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EXERCÍCIOS 
DE 
QUÍMICA FARMACÊUTICA 1 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Versão 2.1 - 2010 
 
 
http://www.cbiot.ufrgs.br/bioinfo/�
Universidade Federal do Rio Grande do Sul 
Faculdade de Farmácia 
Disciplina de Química Farmacêutica 1 
 
 
 
 
 
 
 
EXERCÍCIOS TEÓRICOS 
DE 
QUÍMICA FARMACÊUTICA 1 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Edição, Formatação e Respostas: 
Clóvis Woicickoski Júnior 
 
Compilação e Revisão: 
Prof. Dr. Hugo Verli 
mailto:clovispi314@gmail.com
mailto:hverli@cbiot.ufrgs.br
ALGUNS ASSUNTOS TRATADOS NESTA LISTA DE EXERCÍCIOS E AS 
QUESTÕES ONDE PODEM SER ENCONTRADOS: 
 
Hibridização de orbitais 1, 2, 4, 29, 31, 36. 
 
Basicidade de orbitais 1, 31. 
 
Localização do par de elétrons não ligado do átomo de nitrogênio 1, 31. 
 
Agentes COX-2 Seletivos 3, 7, 10, 11, 12, 23, 24, 25. 
 
Geometria do átomo de nitrogênio 2, 3. 
 
Grupos ionizados em meio fisiológico 3, 4, 25, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37. 
 
Relação estrutura-
atividade 5, 6, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 26, 27, 28, 29, 33, 34, 3
5, 36, 37. 
pedimento estérico 7
 
Im , 12, 14, 15. 
rmacofórico 8
 
Interações ligante-receptor e Mapa 
fa , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 24, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 32, 
33 , 37. 
ioisosterismo 11
 
 
B , 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Hibridização de orbitais 
 
Questão 1) A Química Farmacêutica é uma ciência dedicada à descoberta, 
desenvolvimento, identificação e caracterização, em nível molecular, do modo de ação de 
compostos biologicamente ativos. Para atingir tais objetivos permeia uma série de diferentes 
áreas, tais como a química orgânica, a físico-química, a bioquímica, a farmacologia, a 
biologia molecular e a farmacocinética, dentre outras. 
 Considerando que a grande maioria dos fármacos atualmente utilizados na terapêutica 
são obtidos por meio da química orgânica sintética (área também denominada química 
sintética medicinal), o conhecimento desta disciplina torna-se fundamental na compreensão e 
aplicação da química farmacêutica como disciplina e ferramenta. 
 A partir do exposto, e considerando a amônia, a piridina e o pirrol, responda as 
perguntas abaixo. 
 
a) Apresente a estrutura 2D destes compostos. 
 
b) Identifique a hibridização dos átomos de nitrogênio em cada uma destas moléculas 
(sp3, sp2 ou sp). 
 
c) Ordene os orbitais sp3, sp2 e sp quanto à suas basicidades, considerando a 
contribuição diferenciada dos orbitais s e p para o orbital híbrido. 
 
d) Identifique em qual orbital (sp3, sp2, sp ou p) o par de elétrons não ligado do átomo de 
nitrogênio de cada molécula está localizado. 
 
e) A partir do exposto, ordene os compostos apresentados quanto a sua basicidade, 
utilizando os conceitos apresentados nas questões acima para justificar sua resposta. 
 
[RESOLUÇÃO] 
 
 
 
 
Questão 2) Os antagonistas do receptor de NMDA constituem-se em promissores agentes 
para o tratamento de dor neuropática. Alguns destes agentes estão apresentados abaixo. 
Para cada um deles, identifique o tipo de hibridização adotada pelo(s) átomo(s) de 
nitrogênio(s), sua geometria e em qual orbital está localizado o par de elétrons não ligado, 
justificando sua resposta. 
 
 
 
 
[RESOLUÇÃO] 
 
 
Questão 3) Após a identificação da COX-2, descobriu-se que alguns AINEs já em uso 
terapêutico apresentavam menos efeitos colaterais no trato gastro-intestinal justamente por 
serem seletivos para esta isoforma da ciclooxigenase. Dentre estes compostos podemos 
citar o meloxicam e o etodolac, apresentados abaixo. A partir da estrutura destes fármacos, 
qual a geometria dos átomos de nitrogênio presentes nos compostos? Você diria que algum 
ou alguns destes átomos estariam ionizados no meio plasmático? Justifique sua resposta, se 
utilizando dos conceitos de hibridização de orbitais e de ressonância em TODOS os átomos 
de nitrogênio dos compostos. 
 
 
 
 
 
 
[RESOLUÇÃO] 
 
Questão 4) Uma proposta recente para o tratamento de doenças inflamatórias como a artrite 
reumatóide envolve a modulação da sinalização mediada pelo fator-1 de estímulo à 
colonização de macrófagos (FMS, na sigla em inglês). Abaixo temos o complexo entre um 
composto e o FMS, tornando esta estrutura um protótipo ao desenvolvimento de novos 
agentes antiinflamatórios segundo este mecanismo. O complexo está apresentado em 3D, 
enquanto o composto está representado abaixo em 2D para facilitação do entendimento do 
complexo. Desconsiderando as bolinhas vermelhas (moléculas de água) e o contorno em 
linhas azuis, responda as perguntas abaixo: 
 
 
 
a) O que são as linhas verdes pontilhadas apresentadas no complexo 3D? Identifique os 
grupos envolvidos nessa conecção. Se tiver dúvidas, consulte uma tabela em livros de 
bioquímica para saber a estrutura da cadeia lateral de cada aminoácido e a forma dos 
átomos do esqueleto peptídico. 
 
b) Qual a importância destas linhas verdes para a formação do complexo ligante-
receptor? Considerando a hibridização dos átomos de nitrogênio, a presença de 
conjugação (ressonância) com grupos vizinhos e as prováveis interações com os 
aminoácidos do sítio ativo, determine o mais provável estado dos átomos de 
nitrogênio do composto representado acima, se ionizado ou não, justificando sua 
resposta. 
 
Relação estrutura-atividade 
 
Questão 5) Os três compostos abaixo são capazes de se ligarem ao receptor dopaminérgico 
D1 com diferentes afinidades. Considerando o composto 11 como ativo (Ki = 2,3 nM) e o 
composto 12 como inativo (Ki = 326 nM), qual seria a atividade que você esperaria para o 
composto 13? Justifique sua resposta baseando-se em preceitos da relação entre a estrutura 
e a atividade desta série de compostos. 
 
 
 
 
 
[RESOLUÇÃO] 
 
Questão 6) Os compostos 15 e 16, apresentados abaixo, são agonistas do receptor 
dopaminérgico D1. Para o composto 15, duas possíveis confomações principais podem ser 
desenhadas a partir da rotação do diedro formado pela ligação do anel catecólico ao anel 
tetrahidrosoquinolínico, conforme ilustrado a seguir, que aqui chamaremos conformações 
15a e 15b. Considerando-se a similaridade estrutural entre 15 e 16, qual(is) 
conformação(ões) do composto 15 seria(m) ativa(s)? Há alguma destas conformações que 
você diria ser inativa? Justifique sua resposta baseando-se em preceitos da relação entre a 
estrutura e a atividade desta série de compostos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Questão 7) Os compostos abaixo são inibidores duais, apresentam capacidade de inibirem 
tanto as enzimas ciclooxigenases 1 e 2 quanto as enzimas lipoxigenases 5 e 15. Baseado 
nos dados de atividade dos compostos 17 a 19, frente às enzimas COX-1 e COX-2 responda 
as perguntas abaixo, justificando baseando-se em preceitos da relação entre a estrutura e a 
atividade desta série de compostos. 
 
 
 
 
a) Você diria que há algum tipo de impedimento estérico envolvido na interação dos 
compostos 17-19 com a COX-1? E com a COX-2? 
 
b) Baseado na resposta anterior, os sítios de ligação das enzimas COX-1 e COX-2 
apresentam o mesmo tamanho? Se forem diferentes, qual enzima teria o maior sítio 
ativo? 
 
c) Substituições nas diferentes posições do anel A às quais estão ligados substituintes 
(posições orto e meta, ligadas ao anel B e posição para, ligada a um grupo n-propila) 
possuem o mesmo efeito? Este efeito é igual ou diferente para as enzima COX-1 e 
COX-2? 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Questão 8) Os três compostos apresentados abaixo são inibidores da enzima COX-2, em 
diferentes graus de seletividade em relação à COX-1. A partir de suas estruturas, proponha 
uma relação estrutura-atividade para a série, utilizando-se para tal de um mapa 
farmacofórico contendo, no mínimo, 2 interações com o sítio receptor. 
 
