SP 02 MÓD 01 5a FASE - QUE DOR É ESSA

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Problema 2 – “que dor é essa”
1 – Explicar os mecanismos da dor neuropática e suas manifestações clínicas.
A dor neuropática é uma dor crônica causada por uma consequência direta de lesão, ou disfunção, dos axônios ou corpo dos neurônios que cause interrupção da bainha de mielina tanto no sistema nervoso periférico quanto no central (BACKONJA, 2003).
A classificação de dor neuropática mais frequentemente utilizada é a que se baseia na localização da geração da dor, tendo-se descrito dois tipos: dor de origem central e de origem periférica. Na dor de origem central, pode-se citar o acidente cardiovascular e a esclerose múltipla. Na dor de origem periférica observa-se como exemplo, a neuropatia diabética e a induzida por agentes quimioterápicos (CRUCIANI & NIETO, 2006).
A maioria dos casos de dor neuropática se enquadram em quatro grandes classes: 1- Lesão nervosa periférica focal e multifocal (traumática, isquêmica ou inflamatória); 2- Polineuropatias periféricas generalizada (tóxicas, metabólicas, hereditárias ou inflamatória); 3- Lesões do SNC (acidente vascular cerebral, esclerose múltipla e lesão da coluna vertebral); 4- Complexos distúrbios neuropáticos (Complexo da síndrome da dor regional – CSDR) (BARON, 2006).
O maior foco para avaliação de lesão neurológica é após cirurgias ou traumas e se resume no déficit da função motora e sensitiva. No entanto, danos ou doenças dos axônios e da bainha de mielina prejudicam sua habilidade de conduzir impulsos nervosos, causando hipoestesia (sensação reduzida ao estímulo de dor) e dormência, juntamente com o déficit da função motora. No entanto, lesões nestes nervos podem também causar dor (MATHEWS, 2008). 
Os pacientes com dor neuropática apresentam queixas múltiplas e complexas. Não há descritores verbais específicos para caracterizar a dor sendo que na maioria dos casos utiliza-se o recurso da analogia (“é como se fosse um...”). As principais queixas se dividem em dores espontâneas (aquelas que aparecem sem nenhum estímulo detectável) e dores evocadas (respostas anormais ao estímulo) (SCHESTATSKY, 2008). 
As dores espontâneas são descritas como parestesias e disestesias. A parestesia é uma sensação anormal não desagradável, como os formigamentos e os agulhamentos. Já a disestesia é uma sensação desagradável, normalmente de “queima” provocado provavelmente por descargas ectópicas em qualquer tipo de fibra nervosa. As dores evocadas são chamadas de hiperalgesia e alodinia. A hiperalgesia, também chamada de hiperpatia, é a resposta exagerada a um estímulo doloroso e a alodinia é uma dor produzida por um estímulo que normalmente não causa dor, como por exemplo um leve toque na pele (WOOLF & MAX, 2001; WOOLF, 2004). 
Esta diferença na qualidade e no padrão de alteração da sensibilidade dolorosa ocorre devida uma reorganização da transmissão sensorial dentro do sistema nervoso após lesão do nervo. Tais mudanças incluem alterações na expressão de neurotransmissores, neuromoduladores, receptores, canais de íons e proteínas estruturais (MATHEWS, 2008).
2 – Caracterizar dor fantasma como exemplo de dor neuropática.
DE MORAES, Marcos Fernando Breda et al. Sympathetic nervous system block to control phantom limb pain. Case report. 2013
FISIOPATOLOGIA DA DOR DO MEMBRO FANTASMA: O ponto de início para se entender o fenômeno do membro fantasma, doloroso ou não, pode ser o fato da amputação do membro causar um desregulação da rede normal de aferentes nervosos e da transmissão noniceptiva. O “input” normal é substituído por outro ainda desconhecido, mas certamente diferente, que irá fornecer à medula espinal e ao encéfalo (córtex somatossensitivo) a informação necessária para criar o fantasma.
Existem três mecanismos principais envolvidos na dor fantasma, os fatores periféricos, medulares e cerebrais. Esses fatores são responsáveis pelo desenvolvimento dos diversos gatilhos para este fenômeno, incluindo gatilhos físicos (dor referida), psicológicos (foco do pensamento na amputação e dor) e ambientais (temperatura ou mudança climática). As consequências periféricas da amputação estão relacionadas ao desenvolvimento do neuroma de amputação. As alterações sofridas pelo nervo periférico provocam, em termos gerais, um aumento das atividades ectópicas neste nervo combinado com perda no controle inibitório no corno da raiz dorsal (medular). Já no sistema nervoso central, a dor fantasma corresponde a uma reorganização mal adaptada do tálamo e da representação cortical de áreas somatossensoriais e motoras, de tal forma que regiões vizinhas do homúnculo somatossensorial acabam por se sobrepor à área que representa o membro perdido. Essas mudanças neuroplásticas envolvem tanto uma imediata perda de inibição dos estímulos conduzidos de uma área para outra, quanto o brotamento de novas conexões ao longo do tempo.
