Estrutura e Função das Proteínas

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Biologia Celular e Molecular:
Estrutura e Função das Proteínas
· Em geral, o polímero de aminoácidos linear e não ramificado que compõe uma proteína irá se enovelar em somente uma ou poucas formas tridimensionais relacionadas - denominadas conformações.
· Aliada às propriedades químicas características das cadeias laterais de seus aminoácidos, a conformação de uma proteína determina sua função.
· Ainda que suas estruturas sejam diversificadas, a maioria das proteínas pode ser agrupada em uma entre poucas classes funcionais genéricas:
- As proteínas estruturais;
- As proteínas "andaime" agrupam outras proteínas em arranjos ordenados; 
- As enzimas são catalisadores de reações químicas;
- As proteínas transportadoras de membrana;
- As proteínas reguladoras;
- As proteínas motoras.
· Qualquer proteína em particular pode ser membro de mais de uma classe de proteínas. Para desempenhar as suas funções algumas proteínas se agrupam em grandes complexos, as máquinas moleculares.
Atividades
· As proteínas se ligam umas às outras, a outras macromoléculas, tais como o DNA, e a pequenas moléculas e íons. Em muitos casos, tal ligação induz uma mudança conformacional na proteína e, portanto, influencia sua atividade. 
· Uma segunda atividade primordial é a catálise enzimática. 
· Uma terceira atividade envolve a formação de um canal ou poro dentro de uma membrana pelo qual ocorre o fluxo de moléculas e íons. 
ESTRUTURA HIERÁRQUICA DAS PROTEÍNAS
A estrutura primária de uma proteína corresponde ao seu arranjo linear de aminoácidos
· As proteínas são polímeros construídos a partir de 20 tipos diferentes de aminoácidos.
· Os aminoácidos individuais são unidos em cadeias lineares não ramificadas por ligações amídicas covalentes, denominadas ligações peptídicas. 
· Uma extremidade da proteína tem um grupamento amino livre (a extremidade N-terminal, a esquerda), e a outra extremidade contém um grupamento carboxila livre (a extremidade C-terminal, a direita). 
· A estrutura primária de uma proteína é simplesmente o arranjo covalente linear, ou a sequência, dos resíduos de aminoácidos que a compõe. 
· Uma cadeia curta de aminoácidos associados por ligações peptídicas com sequência definida é denominada oligopeptídeo, ou somente peptídeo; cadeias mais longas são referidas como polipeptídeos. 
· Os peptídeos contêm geralmente menos de 20 a 30 resíduos de aminoácidos, enquanto polipeptídeos frequentemente têm tamanhos de 200 a 500 resíduos. 
· A proteína mais longa é a proteína muscular titina. 
Estruturas secundárias são os elementos centrais da arquitetura das proteínas
· [Lehninger, 6º ed] O termo estruturas secundária se refere a qualquer seguimento de uma cadeia polipeptídica e descreve o arranjo espacial de seus átomos na cadeia principal.
· Estruturas secundárias correspondem a arranjos espaciais estáveis de segmentos unidos por ligações de H entre os grupamentos amida e carbonila da cadeia.
· Os arranjos são combinações específicas formadas a partir das estruturas secundárias que têm uma topologia particular. Por exemplo, o arranjo hélice-alça-hélice ocorre em muitas proteínas de ligação de cálcio. 
· Um único polipeptídeo contém múltiplos tipos de estrutura secundária em várias porções da cadeia. 
· Partes da cadeia polipeptídica que não formam essas estruturas, mas apresentam forma estável e bem definida, têm estrutura irregular. 
· Os giros ou voltas são estruturas compactas descritas a partir do nível estrutural secundário. 
· O termo cadeia desordenada aplica-se a partes altamente flexíveis da cadeia polipeptídica que não apresentam uma estrutura tridimensional fixa. 
· As principais estruturas secundárias são:
A hélice α
· Um polipeptídeo enovelado formando uma hélice α. O esqueleto da cadeia polipeptídica forma uma estrutura em espiral (3,6 resíduos).
· Dentro de uma hélice α, todos os grupamentos amino e carboxila da cadeia principal polipeptídica se encontram associados por ligações de hidrogênio, exceto no início e no fim da hélice. 
· A característica relativamente hidrofóbica ou hidrofílica de uma hélice em particular dentro de uma proteína é determinada inteiramente pelas características das cadeias laterais.
· O aminoácido prolina e glicina não é geralmente encontrado nessa formação.
· Alanina é o melhor aminoácido para formar alfa hélice.
· Estrutura secundária mais estável porque utiliza o número das ligações de hidrogênio.
· Na hélice a cada ligação peptídica (exceto próxima a extremidade da hélice alfa) participa de tais ligações de hidrogênio.
· Essas ligações acontecem a cada 3 ou 4 resíduos de aminoácidos em direção a extremidade C-terminal.
· O giro é anti-horário, contrário do DNA, para a esquerda.
· Existem variações como hélices mais firme (ex. super-hélice com 3,5 resíduos) ou fracamente torcidas. 