 
 
 
 
[RESOLUÇÃO] 
 
Questão 9) Considerando os quatro compostos antiinflamatórios apresentados abaixo, todos 
moduladores da COX-1, proponha um (01) mapa farmacofórico que contemple no mínimo 3 
interações entre estas moléculas e o sítio receptor(alguns compostos podem apresentar 
menos de 3 interações), caracterizando as interações como ligação de hidrogênio (doador ou 
aceptor), ponte salina, interação hidrofóbica e etc. 
 
 
 
 
[RESOLUÇÃO] 
 
 
 
 
 
 
 
 
Questão 10) Os três compostos apresentados abaixo são inibidores da enzima COX-2, em 
diferentes graus de seletividade em relação à COX-1. A partir de suas estruturas, proponha 
uma relação estrutura-atividade para a série, utilizando-se para tal de um mapa 
farmacofórico contendo, no mínimo, 3 interações com o sítio receptor. 
 
 
 
 
Questão 11) Os compostos 20, 29-32, apresentados abaixo, são todos inibidores da COX-2, 
em diferentes níveis de potência. Em decorrência dos efeitos colaterais associados a esta 
classe de agentes, foram desenvolvidos recentemente alguns derivados, exemplificados no 
composto 32, capazes de liberarem NO (óxido nítrico). Ao ser liberado nos vasos, o NO 
acarreta em vasodilatação o que, segundo os desenvolvedores destes compostos, reduziria 
o risco de infarto associado aos agentes COX-2 seletivos. Baseado nestas premissas, 
responda as questões colocadas abaixo. 
 
 
 
a) Baseando-se no que você sabe sobre o mecanismo responsável pelos efeitos pró-
trombóticos dos agentes COX-2 seletivos e dos mediadores fisiológicos envolvidos 
nesse processo, você diria que compostos análogos ao 32, liberadores de NO podem 
realmente reduzir a incidência de infarto associada ao uso de inibidores da COX-2? 
Por que? 
 
b) Qual grupamento do composto 31 deve ocupar a mesma região do sítio ativo da COX-
2 que o oxigênio carbonílico do composto 20? E do outro átomo de oxigênio do grupo 
éster? As interações realizadas por cada um destes átomos de oxigênio é reproduzida 
pelos grupos em 4 que você mencionou? 
 
c) A partir destas considerações, qual dos dois átomos de oxigênio do anel central de 20 
você consideraria como mais importante para a interação com o sítio receptor? 
Justifique sua resposta. 
 
d) Você estabeleceria alguma relação bioisostérica envolvendo o anel central dos 
compostos 20, 29 e 30? Justifique sua resposta, interpretando as prováveis interações 
dos referidos compostos com o sítio receptor. 
[RESOLUÇÃO] 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Questão 12) Os compostos apresentados abaixo são inibidores das enzimas COX-1 e COX-
2 em diferentes graus de seletividade. A partir de suas estruturas e respectivas atividades, e 
considerando a cavidade ilustrada para o composto 33, estabeleça uma relação estrutura-
atividade para os compostos mostrados abaixo, tanto para a COX-1 quanto para a COX-2 
(em outras palavras, quais as características da cavidade ilustrada no sítio de cada isoforma 
da COX). Dica: leve em conta a polaridade e o volume dos substituintes. 
 
 
 
 
Questão 13) Os compostos apresentados abaixo foram desenvolvidos como ligantes do 
receptor H4 (receptor de histamina). Enquanto o receptor H2 é bem conhecido por suas 
propriedades na mucosa gástrica, o receptor H4 é tido como um promissor alvo de várias 
doenças inflamatórias crônicas, tais como a asma e a artrite reumatóide. Sabendo que os 
compostos abaixo são ligantes de H4, você traçaria semelhanças em suas estruturas 
capazes de justificarem suas atividades biológicas semelhantes? Justifique sua resposta a 
partir da análise das prováveis interações que estes compostos farão com o receptor-alvo. 
 
 [RESOLUÇÃO] 
 
Questão 14) O derivados 37-51, apresentados abaixo, são inibidores do receptor 
canabinóide CB1 e foram recentemente descritos na literatura (Papahatjis et al., J. Med. 
Chem., 2007, 50, 4048-4060). Suas atividades, representadas em valores de Ki (lembrete: 
quanto menor o valor, maior a afinidade do composto por seu receptor alvo), demonstram a 
importância do grupamento R para a referida atividade. Analisando cuidadosamente os 
compostos e suas estruturas, responda as perguntas abaixo: 
 
 
 
 
 
 
a) Comparando os pares de compostos 42 e 45 e 41 e 46, qual o efeito gerado nestes 
compostos pela adição de um grupo metila na cadeial alquila lateral (aumentando de C4H9 
para C5H11)? E se acrescentássemos um grupo metila adicional nestes compostos, levando 
sua cadeia lateral para C6H13, qual a atividade esperada para tais derivados? 
 
b) Comparando os compostos 41, 42 e 43 a 50, 49 e 51 você concluiria que qual dos 
isômeros E (equivalente a trans) e Z (equivalente a cis) seria o mais ativo frente ao receptor 
de interesse? 
 
c) A partir da resposta anterior, e considerando os compostos 37-47 como estruturas 
bastante flexíveis, capazes de adotarem conformações tanto semelhantes ao isômero E 
quanto Z, qual destas conformações você consideraria como a mais provável bioativa? 
 
[RESOLUÇÃO] 
 
 
Questão 15) O derivados 38-43 apresentados na questão anterior abaixo, são inibidores do 
receptor canabinóide CB1 e foram recentemente descritos na literatura (Papahatjis et al., J. 
Med. Chem., 2007, 50, 4048-4060). Suas atividades, representadas em valores de Ki 
(lembrete: quanto menor o valor, maior a afinidade do composto por seu receptor alvo), 
demonstram a importância do grupamento R para a referida atividade. Analisando 
cuidadosamente os compostos 38-43 e suas estruturas, como você justificaria a mudança de 
atividade nas moléculas como função da modificação no grupamento R? Este processo é 
linear? Dica: anéis de 5 membros são mais flexíveis que anéis de 4 membros. 
 
 
 
[RESOLUÇÃO] 
 
 
 
Questão 16) Os compostos 52 e 53, apresentados abaixo, são inibidores de uma 
determinada cinase, apresentando atividades equivalentes. Levando em consideração que o 
composto 53 pode apresentar duas conformações principais ao redor do ângulo de diedro 
representado com uma seta (53a e 53b), qual destas conformações você consideraria como 
a provável bioativa? Justifique, levando em consideração a similaridade estrutural entre 52 e 
53. 
 
 
 
 
[RESOLUÇÃO] 
 
 
Questão 17) Os compostos apresentados abaixo são capazes de se ligarem à cavidade 
menor do DNA, conferindo-lhes uma importante atividade anti-proliferativa. Considerando 
que o composto 4 pode apresentar duas possíveis configurações, E e Z, e tomando como 
referência seu análogo rígido 55, qual isômero de 4 seria o mais ativo, 54a ou 54b? Justifique 
sua resposta. 
 
 
[RESOLUÇÃO] 
 
Questão 18) Diversas estratégias são utilizadas para guiar o processe de planejamento 
racional de novos candidatos a protótipos de agentes bioativos. Quando estas estratégias 
resultam em um composto novo, original, que mesmo assim guarda uma grande semelhança 
estrutural com alguma molécula prévia, a nova molécula é denominada “me too". O lodenafil, 
primeiro fármaco desenvolvido no Brasil, utilizado no tratamento de disfunções eréteis, pode 
ser considerado um “me too” do sildenafil, um dos primeiros compostos aprovados no mundo 
para o tratamento destas desordens. A partir de suas estruturas, apresentadas abaixo, 
discuta o porquê do lodenafil poder ser considerado um “me too", abordando suas 
semelhanças com o sildenafil e qual (ou quais) a principal operação de modificação 
molecular foi empregada para sua obtenção. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Questão 19) As enzimas do tipo aurora são serino ou treonino quinases com importante 
papel na regulação da mitose, o que as torna importantes alvos para o desenvolvimento de 
novos agentes anti-câncer. Abaixo estão apresentados 10 compostos, todos inibidores da 
enzima Aurora A, com suas respectivas atividades como IC50 (μM). A partir de suas 
estruturas e atividades, responda as perguntas abaixo: 
 
 
NBZ= nitrobezeno 
NAc= N-acetil 
 
a) Qual a razão para a diferença nas atividades entre os compostos 5, 6 e 7? Justifique 
sua resposta, considerando as potenciais interações que os compostos poderão 
realizar com o sítio receptor. 
 
b) Aplique o mesmo raciocínio para os compostos 8 e 9. 
 
c) A partir destas observações, prepare um mapa farmacofórico que descreva as 
principais interações realizadaspelos compostos 5 a 9 contendo, no mínimo, 3 sítios 
de interação, adequadamente justificados. 
 