O homúnculo é uma estranha representação artística da maneira como diferentes pontos da superficie do corpo estão mapeados na superfície do cérebro. As partes que são especialmente importantes como, mãos (polegar), pés, órgãos genitais, lábios e língua ocupam áreas desproporcionalmente grandes. Um paciente que tenha a mão amputada, mas ainda sente esse membro, pode ser justificado pelo fato da área da mão no cérebro ser flanqueada embaixo da área do rosto e acima da área da parte superior do braço e do ombro, consequentemente, quando o rosto desse paciente era tocado, ele sentia a mão fantasma, devido às fibras sensoriais que se originam na face ativarem o território desocupado pela mão. Mas se a invasão do córtex da mão também resulta em fibras sensoriais que normalmente inervam a região cerebral acima do córtex da mão (isto é, fibras que se originam na parte superior do braço e no ombro), então o toque em pontos na parte superior do braço devia também provocar sensações na mão fantasma.
Representação do Córtex Cerebral: Vias nervosas conduzem informações da superfície corporal, dos músculos e dos tendões até o córtex cerebral, mais especificamente no giro pós-central, onde formam o chamado homúnculo sensorial, espécie de representação em miniatura do corpo humano. Representação essa que, no entanto, não é fiel às proporções anatômicas. Certas partes do organismo, como dedos, mãos e lábios, são muito maiores que as outras como tronco e pernas. Isso explica pelo fato de essas regiões serem muito mais inervadas por receptores sensoriais de pressão, dor e calor. Há um homúnculo sensorial em cada hemisfério cerebral: o do lado esquerdo se refere ao lado direito do corpo e vice-versa.
Há uma representação semelhante encontrada no giro pré-central. Nesse caso, porém o homúnculo retrata um mapeamento motor em vez sensorial. Deles são emitidos sinais que chegam até os neurônios motores, o que produz o controle fino dos movimentos.
Representação somatotópica do córtex motor e do córtex somatossensorial. Amputação está associada a mudanças neuroplásticas dos córtices motor e somatossensorial. Esta mudança se dá pelo desvio das áreas somatotópicas de regiões corticais vizinhas para a área somatotópica deaferentada da região amputada. A extensão deste desvio se correlaciona com a intensidade da dor. Ocorre também o contrário, ou seja expansão da área deaferentada para dentro das áreas vizinhas. Isto causa sensação de membro fantasma e dor do membro fantasma. Parece haver também reorganização na região homóloga do outro hemisfério (projeções interhemisféricas do córtex do membro normal para o deaferentado).
3 – Descrever sensibilização central e periférica e relacionar com hiperalgesia e alodinia.
MEDICINA interna de Harrison, 2 volumes. 19. Porto Alegre AMGH 2017 1
Sensibilização: Quando são aplicados estímulos intensos, repetidos ou prolongados a tecidos lesados ou inflamados, o limiar de ativação dos nociceptores aferentes primários é reduzido, e a frequência de descarga torna-se maior para estímulos de todas as intensidades. Os mediadores da inflamação, como a bradicinina, fator de crescimento neural, algumas prostaglandinas e os leucotrienos, contribuem para esse processodenominado sensibilização. A sensibilização ocorre ao nível da terminação nervosa periférica (sensibilização periférica) assim como ao nível do corno posterior da medula espinal (sensibilização central). A sensibilização periférica ocorre em tecidos lesados ou inflamados, quando mediadores inflamatórios ativam a transdução de sinais nos nociceptores intracelulares, determinando o aumento na produção, transporte e inserção na membrana de canais iônicos ativados quimicamente e ativados por voltagem. Tais alterações aumentam a excitabilidade dos terminais nociceptores e reduzem seu limiar de ativação por estímulos mecânicos, térmicos ou químicos. A sensibilização central ocorre quando a atividade, gerada por nociceptores durante a inflamação, aumenta a excitabilidade das células nervosas no corno posterior da medula espinal. Seguindo-se a uma lesão e à sensibilização dela resultante, a aplicação de estímulos normalmente inócuos pode produzir dor (alodínia). A sensibilização é um processo clinicamente importante que contribui para a hipersensibilidade à palpação, sensibilidade dolorosa e hiperalgesia (aumento de intensidade da dor em resposta a um mesmo estímulo nocivo; p. ex., pressão moderada causando dor intensa). Um exemplo notável de sensibilização é a pele queimada pelo sol. Nesses casos, é possível produzir dor intensa mesmo com um tapinha delicado nas costas ou com o toque da água morna no chuveiro.
A sensibilização é particularmente importante para explicar a dor e a sensibilidade nos tecidos profundos. Em condições normais, as vísceras são relativamente insensíveis a estímulos mecânicos e térmicos nocivos, embora as vísceras ocas, quando distendidas, produzam desconforto significativo. Porém, quando afetadas por processo mórbido com componente inflamatório, as estruturas profundas, como as articulações ou as vísceras ocas, caracteristicamente adquirem notável sensibilidade à estimulação mecânica.
DIFERENÇA entre hiperalgesia de alodinia: A hiperalgesia reflete dor aumentada a um estímulo que causa dor, enquanto a alodinia reflete dor a estímulos que não causam dor. 