· Cinco condições: 
- Tendência intrínseca de um resíduo de aminoácido de formar alfa hélice;
- Interações entre os grupos de radicais dos aminoácidos;
- Os volumes dos grupos R adjacentes;
 - Ocorrência de resíduos de prolina e glicna 
- Interações entre os resíduos de aminonacdisos das extremendades do seguninto helicoidal.
A folha β
· Consiste em fitas β empacotadas lateralmente. 
· Cada fita β corresponde a um pequeno segmento (5 a 8 resíduos) da cadeia polipeptídica, em uma configuração quase que totalmente estendida. 
· Na folha β ocorrem entre átomos da cadeia principal de fitas β separadas, ainda que adjacentes, estando orientadas perpendicularmente em relação aos átomos da cadeia principal polipeptídica.
· Uma folha pregueada, as fitas β adjacentes podem estar orientadas na mesma direção (paralelas) ou em direções opostas de forma alternada (antiparalelas).
· Em algumas proteínas, folhas β formam a superfície de um bolsão de ligação ou um núcleo hidrofóbico; em proteínas embebidas em membranas, as folhas β se curvam e formam um poro central hidrofílico (barril).
· Na conformação folha B o esqueleto da cadeia polipeptídica está estendido em zigue-zague, em vez de estrutura helicoidal.
· As ligações de hidrogênio são formada entre os seguimentos da cadeira polipeptídica dentro de uma única cadeia polipeptídica com alças curtas ou longas ou em cadeias diferentes.
Voltas β
· Compostas por quatro resíduos, estão localizadas na superfície de uma proteína, formando dobras agudas que revertem a direção do esqueleto da cadeia. 
· Essas estruturas secundárias curtas, em forma de U, são estabilizadas por uma ligação de Hidrogênio.
· Glicina e prolina são comumente encontradas nas voltas β. 
· Voltas β auxiliam proteínas grandes a se enovelarem em estruturas altamente compactas. 
· Existem seis tipos de voltas bem definidas, cujas estruturas detalhadas dependem do arranjo das ligações de hidrogênio.
· Presentes em proteínas globulares. Conecta as extremidades adjacentes em folhas antiparalelas.
· Elementos conectores que ligam estruturas sucessivas de folhas β com hélice α.
· Estão principalmente na superfície das proteínas.
A estrutura terciária corresponde ao enovelamento geral de uma cadeia polipeptídica
· A estrutura terciária corresponde à conformação total de uma cadeia polipeptídica - ou seja, é o arranjo tridimensional de todos os seus resíduos de aminoácidos. 
· A estrutura terciária é estabilizada principalmente por interações hidrofóbicas entre cadeias laterais apolares, junto com ligações de hidrogênio e covalente (S-S).
· Como as interações estabilizadoras são frequentemente fracas, a estrutura terciária de uma proteína não é rigidamente fixa, mas sofre pequenas flutuações contínuas, e alguns segmentos dentro da estrutura terciária de uma proteína podem ser tão móveis que são considerados desordenados.
· Pontes dissulfeto entre as cadeias laterais de resíduos de cisteína em algumas proteínas ligam covalente-mente diferentes regiões das proteínas, restringindo a flexibilidade dessas moléculas e aumentando a estabilidade de suas estruturas terciárias.
· As proteínas normalmente são classificadas em três categorias estruturais gerais: 
· As proteínas globulares, estruturas enoveladasde modo compacto, solúveis em água, em geral esferoidais, uma mistura de estruturas secundárias.
· As proteínas globulares contém diversos tipos de estruturas secundária, permitindo motivos e domínios.
· As proteínas fibrosas são moléculas frequentemente rígidas, alongadas e grandes. Arranjadas em longos filamentos ou folhas, porém sua estrutura terciária é simples não permitindo domínios e motivos.
· As proteínas integrais de membrana se encontram embebidas dentro da bicamada de fosfolipídeos das membranas que delimitam as células e organelas.
Motivos estruturais são combinações regulares de estruturas secundárias
· Uma combinação particular de duas ou mais estruturas secundárias que formam uma estrutura tridimensional particular é denominada motivo estrutural quando aparece em múltiplas proteínas. 
· Em geral, todo motivo estrutural particular irá desempenhar uma função comum em diferentes proteínas, como a ligação a um íon particular ou molécula pequena como o cálcio ou o ATP. 
· O motivo estrutural comum é a estrutura super-hélice com base em hélices α, ou repetição de sete resíduos como leucinas frequentemente aparecem nas quartas posições e as cadeias laterais hidrofóbicas associam-se como os dentes de um zíper, esse motivo estrutural também é denominado zíper de leucina.
· Muitos outros motivos estruturais contêm hélices α.
· Um motivo ligador de cálcio comum denominado mão EF contém hélices curtas conectadas por uma alça. 
· Esse motivo estrutural, um dos vários motivos estruturais do tipo hélice-volta-hélice, é encontrado em mais de 100 proteínas e é usado como sensor dos níveis de cálcio nas células. 