 
Bioisosterismo 
 
Questão 20) A sulfadiazina e a sulfatiazola, apresentados abaixo como compostos 64 e 65, 
respectivamente, são compostos apresentando atividade antibacteriana. São membros da 
classe das sulfas, sendo portanto compostos caracterizados pela presença de um grupo 
sulfonamida, como pode ser observado nas estruturas abaixo. Sabendo que estes 
compostos se ligam no mesmo sítio ativo e que ambas são ativas, identifique se há ou não 
alguma relação bioisostérica entre os dois compostos, justificando sua resposta baseando-se 
nas propriedades físico-químicas e/ou estruturais dos grupamentos envolvidos. 
 
 
Questão 21) Os compostos apresentados abaixo, a acetazolamida e a carzenida, 
denominados compostos 66 e 67, respectivamente, apresentam atividade de diuréticos, 
embora mantenham alguns dos grupos funcionais vistos nos compostos da questão anterior. 
Sabendo que estes compostos se ligam no mesmo sítio ativo e que ambas são ativas, 
identifique se há ou não alguma(s) relação(ões) bioisostérica(s) entre os dois compostos, 
justificando sua resposta baseando-se nas propriedades físico-químicas e/ou estruturais dos 
grupamentos envolvidos. 
 
 
 
Questão 22) Os três compostos representados abaixo, IPDT, carbutamida e tolbutamina, 
são agentes com atividade hipoglicemiante, mesmo mantendo diversas semelhanças estrutu 
rais com os compostos das questões anteriores. A partir destas informações responda: 
 
 
 
a) identifique se há ou não alguma relação bioisostérica entre os compostos 68 e 69, 
justificando sua resposta baseando-se nas propriedades físico-químicas e/ou 
estruturais dos grupamentos envolvidos. 
 
b) identifique se há ou não alguma relação bioisostérica entre os compostos 69 e 70, 
justificando sua resposta baseando-se nas propriedades físico-químicas e/ou 
estruturais dos grupamentos envolvidos. 
 
 
Questão 23) O SC-558 foi um protótipo no desenvolvimento do Celecoxibe, e é o único 
composto da família dos “coxibes” cuja estrutura 3D foi determinada em complexo com a 
COX-2. A partir da estrutura destes compostos, apresentadas abaixo, você enunciaria 
alguma relação bioisostérica entre estas moléculas? Justifique sua resposta. 
 
 
[RESOLUÇÃO] 
 
 
Questão 24) Considerando a estrutura dos dois compostos COX-2 seletivos apresentados 
abaixo, você proporia algum(ns) tipo(s) de relação(ões) bioisostérica(s) entre estas 
moléculas? Justifique sua resposta considerando a semelhança ou a diferença nas 
propriedade físico-químicas dos grupamentos comparados, assim como das possíveis 
interações destes grupamentos com a enzima-alvo. 
 
 
 
 
Questão 25) Para cada uma das séries de compostos apresentados abaixo identifique se há 
ou não bioisosterismo envolvido. Caso haja, identifique quais os grupamentos envolvidos, 
classificando ainda a relação bioisostérica em clássica e não-clássica. Justifique sua 
sposta tanto em caso afirmativo quanto negativo. Quando houverem, identifique 
mbém os grupamentos ionizáveis nos compostos considerando o pH plasmático. 
a) Série 1, inibidores das enzimas ciclooxigenase-1 e 2: 
 
re
ta
 
 
 
 
 
b) Série 2, inibidores da enzima metionina aminopeptidase-2: 
 
 
 
c) Série 3, ligantes do receptor D3: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
d) Série 4, inibidores da recaptação de serotonina: 
 
 
 
 
Questão 26) Ainda com relação aos agonistas 5-HT2C, os derivados (80-84), descritos 
abaixo e análogos aos compostos 90 e 91, são ativos frente ao receptor em questão em 
iferentes níveis de potência. Baseado em suas estruturas, responda as questões abaixo? (o 
omposto 90 encontra-se na questão 30) 
 
 
d
c
 
 
 
a) ncontramos compostos com grupamentos bioisostéricos segundo a regra de 
b) ncontramos compostos com grupamentos bioisostéricos segundo a regra de Grimm 
e os compostos são modificados é predominantemente eletrostática 
igação de hidrogênio, ponte salina ou dipolo-dipolo) ou hidrofóbica? Justifique sua 
resposta. 
 
[RESOLUÇÃO] 
 
E
Lagmuir? Se houverem, indique os compostos e os grupamentos envolvidos. 
 
E
(hidreto)? Se houverem, indique os compostos e os grupamentos envolvidos. 
 
c) Considerando que a atividade dos compostos (90, 80-84) é de 630nM, 1030nM, 31nM, 
980nM, 133nM e 40nM, respectivamente, você diria que a interação realizada na 
região ond
(l
 
 
 
 
Questão 27) Um exemplo de AINES apresentando tanto atividades analgésicas quanto 
antiinflamatórias e antipiréticas pode ser encontrada nos chamados oxicams ou ácidos 
enólicos. Apresentam atividades equivalentes às da aspirina e indometacina, embora com 
menor incidência de efeitos colaterais. A principal vantagem terapêutica destes compostos 
constitui-se em sua elevada meia-vida, permitindo a administração de uma única dose diária 
ao paciente. A partir destas informações e das estruturas de dois oxicams, exemplificadas 
baixo, responda as questões colocadas abaixo: 
 
a
 
 
 
a) A partir da estrutura dos oxicams apresentados acima, você enunciaria alguma relação 
bioisostérica entre ambas as moléculas? Justifique sua resposta considerando as possíveis 
terações que tais grupamentos fariam com o sítio receptor (mapa farmacofórico). 
te se transforma a uma carbonila. Este processo 
está representado acima para o piroxicam. 
 julgaria a influência da tautomeria na interação com a enzima alvo? 
ustifique sua resposta. 
in
 
b) Como enóis (compostos apresentando uma hidroxila ligada a um átomo de carbono 
realizando uma ligação dupla), estes compostos podem sofrer um processo denominado 
tautomeria, onde a hidroxila expontaneamen
 
A partir das interações enunciadas entre os oxicams e seu sítio receptor, evidenciadas no 
item anterior, como você
J
 
 
 
 
 
 
 
Questão 28) O composto abaixo, (87), é um inibidor COX-2 seletivo, apresentado em 
diferentes orientações. Qual destas orientações, 87a, 87b ou 87c você diria ser a mais 
provável de inibir a enzima-alvo (em relação à orientação apresentada para os compostos 
das questões anteriores)? Para responder a esta pergunta (e justificá-la) considere tanto a 
estrutura apresentadas na questão 11 (e ativos frente à COX-2), quanto a provável relação 
bioisostérica entre o anel carbonilado do composto 20 (rofecoxibe) e o grupo carboxilato do 
ácido araquidônico. 
 
 
 
 
Questões mistas 
 
Questão 29) O hormônio luteinizante (LH), o hormônio folículo estimulante (FSH) e o 
estimulador da tireóide (TSH) são glicoproteínas heterodiméricas que regulam a reprodução 
e a homeostase da tireóide. O LH é responsável pela indução da ovulação em mulheres e 
pelo controle da produção de testosterona em homens. O FSH causa a maturação do folículo 
ovariano em mulheres e está envolvido na espermatogênse em homens. O TSH está 
envolvido no crescimento e função das células foliculares da tireóide. As respostas celulares 
a es
 cada um destes compostos sobre os receptores de TSH e LH estão também 
apresentadas como percentagem em relação à resposta promovida pelos respectivos 
hormônios. 
 
tes hormônios são mediadas através de receptores transmembranares distintos: 
LHCGR, FSHR e TSHR. 
Neste contexto, o uso de compostos sintéticos capazes de modularem estes receptores 
constitui-se numa promissora estratégia terapêutica potencialmente capaz de modular a 
infertilidade e câncer da tireóide. Como exemplos de compostos desenvolvidos com este 
intento podemos citar as estruturas numeradas como 3 e 20, apresentadas abaixo. A 
atividade de
 
 
A partir do exposto, responda as perguntas abaixo, justificando suas respostas. 
 
a) capacidade do grupamento circulado de vermelho em realizar interações por ligação 
e hidrogênio é importante para a atividade dos compostos 3 e 20? 
b) Qual deve ser a hibridização do átomo de nitrogênio circulado de vermelho no 
omposto 3? E no 20? 
c) Proponha uma relação estrutura-atividade para esta classe de compos
[RESOLUÇÃO] 
o, são agonistas 5-HT2C. Esta 
lassede agentes é considerada como uma potencial terapia no tratamento da obesidade. 
Analisando suas estruturas, responda às perguntas abaixo: 
 
A
d
 
 
c
 
 
tos. 
 