Hiperalgesia primária é um tipo de sensibilização, no sítio da lesão tecidual, caracterizada por limiar reduzido de dor, sensibilidade aumentada a estímulos supralimiares e dor espontânea; Hiperalgesia secundária é o desenvolvimento de uma área aumentada de hiperalgesia e alodinia circundando o sítio da lesão.
OUTRO MATERIAL
Fisiologia da dor: Os nervos periféricos podem ser considerados como uma extensão do Sistema nervoso central (SNC), consistindo de fibras nervosas sensoriais, motoras e autônomas. São condutores elétricos sobre os quais as informações sensoriais e motoras são transmitidas. Os terminais nervosos das fibras nervosas sensoriais reconhecem e transformam vários estímulos ambientais em sinais elétricos (potenciais de ação) que são transmitidos ao corno dorsal do SNC, onde são alterados e retransmitidos ao tronco cerebral e ao cérebro que interpreta e produz a sensação de dor (MUIR III, 2009). Estes terminais nervosos são terminações livres, não mielinizadas chamados de nociceptores (PATEL, 2010).
A classificação de um nociceptor é baseada na classificação da fibra nervosa e na sua extremidade terminal. Existem dois tipos de fibras nervosas: uma de pequeno diâmetro, não mielinizada que conduz o impulso nervoso de forma lenta (7,2 km/h) chamada de fibras C, e outra de diâmetro maior, levemente mielinizada e que conduz impulsos nervosos de forma rápida (72 km/h) chamadas de fibras Aδ. Os nociceptores das fibras-C respondem a vários estímulos como térmico, mecânico e estímulos químicos. Já os nociceptores das fibras-Aδ são de dois tipos e respondem a estímulos mecânicos e mecanotermais (PATEL, 2010). 
A sensação de dor é composta por duas categorias: uma dor primária, rápida, forte e aguda e depois uma dor secundária, lenta e contínua. Esse padrão de dor é explicado pela diferença da velocidade de propagação do impulso nervoso nos dois tipos de fibras nervosas descritas anteriormente. O impulso nervoso de rápida condução dos nociceptores das fibras-Aδ produz a sensação da dor primária, enquanto os nociceptores das fibras-C produzem a sensação da dor secundária (BEAR et al., 2008; PATEL, 2010). 
O corno dorsal da medula espinhal (CDME), local onde os neurônios fazem suas sinapses, é subdividido em camadas (lâminas) distintas de acordo com as características citológicas de seus neurônios. A maioria dos neurônios da lâmina I responde exclusivamente a estímulos nocivos. A lâmina II é formada quase que exclusivamente por interneurônios excitatórios e inibitórios, alguns dos quais respondem somente a aferências nociceptiva. As lâminas III e IV contêm neurônios que recebem aferências de fibras Aβ, respondendo predominantemente a estímulos não-nocivos. A lâmina V recebe aferências de fibras Aβ, Aδ, C e também de estruturas viscerais (PURVES et al., 2005). 
A transmissão sináptica entre as fibras aferentes primárias e neurônios do CDME é mediada por neurotransmissores, aminoácidos excitatórios, aminoácidos e receptores inibitórios e receptores excitatórios.
Quando se produz uma lesão em um tecido, ocorre liberação local e difusa de íons K + e H + , ATP, prostaglandinas, bradicininas e fatores de crescimento dos nervos, ativando assim os nociceptores periféricos. A resposta inflamatória produzida ativa os mastócitos, linfócitos, neutrófilos os quais liberam substâncias vasoativas como histamina e substância P, que sensibilizam ainda mais os nociceptores resultando em uma hiperalgesia primária. Os linfócitos, neutrófilos e macrófagos liberam citocinas (IL-1, IL-6, fator de necrose tumoral α) formando uma “sopa de mediadores” amplificando a resposta de dor. Todos estes eventos são denominados de sensibilização periférica (CRUCIANI & NIETO, 2006; MUIR III, 2009). 
Após a hiperalgesia primária, desencadeia-se a hiperalgesia secundária. Esta ocorre em um tecido não lesionado em torno do local da lesão, devido à sensibilização central. A sensibilização central se inicia por um estímulo doloroso crônico que ativa as fibras C, provocando a liberação de glutamato, substância P e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) em terminais nervosos centrais. Isto resulta na ativação de receptores do AMPA, NMDA, tirosinoquinases, que aumentam a atividade de um grupo de moléculas sinalizadoras que alteram a expressão de genes, resultando em mudanças neuroquímicas (neuroplasticidade) na medula espinhal, o que faz com que todos os estímulos resultem em dor (MOALEM & TRACEY, 2006; MUIR III, 2009). 
A informação sobre a dor é conduzida da medula espinhal ao encéfalo por meio de vias ascendentes da dor. As fibras Aδ e C entram na medula espinhal pela raiz dorsal dos nervos espinhais e fazem suas sinapses nas lâminas específicas (PURVES et al., 2005, BEAR et al., 2008). As informações nociceptivas recebidas pelos neurônios sensoriais periféricos seguem por neurônios do trato ascendente, que ativam o sistema tálamo-cortical, produzindo a consciência da sensação de dor (SCHAIBLE & RICHTER, 2004).