· As concentrações de cálcio podem controlar diretamente as estruturas e as funções das proteínas. 
· Motivos estruturais hélice-volta-hélice um tanto diferentes e os motivos hélice-alça-hélice básicos (bHLH) são utilizados para promover a ligação de proteínas ao DNA e, consequentemente, para regular a atividade dos genes.
· Ainda outro motivo estrutural comumente encontrado em proteínas que se ligam a RNA ou DNA é o dedo de zinco, que contém três estruturas secundárias que formam um feixe em forma de dedo unido por um íon de zinco.
· Os arranjos em dedo de zinco são exemplos de domínios estruturais e funcionais dos módulos nas estruturas secundárias das proteínas. 
· Algumas vezes, pequenos motivos de sequência que apresentam abundância incomum de um aminoácido em particular, por exemplo, prolina ou aspartato ou glutamato, são denominados "domínios"; entretanto, esses e outros segmentos contíguos curtos são mais apropriadamente denominados motivos de sequência e não domínios.
Os domínios são módulos de estrutura terciária
· Regiões distintas da estrutura de uma proteína são frequentemente chamadas de domínios. 
· Os domínios estrutural e funcional são considerados módulos do nível terciário das proteínas. 
· Existem três classes principais de domínios proteicos: funcional, estrutural e topológico. 
- Domínio funcional é a região de uma proteína que exibe atividade particular característica da proteína, mesmo quando isolada do restante da proteína. Domínios funcionais são frequentemente identificados experimentalmente reduzindo uma proteína aos seus menores fragmentos ativos com o auxílio de proteases, enzimas que clivam uma ou mais ligações peptídicas de um polipeptídeo- alvo.
- Um domínio estrutural é uma região com ~40 ou mais aminoácidos em tamanho, arranjada em estrutura única, distinta e estável muitas vezes abrangendo uma ou mais estruturas secundárias. Com frequência, domínios estruturais podem se enovelar em suas estruturas características independentemente do restante da proteína na qual estão embebidos. Os domínios estruturais frequentemente também são domínios funcionais, ou seja, têm uma atividade independente do restante da proteína.
- As regiões das proteínas definidas por suas relações espaciais características com o restante da proteína são domínios topológicos. 
Múltiplos polipeptídeos associam-se em estruturas quaternárias e complexos supramoleculares
· Proteínas multiméricas consistem em duas ou mais cadeias polipeptídicas, as chamadas subunidades. 
· Um quarto nível de organização estrutural, a estrutura quaternária, descreve o número (estequiometria) e posições relativas das subunidades nas proteínas multiméricas. 
· Frequentemente, subunidades monoméricas individuais de uma proteína multimérica não funcionam normalmente, a não ser que estejam formando uma proteína multimérica. 
· Em alguns casos, a organização de uma proteína multimérica permite que as proteínas atuando sequencialmente em uma via aumentem sua eficiência de operação devido à sua justaposição no espaço, fenômeno chamado de "acoplamento metabólico". 
· Exemplos clássicos desse tipo de acoplamento são as ácido graxo sintases, enzimas em fungos que sintetizam ácidos graxos, e as policetídeo sintases, grandes complexos multiproteicos encontrados em bactérias que sintetizam um conjunto diversificado de moléculas farmacologicamente relevantes denominadas policetídeos, incluindo o antibiótico eritromicina.
· O nível mais alto na hierarquia da estrutura de proteínas é a associação de proteínas em complexos supramoleculares.
· Os complexos supramoleculares proteicos são formados por dezenas ou centenas de cadeias polipeptídicas estabilizadas por: pontes de hidrogênio, Ligações dissulfeto e ligações não covalentes, interações hidrofóbicas.
· Geralmente, tais estruturas são muito grandes, contendo de dezenas a centenas de cadeias polipeptídicas e algumas vezes outros biopolímeros, como ácidos nucleicos. 
· O capsídeo que envolve os ácidos nucleicos do genoma viral é um exemplo de complexo supramolecular com função estrutural. 
· Os feixes de filamentos do citoesqueleto que sustentam e dão forma à membrana plasmática são outro exemplo. 
· Outros complexos supramoleculares atuam como máquinas moleculares, desempenhando os processos celulares mais complexos por integração de múltiplas proteínas, cada uma com funções distintas, em uma única estrutura. 
· Por exemplo, uma máquina transcricional é responsável por sintetizar RNA mensageiro (mRNA) utilizando um molde de DNA. 
· Uma das estruturas multiproteicas mais complexas é o poro nuclear, uma estrutura composta por múltiplas cópias de cerca de 30 proteínas distintas e forma um complexo com massa estimada de cerca de 50 megadaltons. 
Desnaturação Proteíca
· O processo pelo qual uma estrutura proteica (e isto inclui a estrutura secundária e a terciária) se rompe é denominado desnaturação. 
· A desnaturação pode ser induzida por: energia térmica (calor), extremos de pH e exposição a agentes desnaturantes (ureia ou hidrocloreto de guanidina).
Lodish. 7ª Ed. 2014. 
Lehninger. 7ª Ed. 2018.