 
 
Questão 30) Os compostos 90 e 91, apresentados abaix
c
 
 
 
 
a) Você indicaria algum grupamento ionizável quando o composto 90 atingir o plasma? 
o 90 quanto 91 se ligam no mesmo sítio receptor, você 
enunciaria alguma semelhança estrutural entre os compostos? Caso hajam, quais 
seriam (no mínimo 2)? 
Se houver(em), qual(is) é(são) este(s) grupamento(s)? 
 
b) Indique ao menos 3 prováveis sítios de interação de 90 com o sítio receptor. 
 
c) Considerando que tant
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Questão 31) A quinina (92), isolada em 1820 por Pelletier e Caventou, permaneceu por 
quase 300 anos como o único princípio ativo eficaz contra a malária. Após a 2ª Guerra 
Mundial, seus derivados sintéticos cloroquina (93) e primaquina (94) foram desenvolvidas e 
assaram a ser utilizados como agentes antimaláricos. A partir de suas estruturas, 
apresentadas abaixo, responda as seguintes perguntas: 
 
p
 
 
a) Estas moléculas apresentam uma série de átomos de nitrogênio com diferentes graus 
de basicidade. Para cada molécula, indique a geometria, hibridização e o orbital onde 
de pKa 
xperimental para estes grupos nitrogenados de forma a confirmar suas hipóteses. 
realizarem interações 
quivalentes ou distintas com o sítio receptor? Defina e indique esta(s) a(s) 
ossível(eis) interação(ões) usando a cloroquina como modelo. 
com este. Baseando-se 
nestas premissas, monte um mapa farmacofórico contendo no mínimo 3 prováveis
interações compartilhadas pelos três agentes antimaláricos. 
 
[RESOLUÇÃO] 
o par de elétrons não ligado de cada átomo de nitrogênio está localizado. 
 
b) A partir destas informações, indique se algum ou alguns destes átomos de nitrogênio 
estarão protonados em pH plasmático. Justifique baseando-se na resposta da questão 
anterior. Adicionalmente, é recomendado que você busque um valor 
e
(opcional: confronte sua resposta com a equação de Henderson-Hasselbach) 
 
c) Os diferentes tipos de átomos de nitrogênio são capazes de 
e
p
 
 
d) Considerando que os compostos 92-94 interagem com o mesmo receptor alvo, 
espera-se que eles apresentem interações semelhantes 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Questão 32) Os compostos apresentados abaixo são moduladores do receptor 5-HT6. A 
partir de suas estruturas e atividades, responda as perguntas abaixo: 
 
a) a sua opinião, há algum grupamento ionizável no composto 95? Em caso afirmativo, 
stos 95 e 96, você diria que as interações realizadas pelo anel 
ais ao sul da molécula com seu receptor-alvo seriam de caráter hidrofóbico ou 
sto 96? Justifique sua resposta, desconsiderando o possível efeito da 
troca de um grupamento dimetil-amina por um grupo amina na parte norte das 
moléculas. 
 
 
N
qual seria? Justifique sua resposta. 
 
b) Comparando os compo
m
hidrofílico? Justifique. 
 
c) Considerando as características traçadas no item anterior, você consideraria a 
atividade do composto 97 mais próxima daquela apresentada pelo composto 95 ou 
pelo compo
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Questão 33) Os derivados abaixo foram descritos recentemente como derivados de produtos 
naturais ativos contra a malária em modelos farmacológicos (as estruturas dos compostos 1, 
2 e cloroquina não estão apresentadas e não serão abordadas na questão): 
 
 
A partir das estruturas dos compostos apresentados e suas respectivas atividades, responda 
s perguntas apresentadas abaixo (use no máximo 10 linhas para responder cada à
questão): 
 
 
a) O composto 101 possui algum átomo ionizável em meio plasmático? Justifique sua 
resposta (para consolidar sua explicação, opcionalmente poderão ser utilizados 
valores de pKa para grupos análogos aos de 101). 
 
 
as; enquanto 103 é substituído por anéis aromáticos, 111 é substituído por 
néis não-aromáticos. Mesmo assim, ambos podem ser considerados como pouco 
o à 
01? 
e) xplique as diferenças de atividade entre os compostos 103, 105, 106 e 107. Dica: 
g) Considerando os compostos discutidos anteriormente (103, 105, 106, 
15), você estabeleceria alguma relação geral capaz de explicar, de forma qualitativa, 
 atividade apresentada por estes compostos (SAR ou REA)? 
[RESOLUÇÃO] 
b) Faça um esquema das possíveis interações de um receptor hipotético (mapa 
farmacofórico) interagindo com o composto 101 contendo, no mínimo, 4 sítios de 
interação. 
c) Faça um mesmo esquema para o composto 103. Há alguma diferença de interação 
que justifique a diferença de atividade deste composto para o composto 101? 
Explique. 
 
d) Os compostos 103 e 111 possuem substituintes com diferentes características 
químic
a
ativos frente aos ensaios farmacológicos realizados. Por quê? Quais as prováveis 
razões moleculares para as atividades observadas para 103 e 111 em comparaçã
1
 
E
observe atentamente as diferenças entre as moléculas, e não suas semelhanças. 
 
f) Repita o mesmo processo para os compostos 113, 114 e 115. 
 
107, 113, 114 e 
1
a
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Questão 34) A cascata do ácido araquidônico inicia-se pela ciclooxigenase (COX-1 ou COX-
2), levando à formação de PGH2. Esta prostaglandina será substrato a uma série de outras 
enzimas da cascata, dentre elas a prostaglandina D2 sintase (PGDS), que cataliza a 
isomerização de PGH2 em PGD2. As ações desta última prostaglandina variam de promoção 
de sono à inibição da agregação plaquetária, quimiotaxia de células inflamatórias e 
broncoconstrição, tornando os inibidores da PGDS potenciais agentes úteis no tratamento de 
desordens infamatórias. Neste contexto, uma série de compostos foi planejada, sintetizada e 
testada frente à PGDS, dentre os quais alguns estão apresentados abaixo. Baseado nas 
suas estuturas e respectivas atividades responda: 
 
a) Os compostos estão desenhados de forma simplificada, sendo omitidos alguns 
tomos de hidrogênio e a carga de alguns grupamentos ionizados. Corrija estas 
a explicação para a diferença de atividade entre o tranilast e o composto 
, levando em consideração a interação com a arginina representada na figura. 
az de 
explicar as diferenças de atividade observadas. Este mapa deverá conter no mínimo 3 
interações. 
 
d) Baseado nas respostas anteriores, os átomos de oxigênio das moléculas possuem 
importância equivalente? A localização é um fator relevante para tal? Explique. 
 
á
representações. 
 
b) Proponha um
1
 
c) A partir das moléculas apresentadas, prepare um mapa farmacofórico cap
 
 
 
 
 
Questão 35) Os compostos apresentados abaixo foram planejados como protótipos de 
agentes anti-histamínicos H1 no tratamento de insônia. Considerando suas estruturas 
organize-os, justificando, em ordens crescentes de: 
 
 
 
a) Lipofilia ; 
b) Propensão a absorção após administração oral ; 
c) Propensão a penetração pela barreira hematoencefálica; 
d) No contexto da ação central destes compostos, você identificaria algum grupamento 
 Explique. 
 
