientes idosos com anemia macrocítica são diagnosticados com SMD.
 Antes da propedêutica para a SMD, devem ser excluídas outras causas de citopenias: deficiências de vitaminas (B12 e folato) ou de cobre; infecções virais (parvovirus e HIV); quimioterápicos; antibióticos; etanol; metotrexato; benzeno; uso do fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF - GranulokineQ); doenças autoimunes; doenças renais; doenças hepáticas; hipotireoidismo; anemia aplástica e hemoglobinúria paroxística notuma. O quadro clínico, no início do diagnóstico, pode variar de assintomático (em 15% dos casos) a sintomas relacionados às citopenias (sangramentos, infecções, sintomas secundários à anemia), além de sintomas sistêmicos (astenia é o sintoma mais comum, podendo ocorrer também perda de peso e febre de origem indeterminada).
 Uma investigação hematológica mais intensa para o diagnóstico de SMD deverá ser complementado nos casos de citopenias inexplicadas, com: análise de aspirado de medula óssea com reação de Perls, estudo histopatológico através da biópsia de medula óssea e análise citogenética.
 O diagnóstico de SMD poderá ser firmado pela presença de morfologia de células displásicas na medula óssea e pode haver um aumento de blastos na medula óssea, e, em cerca de metade dos casos, anormalidades do cariótipo. Do ponto de vista morfológico, as SMDs são classificadas em categorias através de critérios propostos e revisados pela Organização Mundial da Saúde (2008). Essas categorias morfológicas têm implicações prognósticas e terapêuticas distintas, sendo as de melhor prognóstico, as citopenias refratárias (anemia refratária, neutropenia refratária e trombocitopenia refratária), a anemia refratária com ou sem sideroblastos em anel, as citopenias refratárias com displasia multilinear, as anemias refratárias com excesso de blastos, as SMD com deleção 5q, e as SMD não classificadas em outra parte.
Tratamento
 Nem todos os pacientes com diagnóstico de SMD requerem tratamento, alguns podem ser apenas monitorados com exames de sangue periódicos ao longo do tempo. Uma vez que apareçam sintomas, citopenias mais intensas, ou aumento na proporção de blastos, índices prognósticos deverão ser avaliados para auxílio na escolha da melhor estratégia terapêutica. Os índices prognósticos mais utilizados e preconizados atualmente são o IPSS (International Prognostic Scoring System) e o IPSS-r (revisado), baseados em graus de alterações morfológicas e tempo de sobrevida estimado, aliados a outros preditores prognósticos, como a idade e o índice de multimorbidade.
 A partir da classificação do paciente em alto ou baixo risco pelos índices prognósticos, a estratégia terapêutica poderá ser escolhida. Por mais estranho que pareça, a doença em fase inicial pode não necessitar de tratamento, e sim apenas de acompanhamento médico. Mas essa será uma decisão do especialista. Já para os pacientes de alto risco, cuja média de sobrevida sem tratamento é de 12 meses, deve-se optar pela terapêutica modificadora de doença, incluindo transplante de células progenitoras, agentes hipometilantes, como azacitidina e decitabina. Azacitidina é o único agente hipometilante que tem demonstrado melhora na sobrevida geral em pacientes de alto risco, comparado com tratamento de suporte apenas. Pacientes de baixo risco são tratados com terapêutica de suporte e terapêuticas de baixa intensidade: transfusões; antimicrobianos para infecções; reposição de eritropoietina (quando níveis abaixo de 500 U/L), e o agente imunomodulador lenalidomida para os casos de deleção do 5q. Os agentes hipometilantes (azacitidina e decitabina) têm sido utilizados também em pacientes de baixo risco em casos de insucesso de outras terapêuticas.
Referências Bibliográficas
CORTESÃO, Emília Nobre Barata Roxo. Caracterização Clínica e Molecular da Síndrome Mielodisplásica – Implicações no Prognóstico e Terapêutica. Universidade de Coimbra. Coimbra, 2014. 
SCHEINBERG, Phillip. Tratamento – SMD. ABRALE – Associação Brasileira de Linfoma e Leucemia. 11 de abril de 2016. Disponível em: < http://abrale.org.br/sindrome-mielodisplasica/tratamento >
SBGG – Sociedade Brasileira de Geriatria e Gerontologia. Guia da Síndrome Mielodisplásica. Disponível em: < http://sbgg.org.br/wp-content/uploads/2014/11/guia-sindrome-mielodisplasica.pdf >
VERRASTRO, Therezinha; LORENZI, Therezinha Ferreira; NETO, Silvano Wendel. Hematologia e Hemoterapia – Fundamentos de Morfologia, Fisiologia, Patologia e Clínica. 3ª reimpressão da 1ª edição. Editora Atheneu – São Paulo, Rio de Janeiro, Belo Horizonte, 2010. Págs. 135-138.