OUTRO MATERIAL MAIS DESCRITIVO
https://portais.ufg.br/up/67/o/semi2011_Camila_Franca_1c.pdf
Mecanismo da dor neuropática
Sensibilização periférica na dor neuropática: No sistema nervoso periférico, após a ocorrência de um evento causador de lesão direta do nervo, ocorre primeiramente uma resposta inflamatória. A lesão no nervo resulta, além da inflamação, na degeneração Walleriana. Esses eventos induzem a ativação e migração de macrófagos e células de Schwann para o nervo e gânglio da raiz dorsal. O recrutamento e ativação destes macrófagos fazem com que as metaloproteases sejam ativadas interrompendo a barreira hemato-encefálica. Na sequência, mediadores vasoativos como o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (calcitonin gene-related peptide - CGRP), substância P, bradicininas e oxido nítrico são liberados no local da lesão causando hiperemia e inchaço, promovendo a invasão de monócitos e linfócitos T. Os monócitos são atraídos para o local da lesãopelas quimiocinas CCL2 (quimiocina ligante 2) e CCL3 (quimiocina ligante 3). Os macrófagos e mastócitos liberam prostaglandinas e citocinas IL -1β, IL6, IL-18, TNF (fator de necrose tumoral) e o fator de inibição da leucemia (LIF) (Figura 2). Todos estes fatores induzem a ativação das fibras nociceptivas (SCHOLZ & WOOLF, 2007).
As fibras Aβ, normalmente envolvidas na transmissão de impulsos não nocivos, são as que apresentam maior quantidade de impulsos ectópicos na vigência de lesão em nervo periférico. Estas fibras enviam respostas exageradas para a medula espinhal e, associados à sensibilização central, contribuem para o desenvolvimento da dor espontânea, da hiperalgesia e da alodinia (SCHAIBLE & RICHTER, 2004). Esses impulsos ectópicos podem persistir por longos períodos de tempo e acredita-se que possam desempenhar um papel importante na iniciação e manutenção da dor neuropática (STACEY, 2005).
 As descargas contínuas nas fibras C podem produzir sensações de queimação intermitente, enquanto que descargas espontâneas em fibras Aβ ou Aδ podem produzir disestesias cortante ou parestesias (AMIR, 2002). Além disso, um neuroma pode se formar no local da lesão. Descargas anormais ectópicas a partir de um neuroma parecem ser causadas por alterações intracelulares de diferentes subtipos de canais de sódio (MATZNER & DEVOR, 1994; BLACK et al., 2008). Isto leva ao aumento da freqüência de disparo, possivelmente resultando em não apenas dor espontânea, mas também a sensibilização central (STACEY, 2005). 
Após lesão no nervo, além da inflamação descrita anteriormente, eventos envolvendo canais de sódio também são relatados. O aumento da atividade ectópica espontânea é acompanhado por um aumento da expressão do RNA mensageiro de genes que codificam canais de sódio, como o Nav1.3 (proteína do canal de sódio tipo 3) e Nav1.8 (proteína do canal de sódio tipo 8), nos neurônios aferentes primários. O Nav1.3 é um canal de sódio que, após lesão nervosa, se acumula ao redor de neurônios sensoriais e desempenha papel significativo no aumento da excitabilidade neuronal, contribuindo assim para a dor neuropática (WOOD et al., 2004). LAI et al (2003) concluíram em seu estudo que o Nav1.8 é o canal que predominantemente está envolvido na abertura dos canais de sódio em condições fisiopatológicas da dor, e que a localização deste canal sugere que intervenções farmacológicas podem ajudar na terapia de neuropatias. 
Esses canais de sódio não só acumulam no local da lesão do nervo periférico, mas também ao redor e dentro do gânglio da raiz dorsal (GRD) intacta. Assim os disparos ectópicos ocorrem no GRD quando atingem seu limiar (AMIR, 2002). 
As desordens nos canais de sódio também foram relatadas como causa de dor neuropática. Um estudo utilizando microneurografia indicou atividade ectópica em fibras aferentes nociceptivas sem sinais de lesão direta no nervo, mas com sinais de anormalidades nos canais de sódio (ORSTAVIK & JORUM, 2010). Além dos canais de sódio, vários outros canais iônicos, sofrem alterações após lesão no nervo, como por exemplo, os canais de potássio. Um estudo em ratos testou o papel dos canais de cálcio e potássio na transmissão sensorial na medula espinhal e concluíram que os canais de potássio ao serem bloqueados provocaram um aumento no estímulo nociceptivo. Estes resultados demonstram que esses canais têm importante papel no controle dos estímulos sensoriais para a medula espinhal (BAHIA et al., 2005). 