 
Questão 36) Considerando os compostos abaixo, e observando a orientação dos anéis 
aromáticos nos 4 compostos, responda, justificando: 
ionizável neles? A presença ou ausência destes grupamentos está de acordo ou em 
oposição ao local de ação esperado para eles?
 
 
 e qual o mais flexível? 
b) Se o composto 131 for o mais ativo, qual isômero do composto 130 seria mais ativo, o 
E ou o Z? 
c) Ainda no caso do composto 131 ser o mais ativo da série, qual seria, na sua opinião, a 
atividade do composto 129? 
a) Considerando os compostos 129 e 130 (em ambas as formas apresentadas), qual 
você diria que é o mais rígido,
 
 
 
 
 
 
Questão 37) Os compostos apresentados abaixo são inibidores de Ciclofilina A, proteína 
envolvida em diversos processos biológicos como auxiliar de enovelamento de proteínas, 
facilitador da replicação e infecção por HIV, indutor de efeitos neuroprotetores além de ser 
um potencial agente regulador da formação de tumorese de sua apoptose. Tal importância 
da Ciclofilina A em numerosos processos biológicos e patológicos vem fomentando a busca 
por novos compostos capazes de inibirem a sinalização mediada por esta proteína. Abaixo 
estão apresentados alguns compostos capazes de inibirem a Ciclofilina A. 
 
 
a) Os compostos apres ntados apre esentam algum tipo de ponto para ionização em meio 
encefálica? Explique. 
 na interação com o receptor-alvo? E qual ou quais 
as características destas interações? Justifique. 
e) A partir deste mapa proponha a estrutura de um novo composto, mais ativo dos que 
os empregados na construção do mapa, explicando a base da sua proposta. Seu 
composto deve ser original, ou seja, não ter sido descrito no artigo original (Ni et al., J. 
Med. Chem., 2009, 52, 5295-5298). 
biológico? Explique. 
b) Baseado nessa propriedade, você diria que estas moléculas possuem uma chance 
grande ou pequena de penetrar a barreira hemato
c) A partir da estrutura dos compostos apresentados, você mencionaria algum potencial 
problema de ADME? Explique. 
d) Considerando as posições orto do anel A, R1 e R2, você diria que ambas as posições 
apresentam a mesma importância
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Questões teóricas 
 
Questão 38) Tomando as seguintes premissas como ponto de partida: 1) 
rofissional da saúde, você estará capacitado a envolver-se em projetos de desenvolvimento 
A partir da tabela apresentada abaixo, discuta algumas das possívies razões 
para o grande volume de vendas de, ao menos, 4 destes compostos, em detrimento de 
outras classes terapêuticas com menor participação de mercado, como os agentes 
antiparasitários. Considere também, em sua resposta, as principais classes terapêuticas 
comercializadas (ver tabela no material de aula). 
 
 
como um futuro 
p
de novos compostos bioativos e/ou fármacos; e 2) fármacos são desenvolvidos para um 
mercado/público consumidor, você diria que as necessidades medicamentosas de diferentes 
países são iguais ou equivalentes? Justifique sua resposta, tomando como exemplos de 
países o Brasil e a Alemanha. 
[RESOLUÇÃO] 
 
Questão 39) O que são “life style drugs”? Em sua opinião, o crescente interesse por esta 
classe de medicamentos pode interferir no desenvolvimento de outras classes terapêuticas, 
omo as antimicrobianas? Justifique sua resposta. c
 [RESOLUÇÃO] 
 
Questão 40) Dentre as diversas classes terapêuticas comercializadas atualmente no mundo, 
você julgaria que todas têm a mesma importância social e econômica? Discuta, 
considerando também o conceito dos life-style drugs. 
 
Questão 41) 
 
 
 
 
 
 
Questão 42) Comente sobre a importância do ensaio duplo-cego e do uso do placebo como 
 relação entre um 
médico e seu paciente? Justifique sua resposta. 
 é usualmente representado através do denominado Modelo 
Chave-Fechadura. Embora se constitua em uma importante ferramenta didát
presenta de forma precisa a ação de fármacos? Justifique sua resposta. 
 de 
ecânica molecular? Justifique. 
lvendo 8076 pacientes 
rto é menor no grupo tomando naproxeno 
(0,1% do total) do que no grupo tomando rofecoxibe (0,4% do total). Adicionalmente, o 
studo foi realizado em 301 centros de pesquisa, distribuídos por 22 países, englobando 
 e quantidade de informações obtidas de ambos os ensaios seria 
[RESOLUÇÃO] 
 
ferramentas para a avaliação dos efeitos clínicos de candidatos a fármacos. 
 
Questão 43) Baseando-se nos conceitos de ensaio duplo-cego e placebo, você acha 
confiável a consideração da atividade de uma dada molécula baseada na
[RESOLUÇÃO] 
 
Questão 44) O processo de reconhecimento molecular entre ligante (protótipo ou fármaco) e 
seu respectivo receptor biológico
ica, este modelo 
re
 
[RESOLUÇÃO] 
 
Questão 45) É possível realizar o estudo de reações químicas utilizando métodos
m
[RESOLUÇÃO] 
 
Questão 46) Em um determinado ano, estudos clínicos comparativos foram realizados na 
Geórgia, EUA, utilizando crianças selecionadas de um orfanato. Considerando a importância 
dos ensaios duplo-cego e do placebo, além de implicações éticas, você diria que estes 
estudos foram realizados recentemente ou no passado? Como você julgaria tal prática? 
 
[RESOLUÇÃO] 
 
Questão 47) No ano 2000 foram publicados resultados de um estudo clínico comparativo 
entre o rofecoxibe e o naproxeno, um AINES clássico e não seletivo para a COX-2 
introduzido no mercado norte-americano em 1976. Este estudo, envo
com mais de 50 anos, concluiu que o rofecoxibe apresenta uma significativa redução na 
incidência de efeitos colaterais no trato gastrointestinal em relação ao naproxeno. Note que o 
estudo não utiliza placebo, mas um composto de referência, o naproxeno. Já neste estudo, 
em 2000, foi observado que a incidência de infa
e
portanto uma significativa variedade de genótipos para os pacientes. 
 Em função do exposto, como você avaliaria a importância do número de pacientes 
para o sucesso de um ensaio clínico? Tomando como exemplo um ensaio clínico com 20 
pacientes, a qualidade
equivalente? Justifique suas respostas. 
Questão 48) Considerando a) o mecanismo molecular pelo qual a aspirina é utilizada no 
tratamento de tromboses e b) o mecanismo pelo qual os agentes COX-2 seletivos podem 
acarretar no desenvolvimento de quadros pró-trombóticos, discuta o provável efeito dos 
seguintes compostos: 
a) análogos de receptor tromboxana, um agonista e um antagonista; 
b) análogos de receptor de prostaciclina, um agonista e um antagonista. 
 
Questão 49) A partir do equilíbrio entre fatores pró-trombóticos e anti-trombóticos originado 
o conhecidamente indutores 
e problemas no trato gastrintestinal, principalmente associados a aumentos na secreção 
usar aumento no risco de infarto? Considere em sua 
sposta tanto os receptores-alvo dos compostos quanto os mediadores fisiológicos 
nvolvidos nos processos fisiológicos modulados pelos agentes. 
uestão 51) Explique, brevemente, o papel da quiralidade no desenvolvimento de fármacos 
a atualidade considerando aspectos relacionados a produção e efeito biológico. Considere, 
m sua resposta, os motivos pelos quais a quiralidade contribui ou dificulta cada uma das 
tapas abordadas, justificando-os. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
pelos produtos da ação das enzimas COX-1 (principalmente TXA2 plaquetária) e COX-2 
(principalmente prostaciclina endotelial), consideremos o desenvolvimento de 4 compostos 
sintéticos e hipotéticos: a) um agonista do receptor de TXA2; b) um antagonista do receptor 
de TXA2; c) um agonista do receptor de prostaciclina e d) um antagonista do receptor de 
prostaciclina. A partir das ações dos moduladores fisiológicos TXA2 e prostaciclina, quais 
atividade você esperaria para os derivados sintéticos descritos a-d? 
 
Questão 50) Alguns agentes antiinflamatórios não-esteroidais sã
d
gástrica ácida. Em contrapartida, os mesmos agentes são utilizados na prevenção de 
processos tromboembólicos. Há alguma relação, em nível molecular (receptores envolvidos), 
entre ambos os efeitos? E porque agentes mais modernos, que não causam efeitos 
gastrotóxicos, são capazes de ca
re
e
 
Q
n
e
e
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RESPOSTAS 
s respostas aqui presentes são apenas exemplos de possíveis soluções para os 
exerc álidas e igualmente corretas. 
Hibridização de orbitais 
 
 
Questão 1 
 
 
A
ícios. Pode haver outras soluções v
 
 
 
 
 
a) Estrutura 2D destes compostos. 
 
 
 
b) Identifique a hibridização dos átomos de nitrogênio em cada uma destas moléculas 
(sp3, sp2 ou sp). 
 
Lembre-se que os orbitais atômicos s e p (vamos omitir os orbitais d e f pela sua menor 
participação em biomoléculas), durante o processo de formação de uma ligação química 
podem se mesclar, dando origem ao que chamamos de orbital híbrido, que pode ser, para os 
orbitais mencionados, dos tipos sp, sp2 e sp3. Considere, por exemplo, a distribuição 
eletrônica do átomo de carbono, 1s 2s 2p (ou 1s 2s 2px 2py ). Esta distribuição inclui dois 
orbitais s ocupados e um orbital p contendo dois elétrons,um no orbital px, um no orbital py e 
o orbital pz vazio, uma distribuição que não explica as quatro valências iguais, por exemplo, 
em uma molécula de CH4, onde precisaríamos de quatro orbitais com um elétron cada. O 
que ocorre é que o orbital s se combina aos orbitais p dando origem a orbitais híbridos, neste 
caso, do tipo sp3: 1s2 2s2 2px1 2py1 2pz0→ 1s2 2s1 2px1 2py1 2pz1 → 1s2 (sp3)4. Desta forma, 
surgem quatro orbitais equivalentes, o que está de acordo com as propriedades conhecidas 
para o CH4. 
No caso apresentado, consideremos a distribuição eletrônica do átomo de nitrogênio, 
1s2 2s2 2p3 (ou 1s2 2s2 2px1 2py1 2pz1). São, portanto, cinco elétrons na última camada deste 
elemento. Caso os orbitais p realizassem ligações químicas diretamente, deixando o orbital s 
intocado, se g
2 2 2 2 2 1 1
eraria um átomo de nitrogênio muito pouco básico, uma vez que um orbital 
mais interno (s) não poderia doar seus elétrons através de um orbital mais externo (p). 
Vamos, portanto, considerar os três substituintes da amônia e seu par de elétrons livre como 
um quarto substituinte. De forma semelhante ao CH4, os quatro substituintes iriam requerer 
quatro orbitais híbridos quimicamente equivalentes ou quatro orbitais sp3, sendo um orbital 
duplamente preenchido e três orbitais com somente um elétron. O orbital sp3 duplamente 
preenchido é o responsável pela basicidade da amônia. A hibridização da amônia é dita, 
porta 3nto, sp . 
or fim, a piridina também está envolvida em ressonância, o que sugere sua 
hibrid
relaç precisa de somente 
um elétron em seu orbital p, sobrando quatro elétrons para serem substituítos em seus três 
orbita
rem de forma mais intensa com o núcleo atômico quando 
comparados a elétrons localizados nos orbitais p. Desta forma, quanto maior a contribuição 
do 
qua orbital híbrido menor será a basicidade da 
molécula. Em outras palavras: (menos básico) sp < sp2 < sp3 (mais básico). No caso do 
pirrol, contudo, como seu orbital p participa da ressonância do anel, sua basicidade é a 
menor dos três compostos, onde os elétrons livres não entram em ressonância com nenhum 
grupa
pKapi
d) Identifique em qual orbital (sp3, sp2, sp ou p) o par de elétrons não ligado do átomo de 
nitrogênio de cada molécula está localizado. 
cima. 
d) A partir do exposto, ordene os compostos apresentados quanto a sua basicidade, 
utilizando os conceitos apresentados nas questões acima para justificar sua resposta. 
 
 Respondida acima. 
 
 
O pirrol, da mesma forma que a amônia, também está ligado a três outros elementos. 
Contudo, no pirrol o átomo de nitrogênio está vizinho a duas ligações duplas (a regra de 
Hückel determina que anéis constituirão sistemas aromáticos somente se o número de 
elétrons situados em orbitais p no anel for igual a 4n+2, sendo n zero ou qualquer número 
inteiro positivo), o que acarreta em seu envolvimento na ressonância. Neste caso, o orbital s 
se combina a dois orbitais p para formar três orbitais sp2, contendo um elétron cada e 
deixando livre um orbital p contendo dois elétrons. A hibridização do pirrol é dita, portanto, 
sp2. 
P
ização como sp2. Contudo, esta molécula apresenta uma diferença importante em 
ão ao pirrol: para completar um sistema aromático 4n+2 a piridina
is sp2. Como o átomo de nitrogênio faz somente duas ligações simples, os dois elétrons 
restantes ficam localizados em um orbial sp2, diferentemente da amônia que tinha seu par de 
elétrons não-ligado em um orbital sp3 e do pirrol que tinha seu par de elétrons não-ligado em 
um orbital p. 
 
c) Ordene os orbitais sp3, sp2 e sp quanto à suas basicidades, considerando a 
contribuição diferenciada dos orbitais s e p para o orbital híbrido. 
 
No caso do pirrol e da piridina, dois efeitos principais devem ser considerados. A 
participação dos elétrons na ressonância dos anéis aromáticos reduz a basicidade do átomo 
de nitrogênio, o que explica a maior basicidade da amônia em relação aos outros dois 
compostos. Outro ponto importante diz respeito a influência do orbital híbrido sobre a 
basicidade do átomo de nitrogênio. Como o orbital s está mais próximo do núcleo que o 
orbital p, os elétrons localizados no orbital s são menos básicos, ou seja, são doados com 
maior dificuldade por interagi
orbital p para o orbital híbrido, maior será a basicidade da molécula. Por outro lado, 
nto maior for a contribuição do orbital s para o
mento próximo. Experimentalmente a basicidade destes compostos é pKaamônia = 9,2, 
rrol = -4 e pKapiridina = 5,2. 
 
 
Respondida a
 
Questão 2) 
 
 
 
Os átomos de nitrogênio 1, 3, 4 e 8 estão em geometria tetraédrica natural da 
hibridização sp3 na qual se encontram estes átomos, uma vez que não tomam parte no 
sistema ressonante de suas respectivas moléculas. Seus pares de elétrons estão em um dos 
quatr
is orbitais p para hibridizarem com o orbital s, formando os três 
orbitais híbridos sp que compõem as três ligações covalente destes átomos em suas 
respe
al se encontra este átomo, uma vez que um de seus orbitais p está sendo utilizado para 
formar uma ligação dupla. O par de elétrons não-ligado está em um dos três orbitais híbridos 
sp2. 
 
Questão 3) 
o orbitais híbridos sp3 do átomo de nitrogênio. 
 
Os átomos de nitrogênio 2, 5 e 6 estão em geometria trigonal plana natural da 
hibridização sp2 adotada por estes átomos, uma vez que seus pares de elétrons não ligados 
estão em um orbital p puro tomando parte no sistema ressonante de suas respectivas 
moléculas, restando do
2
ctivas moléculas. 
 
 O átomo de nitrogênio 7 está em geometria trigonal plana natural da hibridização sp2 
na qu
 
 
 
Todos os átomos de nitrogênio da molécula de meloxicam estão em geometria trigonal 
plana, uma vez que todos estão em hibridização sp2, pois o nitrogênio 3 possui um dos seus 
orbitais p utilizado na formação de uma ligação dupla e os outros dois hidrogênios possuem 
seus pares de elétrons não ligados tomando parte no sistema ressonante da molécula. Desta 
forma apenas o nitrogênio 3 tem seu par de elétrons não ligado livre para ser protonado, 
desta forma é pouco provável que este átomo esteja protonado. 
O nitrogênio do Etodolac está em geometria trigonal plana natural da hibridização sp2 
apresentada por este átomo. Seu par de elétrons não ligado está tomando parte na 
resso r 
protonado. 
u seja, é pouco provável que tais moléculas estejam protonadas em meio fisiológico. 
elação estrutura-atividade 
edindo a ligação de hidrogênio 
pelo átomo de nitrogênio vizinho, interação essa aparentemente essencial para a atividade, é 
de se esperar que tal molécula seja da mesma forma inativa. 
uestão 8) 
 
 
nância do anel onde está inserido. Desta forma não há par de elétrons livre para se
O
 
 
R
 
 
Questão 5) 
 
A diferença entre os compostos 11 e 12 reside unicamente no grupamento ligado ao 
átomo de nitrogênio. Sendo o grupamento ligado à molécula 13 semelhante àquele ligado à 
molécula inativa 12, ou seja uma cadeia carbônica apolar, imp
 
Q
 
H: o receptor possui um grupo doador de ligação de hidrogênio 
: interação lipofílica 
a 
Questão 9) 
 
L
S: ponte salin
 
 
 
uestão 11) 
sto ocorre, pode levar ao óbito. Se estas 
moléculas forem realmente capazes de produzir vasodilatação é, em preincípio, possível 
reduz
te realizável por este átomo 
não é mimetizada pelo átomo de cloro. O outro átomo de oxigênio (oxigênio 2) é substituído 
por um nitrogênio igualmente aceptor de ligação de hidrogênio. 
interações com o receptor não representa perda de atividade da 
molécula, é possível atribuir ao oxigênio 2 maior importância para a interação desta 
molé
a os demais anéis da molécula, podem 
realizar interação por ligação de hidrogênio uma vez que todos possuem um aceptor para 
este tipo de ligação (O, CF3 e N, respectivamente). 
 