Danos aos nervos periféricos também induzem a regulação de várias proteínas na membrana dos axônios aferentes primários. A capsaicina, por exemplo, é uma proteína expressa predominantemente pelas fibras aferentes nociceptivas, e possui receptores vaniloides (VR1) específicos nas terminações nervosas dos neurônios nociceptivos. Fisiologicamente, o VR1 é ativado por estímulos térmicos nocivos (>43ºC), tornando-se o mediador da hiperalgesia térmica (CATERINA et al., 2000). Em estudo com ratos diabéticos, após lesão parcial do nervo periférico observou-se uma situação diferente: a lesão desencadeou uma baixa regulação do receptor VR1 nas fibras lesionadas, mas grande regulação em receptores nas fibras A e C intactas no CDME. Essa persistência de receptores VR1 em nervos próximos a lesão e em gânglios da raiz dorsal intactos pode ser crucial para o desenvolvimento ou manutenção da dor neuropática (HUDSON, 2001). Em pacientes com neuralgia pós-herpética, a aplicação tópica de capsaicina na pele aumenta a sensação de dor, indicando sensibilidade anormal de VR1 na área afetada da pele, devido a expressão de novos receptores (PETERSEN et al., 2000). Há, portanto, evidências crescentes de que fibras não lesionadas que se misturam com fibras em degeneração podem participar da sinalização da dor expressando canais de sódio durante inflamação (WASNER et al., 2005) e como esses neurônios estão ainda conectados com seus órgãos alvo eles podem ter um papel crucial na geração da dor neuropática (BARON, 2006).
Sensibilização central: Como conseqüência da hiperexcitabilidade dos nociceptores periféricos mudanças secundárias ocorrem no CDME. O aumento da atividade neuronal propaga essa hiperexcitabilidade para os segmentos espinhais. Este evento é chamado de sensibilização central. Quando a sensibilidade central é estabelecida normalmente, estímulos inócuos táteis são capazes de ativar na medula espinhal sinais dolorosos a partir de neurônios de baixo limiar como as fibras Aδ e Aβ. 13 Acredita-se ser esse o mecanismo responsável pelo fenômeno clínico da Alodinia. (SIDDALL & COUSINS, 1997, BRIDGES et al., 2001). 
4 – Explicar os mecanismos de neuromodulação (central e periférica) da dor.
GOSLING, Artur Padão. Mecanismos de ação e efeitos da fisioterapia no tratamento da dor. Rev Dor, v. 13, n. 1, p. 65-70, 2013.
O estímulo doloroso é modulado em diversos níveis do SNC por meio de sistemas anatômica e neurofisiologicamente diferentes. A mensagem original pode ser modificada (aumentada ou diminuída) a cada sinapse. A dor é modulada em sua transmissão ascendente e descendente.
Principais mediadores inibitórios da dor a nível espinal: serotonina, noradrenalina, encefalina, GABA, glicina e ACh.
As regiões do encéfalo envolvidas na inibição de descendente: (hipotálamo, área septal inferior, núcleo centro-mediano do tálamo, cápsula interna, PAG e núcleos da rafe. 
PERIFERIA: Qualquer técnica que tenha contato com a pele e que mobilize tecidos ativa as fibras mecanorreceptoras Aß, mais velozes que as fibras C e Aδ, e os interneurônios da lamina IV no corno posterior da medula espinhal, na chamada inibição competitiva. O toque na pele pode ser um poderoso meio de modulação e a velocidade dos estímulos proprioceptivos pode facilitar a inibição de estímulos dolorosos no SNC.
CORNO POSTERIOR DA MEDULA ESPINHAL: Com a intensa estimulação nas lâminas medulares do corno posterior diretamente da periferia, interneurônios são ativados para modular a dor de forma inibitória. Pela teoria das comportas, estes interneurônios dependem da competição entre o estímulo nocivo e o proprioceptivo. Como a velocidade do estímulo proprioceptivo é maior, sua chegada no corno posterior irá ativar os interneurônios e facilitará a liberação de substâncias opioides e da GABA.
Na teoria do contrairritante, um estímulo irritante mecânico, térmico ou químico de forma dolorosa é aplicado para promover alívio da dor. Estudos mostram que o efeito contrairritante está relacionado à liberação de substâncias opioides.
SISTEMA SUPRESSOR DESCENDENTE: A ativação de neurônios em áreas do sistema supressor descendente, tais como no tálamo, substância periaquedutal cinzenta e núcleo magno da rafe provocam a liberação de substâncias opioides e não opioides. Pacientes com dor crônica apresentam dificuldade em ativar o sistema supressor devido a mudanças estruturais e anatômicas no sistema nervoso. Portanto, as técnicas de fisioterapia podem estimular as vias descendentes pelo sistema lateral (opioide) e ventrolateral (não opioide) liberando neurotransmissores inibitórios.Na utilização da estimulação elétrica nervosa transcutânea (TENS), manipulação articular, pelo exercício físico regular, exercício aeróbico e acupuntura, os estudos mostram preferência pela ativação opioide, com a liberação de endorfinas. Já na utilização de exercícios gerais, TENS, terapia manual articular e muscular, os estudos mostram a ativação de substâncias não opioides, como a serotonina, noradrenalina, dopamina, GABA e o hormônio do crescimento.
CÓRTEX CEREBRAL: Estudos recentes demonstram que pacientes com fibromialgia, lombalgia crônica, SCDR e dor fantasma apresentam mudanças corticais estruturais e funcionais importantes como atrofia cortical e hiperatividade neuronal excessiva. Dentro dos conceitos da neuromatriz dolorosa, existem alterações em áreas do movimento, sensações, memória e emoções. Esta reorganização cortical negativa em condições dolorosas provoca percepção distorcida da dor, modificando o esquema corporal sensorial e motor, causando problemas na lateralidade.
Mecanismos de modulação da dor: Os sistemas inibitórios descendentes estão localizados em quatro regiões do SNC: sistema cortical e diencefálico; sistema mesencefálico (substância cinzenta periaquedutal –PAG - e periventricular); núcleos adjacentes e da rafe mediana; e CPME, todos comunicando-se entre si, de modo que o núcleo da rafe mediana recebe impulsos excitatórios da PAG e envia fibras adrenérgicas e serotonérgicas para o CPME. Peptídeos opioides, monoaminas, neurotensina e aminoácidos excitatórios têm sido os principais neurotransmissores implicados na modulação da dor.
• Peptídeos opioides: encefalina, dinorfina e β-endorfina estão presentes na PAG, sendo que a estimulação elétrica ou a injeção de opioides, nessa região, resulta em intensa analgesia; encefalinas estão presentes, também, no núcleo da rafe mediana e núcleos adjacentes. No CPME, são encontrados neurônios encefalinérgicos, dinorfinérgicos e uma densa representação de receptores opioides.
• Serotonina: a maioria dos corpos celulares serotonérgicos está presente nos núcleos da rafe e bulbopontinos, projetando seus axônios para diversas estruturas corticais, diencefálicas e para a medula espinhal, em especial lâminas I, II, V, VI e VII. A influência serotonérgica é basicamente inibitória.
• Noradrenalina: os corpos celulares dos neurônios noradrenérgicos encontram-se nos núcleos pontobulbares, locus cerúleo e núcleos subcerúleos, projetando-se na medula espinhal, nas lâminas I, II, IV, VI e X. Suas ações espinhais são mediadas, preferentemente, pelos receptores α2 e as supraespinhais, pelos receptores α1, e α2 .
• Aminoácidos excitatórios: uma parte dos neurônios da substância cinzenta periaquedutal que se projetam no bulbo rostral ventromedial contém aminoácidos excitatórios, porém as respostas mediadas por esses aminoácidos estão relacionadas à antinocicepção.
• Neurotensina: está presente nos neurônios que se projetam da substância cinzenta periaquedutal até o bulbo rostral ventromedial, também ligada à antinocicepção.
• Ácido γ-aminobutírico (GABA): terminações gabaérgicas estão abundantemente representadas no bulbo rostral ventromedial, com atividade supressora na substância cinzenta periaquedutal mesencefálica, núcleo magno da rafe e núcleo reticular gigantocelular. Após lesão neural, a sinalização nociceptiva na medula espinhal é aumentada pelo enfraquecimento da inibição mediada pelos receptores de GABA e glicina. Essa desinibição ocorre por um aumento da concentração intracelular de cloretos mediante regulação descendente do principal cotransportador de potássio-cloro (KCC2). O aumento da concentração de cloro intracelular é suficiente para suprimir a inibição na maioria dos neurônios.
A ativação da substância cinzenta periaquedutal (PAG) e de determinadas áreas bulbares, tanto por aminoácidos excitatórios, peptídeos opioides como por outros peptídeos, induz à ativação de um fluxo inibidor descendente bulboespinhal, cujos mediadores imediatos são a serotonina e a noradrenalina, liberadas pelas terminações espinhais. A PAG foi a primeira região cerebral relacionada especificamente com a antinocicepção em resposta a estímulos elétricos ou microinjeção de opioides. A estimulação da PAG ainda hoje é utilizada em indivíduos selecionados com dor pós-amputações, plexopatias, anestesias dolorosas e dor pós-AVC. A PAG é rica em endorfinas e encefalinas, bem como receptores opioides. Estudos de microdiálise mostram que opioides endógenos agem na PAG via desinibição, por bloquearem o tônus inibitório gabaérgico. Embora alguns estudos mostrem evidências de que projeções ascendentes da PAG possam modular aspectos motivacionais e emocionais do fenômeno doloroso, sua ação fundamental ocorre pela modulação descendente da medula rostroventromedial e em menor extensão do cerúleo e núcleo adjacente noradrenérgico.
Teoria das comportas: emoções positivas modulam a dor, diminuído a mesma, enquanto as emoções negativas exacerbam a dor. Esta modulação ocorrida pelas emoções se dá principalmente pela liberação de opióides endógenos, que são fármacos produzidos pelo próprio organismo.
Entre os principais opióides produzidos pelo organismos temos as endorfinas, dinorfinas e as encefalinas. Estes neurotransmissores agem diminuindo a dor e promovendo analgesia, melhorando o bom humor, a disposição física e mental, fortalecendo o sistema imunológico e aumentando a resistência a dor.