 
Ambos os compostos apresentam ao menos três prováveis interações similares que 
podem justificar atividades semelhantes. 
Q
 
 
a) A inibição seletiva da COX-2 eleva o risco de umacidente tromboembólico devido à 
queda na produção de prostaciclina, um potente vasodilatador e inibidor da agregação 
plaquetária. Estes agregados, ao encontrarem os vasos comprimidos, têm uma chance maior 
de obstruir o fluxo sanguineo em um vaso, provocando deficiência de oxigênio na região 
irrigada por este vaso. Dependendo da área onde i
ir a incidência de acidentes cardiovasculares. 
 
b) O cloro do composto 31 ocupa a mesma posição que o oxigênio carbonílico do 
composto 20 (oxigênio 1). A ligação de hidrogênio potencialmen
 
 
c) A partir da constatação de que a substituição do oxigênio 1 por um átomo que não 
mimetiza suas potenciais 
cula com o receptor. 
 
d) Os anéis são bioisosteros não-clássicos, uma vez que exercem a mesma função in 
vivo, ou seja, além de servirem de separador par
 
Questão 13) 
 
 
H: o receptor possui um grupo doador de ligação de hidrogênio 
: interação lipofílica L
 
 
 
 
 
da no Ki, é provável que o aumento da 
cadeia carbônica com a adição de mais um grupo metila, leve a um aumento maior nos 
valor
nta os desvios-padrões. Em face disso é possível afirmar que os 
compostos em conformação Z têm menores valores de Ki e conseqüente maiores afinidade 
pelo 
ões mais semelhantes aos confôrmeros Z de cada molécula das 
séries 1 e 9 apresentem maior afinidade pelo receptor canabinóide e provavelmente sejam 
as conformações bioativas. 
 de 4 membros e o volume 
do anel de 6 membros impossibilitam tal acomodação. Portanto a relação entre o aumento da 
ramificação e afinidade pelo receptor não é um processo linear. 
Questão 14) 
 
a) A adição de grupamentos metila nos compostos apresentados leva a um aumento 
nos valores de Ki, demonstrando redução na afinidade destes compostos pelo receptor 
canabinóide. Levando em consideração esta que
es de Ki e maior queda da atividade inibitória. 
 
b) Comparando os compostos 12b e 9b e os compostos 12d e 9d nota-se que os 
compostos Z tem valores de Ki mais baixos. Ao comparar os compostos 12c e 1e observa-se 
o contrario, o composto E tem maior afinidade pelo receptor, apesar da diferença ser 
pequena levando-se em co
receptor canabinóide. 
 
c) Levando-se em conta as atividades apresentadas pelos análogos rígidos (12 a - e), 
provavelmente as conformaç
 
Questão 15) 
 
O aumento do tamanho da ramificação da cadeia carbônica em R inicialmente melhora 
a afinidade da molécula pelo receptor provavelmente pela melhoria da interação hidrofóbica 
com o receptor canabinóide (5 a 8). Porém quando esta ramificação torna-se muito volumosa 
inicia-se um processo de impedimento estérico. A flexibilidade do anel de 5 membros 
possibilita-o contornar tal impedimento, porém a rigidez do anel
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Questão 16) 
 
 
 
A conformação bioativa provavelmente é a representada pelo confôrmero 7a (53a), 
visto que esta conformação permite que a carbonila esteja voltada para a mesma região para 
onde se encontra a carbonila do composto ativo 6 (52) permitindo receber uma provável 
ligação de hidrogênio. 
Questão 17) 
 
 
 
 
 
 
Provavelmente a configuração bioativa é representada pelo composto 54b (Z) devido a 
sua semelhança estrutural com o composto ativo rígido. Esta semelhança possibilita que 
grupamentos passíveis de realizar interações semelhantes estejam localizados na mesma 
região do espaço, o que não ocorre com o composto 54a. 
 
ioisosterismo 
uestão 23) 
ioisostero clássico do grupamento CH3 
segundo o enunciado por Grimm (regra do hidreto). 
Questão 26) 
diferem pela substituição de um oxigênio por um 
enxofre, também bioisósteros clássicos. 
posto 80 é bioisostero clássico do grupamento OH de 
82 segundo o enunciado por Grimm. 
 mais aptos a realizarem interações eletrostáticas (80 
e 82) apresentam menores atividades. 
uestões mistas 
uestão 29) 
rons não ligado está em um 
orbital p ressonando com o anel ao qual este átomo está ligado). 
ual o nitrogênio está ligado. Desta forma o átomo de nitrogênio está em 
hibridização sp2. 
posição marcada pelo circulo vermelho eleva a atividade sobre os 
receptores de TSH e LH. 
 
 
B
 
Q
 
O átomo de Br pode ser considerado um b
 
 
 
a) Sim, os compostos 80 e 81 possuem a substituição entre um flúor e um cloro, átomos 
da mesma família da tabela periódica, bioisosteros conforme enunciado por Lagmuir. Da 
mesma forma, os compostos 83 e 84 
 
b) Sim, o átomo de flúor do com
 
c) A partir da análise dos valores de atividade em comparação com as mudanças 
estruturais dos compostos, conclui-se que a interação nesta região é predominantemente 
hidrofóbica, uma vez que os compostos
 
Q
 
Q
 
a) Sim, a capacidade de o nitrogênio circulado ser um doador de ligação de hidrogênio 
é importante para a atividade destas moléculas, pois o composto 20, que não apresenta tal 
possibilidade, tem atividade inferior. (lembre-se que este nitrogênio também não pode 
receber uma ligação de hidrogênio uma vez que o seu par de elét
 
b) Em ambos os compostos o par de elétrons não ligado ocupa um orbital p ressonante 
com o anel ao q
 
c) A partir dos dados fornecidos é possível enunciar que a presença de um doador de 
ligação de hidrogênio na 
 
Questão 31) 
constituindo uma ligação dupla). O 
par d
m geometria tetraédrico e hibridização 
sp3. O
lécula está hibridizado em sp3 com geometria tetraédrica e par de 
elétro
 nitrogênio tetraédrico hibridizado em sp3 com par de 
elétrons num dos orbitais híbridos sp3. 
 Os demais nitrogênios provavelmente não estarão 
protonados em proporção significativa. 
 fisiológico, não possui par de elétrons disponível para 
receber uma ligação de hidrogênio. 
d) 
 
a) O nitrogênio do anel quinolínico de todas as moléculas está em geometria trigonal 
plana natural da hibridização sp2 (um dos orbitais p está 
e elétrons está em um dos três orbitais hibridos sp2. 
A molécula 92 apresenta ainda um nitrogênio e
 par de elétrons está em um orbital híbrido sp3. 
A molécula 93 apresenta adicionalmente dois nitrogênios. O nitrogênio mais próximo ao 
anel tem seu par de elétrons não-ligado em um orbital p ressonante com o anel. De forma 
que o átomo de nitrogênio está hibridizado em sp2 adotando a geometria trigonal plana. O 
outro nitrogênio desta mo
ns num orbital sp3. 
A molécula 94 apresenta ainda um
 
b) Considerando o pKa dos grupos nitrogenados é provável que os nitrogênios em sp3 
estejam protonados em pH plasmático.
 
c) O nitrogênio do anel quinolínico é um bom aceptor de ligação de hidrogênio devido 
ao seu par de elétrons livres. O nitrogênio próximo ao anel tem seu par de elétrons 
comprometido, mas pode interagir doando uma ligação de hidrogênio. Já o nitrogênio mais 
distante do anel não possui hidrogênios que o permita doar uma ligação e, por estar 
primordialmente protonado em meio
 
 
 
A: o receptor possui um grupo aceptor de ligação de hidrogênio 
H: o receptor possui um grupo doador de ligação de hidrogênio 
: interação lipofílica L
 
 
 
 
 
 
 
Questão 33) 
 estão hibridizados em sp3, os quais provavelmente estarão 
protonados em meio fisiológico. 
b) 
 
a) O composto 3 apresenta 4 nitrogênios. Um nitrogênio compondo um grupo amida, 
hibridizado em sp2 com seu par de elétrons não ligado envolvido em um sistema ressonante 
com a carbonila ao qual está ligado. Este átomo estará primordialmente não ionizado. Os 
outros três átomos de nitrogênio
 
 
A: o receptor possui um grupo aceptor de ligação de hidrogênio 
H: o receptor possui um grupo doador de ligação de hidrogênio 
: interação lipofílica 
ação 
de hidrogênio ao anel benzênico promove aumento da atividade (compostos 9, 10, 11). 
 