Além dos opiódes endógenos, a farmacologia dispõe de opiódes exógenos para o alívio da dor, como a morfina, heroína, codeína, tramadol, metadona, oxicodona. Estes opióides bloqueiam a transmissão espinhal através da inibição de neurônio, ativam a liberação de proteínas que alteram as áreas de sinapses e promovem analgesia.
Segundo a teoria da comporta os estímulos de dor sobem ao tálamo por meio de fibras rápidas (A-delta) e lentas (fibras C). As fibras rápidas (A-delta: mielinizadas e função: 20% percepção da dor e lesão tissular e 80% percepção temperatura, tato e estímulo químico) serão as primeiras a terem resposta do SNC, posteriormente será respondida as fibras C (não mielinizadas, dores pós ganglionares e fibras para receptores mecânicos e térmicos). As fibras C utilizam substância P que é modulador da dor e são as responsáveis por manterem a “comporta” semiaberta.
Ao se estimular as fibras A-alfa (fibras mielinizadas com função motora de propriocepção e movimento) e fibras A-Beta (tato, pressão e vibração), há liberação de endorfinas, bloqueio da substância P e fechamento das comportas. EXEMPLO: Pessoa bate a cabeça. A pancada ativa as fibras A-delta e fibras C que se comunicam com os centros superiores, abrem as comportas da dor e modulam a dor. Como atitude instintiva o indivíduo esfrega o local da pancada ativando as fibras A-Beta que chegam aos centros superiores mais rapidamente que as fibras C, estimulam as endorfinas, inibem a substância P, promovem analgesia e fecham as comportas.
OUTRO MATERIAL
Sistema de modulação da dor: Ao ocorrer a transmissão sináptica entre os neurotransmissores e seus receptores, estímulos neurais são produzidos, entretanto, a percepção da dor é variável. Isso acontece porque existe um mecanismo de modulação dos estímulos sensoriais tanto aferentes como eferentes. Esse mecanismo endógeno de modulação da dor é importante, pois propicia aumento da sobrevida em todas as espécies (PATEL, 2010).
Em 1911, Head e Holmes postularam a existência de um sistema modulatório de dor descendente, que foi retomada com a elaboração da teoria da comporta por Melzack e Wall (1965) (PACCOLA, 2008). Segundo esta teoria, as fibras Aβ de baixo limiar e fibras C de alto limiar modulam a atividade de interneurônios inibitórios localizados na medula espinhal. Os interneurônios inibitórios normalmente reduzem os estímulos eferentes de neurônios de projeção espontaneamente ativos, os quais retransmitem informações sensoriais ao cérebro. A ativação de fibras Aβ de baixo limiar, as quais normalmente transmitem estímulos não-dolorosos, aumenta os efeitos inibitórios de interneurôniossobre os neurônios de projeção, reduzindo com isso a transmissão de estímulos dolorosos ao cérebro (HUDSPITH et al., 2006) (Figura 1). 
Esquema ilustrativo da “Teoria do Portão da Dor”. A retransmissão sináptica das informações nociceptivas, no corno dorsal da medula espinhal, é realizada pelos neurônios de projeção (para a coluna dorsal e trato espinotalâmico) e controlada pela atividade de um interneurônio inibitório. Fonte: BEAR et al. (2008)
Existem vários transmissores e receptores em vários locais dentro do sistema inibitório descendente, sendo que a parte final da via inibitória é no CDME. Substâncias que possuem a função de modular a transmissão nociceptiva foram identificadas nos neurônios do CDME. Dentre as substâncias, destacam-se os aminoácidos inibitórios (GABA, glicina), as monoaminas (noradrenalina, dopamina e serotonina), acetilcolina, histamina e os peptídeos opióides endógenos (encefalinas, endorfinas e dinorfinas) (MURASE et al., 1989; LAMONT et al., 2000). A serotonina e a noradrenalina contribuem para o efeito antinociceptivo da via espinhal e supra espinhal inibindo a dor (LEVENTHAL et al., 2006). 
Outra área importante na modulação da dor é na substância cinzenta periaquedutal (periaqueductal gray – PAG). A PAG recebe aferências de diferentes origens, tais como hipotálamo, córtex frontal e insular, amígdala, núcleo parafascicular do tálamo, núcleo cuneiforme, locus ceruleus, formação reticular e CDME e apresenta neurônios que contêm opióides endógenos, substância P e GABA (VANEGAS & SCHAIBLE, 2004). 
Os opióides endógenos podem ser liberados após estímulos dolorosos, agindo em vários receptores opióides (µ, δ, κ) de modo a suprimir as respostas nociceptivas na periferia, na medula espinhal e no cérebro. Um dos efeitos dos opióides é inibir a liberação de neurotransmissores excitatórios locais, incluindo o glutamato e a substância P. Essa liberação é inibida por meio do bloqueio do influxo de cálcio extracelular, necessário para liberação das vesículas contendo o glutamato e a substância P (MUIR III, 2009).