L
 
c) Sim, existe a perda da possibilidade de interação de hidrogênio (vale lembrar que os 
átomos de nitrogênios sp3 também podem realizem interação por ponte salina, uma vez que 
estão primordialmente carregados positivamente em meio aquoso) por parte do nitrogênio 
terminal devido ao volume dos substituintes. A adição de grupamentosdoadores de lig
 
 
A: o receptor possui um grupo aceptor de ligação de hidrogênio 
H: o receptor possui um grupo doador de ligação de hidrogênio 
: interação lipofílica 
as não promovem 
impedimento estérico apresentam melhor atividade (compostos 15 e 16). 
 8) tem maior atividade, enquanto 
aquela mais hidrofóbica e volumosa (6) é a menos ativa. 
L
 
d) Tanto o composto 4 quanto o composto 12 tem suas posições de substituição 
ocupadas por grupamentos volumosos e hidrofóbicos que não possibilitam a interação de 
hidrogênio existente em 3. Compostos que não permitem tal interação, m
 
e) A interação do receptor com esta parte da molécula é de caráter preferencialmente 
eletrostático, portanto moléculas menos hidrofóbicas (4 e
 
f) Da mesma forma como no item anterior, o aumento da hidrofobicidade piora a 
ativid
) É possível enunciar que o aumento do volume ou da hidrofobicidade dos 
grupamentos substituintes em R1 ou R2 leva a um decréscimo na atividade desta série de 
moléculas.
eóricas 
reumatismo, osteoporose entre outras. Diferentes regiões de um mesmo país 
também têm necessidades diferentes. O Rio Grande do Sul não necessita combater a 
malária, já no Acre esta doença assola a população, sendo necessário grande esforço para 
combater-la. 
os fármacos e 
formulações e que tal pesquisa demanda tempo e recursos financeiros é de se supor que ao 
desviar parte da força de trabalho da indústria para o desenvolvimento de novas “Life syle 
drugs , o desenvolvimento de outras classes terapêuticas fique prejudicada. 
ade. A molécula mais hidrofóbica (14) é a menos ativa, enquanto as menos hidrofóbicas 
(16 e 17) são as mais ativas. 
 
g
 
 
 
Questões t
 
Questão 38) 
 
As necessidades medicamentosas de diferentes nações são muito diferentes. E muitos 
são os motivos que levam a estas diferenças. O Brasil, por exemplo, possui vastas florestas 
tropicais que propiciam o aparecimento de doenças como a malária. Além disso, há 
proliferação de inúmeros tipos de verminoses devido aos hábitos de higiene da população. A 
Alemanha por outro lado não tem necessidade de combater a malária ou se preocupar em 
demasia com verminoses, no entanto possui uma população em franco envelhecimento 
necessitando de uma gama maior de produtos para combater doenças típicas da terceira 
idade, como 
 
Questão 39) 
 
“Life syle drugs” são medicamentos consumidos em decorrência do estilo de vida de 
uma parcela da população. Não tem ligação direta com o combate de enfermidades. Uma de 
suas principais funções é reduzir os sinais do envelhecimento natural. Entre os 
representantes destacam-se os cremes “antiidade”, toxina botulínica (Botox®), entre outros. 
Cresce também o uso indiscriminado de antidislipidémicos para tratar problemas de 
obesidade e taxas elevadas de colesterol. Problemas estes que poderiam ser revertidos com 
mudanças nos hábitos de vida e consumo dos pacientes. Levando-se em consideração que 
a renovação do arsenal terapêutico ocorre por meio da pesquisa de nov
”
 
Questão 43 
 
O chamado “efeito placebo”, parcela do efeito terapêutico que não pode ser atribuído 
diretamente a ação molecular do fármaco, é responsável por uma parcela significativa da 
eficácia do tratamento clínico. O tratamento dispensado pelo prescritor, um médico, por 
exemplo, em relação ao seu paciente tem influência considerável no efeito produzido pelo 
medicamento prescrito tendo em vista o estado emocional do paciente decorrente da forma 
como é tratado pelo prescritor. Por este motivo é importante que em testes clínicos se faça 
uso de ensaios duplo-cego, o qual é um estudo clínico onde nem o médico e tão pouco o 
paciente tem conhecimento de qual grupo de pertence cada paciente durante a realização do 
estudo clínico, ou seja nem um deles sabe se o paciente está utilizando um placebo, um 
medicamento de referência ou o fármaco em estudo. Reduz-se desta forma a influência do 
fator emocional no resultado do teste, podendo-se avaliar melhor os efeitos fisiológicos do 
fármaco em estudo. 
ros girados, mudança na orientação de grupos químicos, em 
maio de em decorrência desta interação. O 
ligant
ara mais uma abordagem mais ampla, acesse 
reiro, E. J.: Um paradigma da química medicinal: a flexibilidade dos 
ligantes e receptores. Quim. Nova, 2005, 28, 95-102. 
ssitam de elevado poder computacional, por este motivo 
algumas técnicas híbridas estão sendo desenvolvidas onde apenas algumas regiões 
específicas do sistema são calculadas com métodos quânticos, enquanto o resto do sistema 
é descrito por mecânica molecular. 
um orfanato. Tal prática é lamentável. O uso de crianças 
desamparadas de seus genitores e excluídas da sociedade, renegadas a um orfanato, 
certamente não objetivou garantir a estas crianças um tratamento de suas enfermidades, 
mas utilizar-las como cobaias. 
 
 
Questão 44) 
 
O modelo chave-fechadura falha ao considerar o fármaco e o seu receptor como 
entidades rígidas quando na verdade ocorrem mudanças conformacionais devido à interação 
entre ligante e receptor, os quais possuem ângulos de diedro (ângulo formado entre dois 
planos de átomos) que podem girar livremente. Tanto um quanto outro podem ter suas 
conformações alteradas, died
r ou menor grau dependendo de sua flexibilida
e pode induzir uma mudança conformacional no receptor para permitir uma interação 
mais favorável entre os dois. 
P
Verli, H.; Bar
 
Questão 45) 
 
Técnicas de mecânica molecular desconsideram os elétrons para reduzir o custo 
computacional. Considerando o fato de reações químicas envolverem elétrons é impossível 
que técnicas baseadas em mecânica molecular descrevam reações químicas. Técnicas 
baseadas em métodos quânticos como cálculos ab initio, por exemplo, por outro lado são 
passíveis de descrever reações químicas uma vez que consideram os elétrons do sistema. 
No entanto métodos quânticos nece
 
Questão 46) 
 
Tal teste não poderia ser realizado na atualidade. Além do desenvolvimento de testes 
mais rigorosos para liberação de medicamentos, com o uso ensaios duplo-cego, existe uma 
escolha mais rigorosa dos envolvidos nos testes para que haja a composição mais 
heterogenia possível, garantindo a contemplação das diferentes parcelas da população. 
Além disso, após casos como o da talidomida, houve um aumento no poder do FDA (órgão 
responsável por medicamentos e alimentos nos EUA) e este tem sérias restrições ao uso de 
crianças em estudos clínicos, visto que tratar uma criança doente com placebo é 
inconcebível. Há ainda na atualidade comissões de ética em pesquisa que não permitiriam o 
uso de crianças oriundas de 
 
 
Questão 47) 
 
Em fase 1 do estudo clínico é aceitável, e pretendido, usar baixo número de humanos, 
visto que nesta fase testa-se a toxicidade e nível de segurança da formulação, iniciando-se 
com uma dose inferior a terapêutica e elevando-se esta até atingir aquela considerada 
clinicamente eficiente. Porém, ensaios clínicos de fase 3 visam obter dados sobre eficácia da 
formulação no combate de uma enfermidade ou melhora de algum sintoma clinicamente 
relevante, sem deixar de considerar aspectos como efeitos indesejados, colaterais ou 
secundários, segurança, toxicidade, entre outros, em uma parcela mais significativa da 
sociedade. Neste aspecto o número de envolvidos em um ensaio clínico é primordial para 
seu sucesso. A qualidade e confiabilidade das descobertas e conclusões oriundas deste 
ensaio estão intimamente ligadas à quantidade e diversidade de indivíduos envolvidos. 
Quanto mais heterogenia for a população, mais provável será observar eventos raros. 
Quanto maior for o número de indivíduos participantes, mais significativo estatisticamente 
será o resultado obtido. Em um ensaio de fase 3, por exemplo, 20 indivíduos não 
contemplam as diferenças individuais das várias parcelas da humanidade e tem baixo valor 
estatístico comparado com um teste onde haja número maior de indivíduos envolvidos. 
 
 
 
 
 
 
 
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