De forma geral, a modulação da dor é um processo fisiológico importante que utiliza uma rede de comunicação do SNC envolve liberação de peptídeos opióides, aminas biogênico e outros transmissores. A expressão de diversos padrões de experiência nociceptiva revela a plasticidade do sistema nervoso e a sabedoria do organismo em tentar preservar a homeostase em um ambiente nocivo (RIEDEL & NEECK, 2001).
5 – Identificar o fenômeno “Wind up” e sua relação com a sensibilização central.
A sensibilização central é desencadeada por impulsos sensoriais transmitidos pelas fibras amielínicas C, que terminam nas camadas mais superficiais do corno posterior da medula espinhal. Essa sensibilização é caracterizada por atividade espontânea aumentada, redução de limiar ou aumento na responsividade a impulsos aferentes, descargas prolongadas após estímulos repetidos e expansão dos campos receptivos periféricos de neurônios do corno dorsal. Cabe ressaltar que essas mudanças na medula espinhal resultam em hipersensibilidade de mecanorreceptores de baixo limiar (que normalmente não produzem dor), fazendo com que a sensação dolorosa possa ser conduzida pelas fibras sensoriais Aβ. Além do componente medular, há evidências de que lesões periféricas também possam induzir plasticidade em estruturas supraespinhais, afetando a resposta à dor.
Neurotransmissores mais importantes liberados pelos terminais dos aferentes primários, são os aminoácidos excitatórios glutamato e aspartato. A liberação de neurotransmissores pelos aferentes primários na medula espinhal está ligada à geração de potenciais pós-sinápticos excitatórios que podem ser lentos (produzidos pelas fibras amielínicas C, podendo durar até 20 segundos) ou rápidos (produzidos pelas fibras A, com baixo limiar de excitabilidade, durando milissegundos), com ativação de receptores específicos, destacando-se, entre eles, os envolvidos no mecanismo de ação dos aminoácidos e das taquicininas.
A liberação inicial de glutamato pelos aferentes primários é seguida da rápida ativação dos receptores AMPA (envolvidos no mecanismo de localização temporal, espacial e na quantificação da dor). Em casos de estimulações frequentes e intensas, ocorrerá uma liberação contínua de glutamato pelos aferentes nociceptivos primários, hiperexcitados, ativando, por sua vez, também os receptores NMDA (são ativados pelo glutamato e modulados pela substância P). A despolarização prolongada e repetitiva da membrana (efeito voltagem-dependente) desloca o íon magnésio, que habitualmente bloqueia esses receptores, e permite a entrada do cálcio para o interior da célula, prolongando ainda mais a despolarização, o que pode ser explicado pela duração prolongada dos potenciais lentos durante estímulos repetitivos, levando à somação temporal, fenômeno conhecido como wind-up. A substância P e o fator neurotrófico liberados pelos aferentes primários modulam e modificam esses eventos.
6 - Descrever a influência do SNC na manutenção de quadros dolorosos crônicos.
CAMANHO, Gilberto Luis; IMAMURA, Marta; ARENDT-NIELSEN, Lars. Gênese da dor na artrose. Revista Brasileira De Ortopedia, v. 46, n. 1, p. 14-17, 2011.
A dor crônica é uma dor constante ou intermitente que persiste por certo período de tempo e não pode ser atribuída a uma causa específica. Ela não representa somente um sintoma, mas se caracteriza por um estado patológico bem definido, isto é, uma alteração do sistema somatossenso-rial que persiste além da solução do seu processo etiológico.
A dor crônica por nocicepção ocorre por lesão e ativação dos nociceptores (terminações nervosas livres de fibras Aδ e C) que transmitem os impulsos para a medula espinhal e para os centros supraespinhais. É produzida pela atividade neural normal em resposta a estímulos causadores de dano tecidual.
É sugerido que pacientes com dor crônica/refratária possam possuir mecanismos de sensibilização central e periférica e que estes passam a contribuir para a manutenção dos quadros dolorosos, independentes do processo periférico que a originou.
Estímulos nociceptivos intensos e persistentes oriundos de tecidos periféricos podem desencadear alterações neuroplásticas no sistema nervoso central. Estas alterações incluem o aumento da excitabilidade dos neurônios no corno posterior da medula espinal, produzindo hiperalgesia, somação temporal da dor e regulação ascendente.
Tais alterações neuroquímicas sugerem que a dor induz e é parcialmente mantida por um estado de sensibilização central, no qual o aumento da transmissão da informação nociceptiva permite que neurônios que normalmente não estão envolvidos na transmissão da informação dolorosa passam a fazê-lo. Deste modo, estímulos como pressão sobre determinadas partes do corpo que em voluntários sadios não são interpretados como dolorosos, passam a ser percebidos como tal. Vale a pena ressaltar que estímulos nociceptivos periféricos podem iniciar e manter o estado da sensibilização central, como já descrito para a fibromialgia.
Apesar de ser subjetiva por natureza, sintomas dolorosos crônicos podem correlacionar-se com evidências de neuroimagem que revelam o aumento das respostas de ativação cerebral.
Nota-se que pontos dolorosos e de menor tolerância à pressão apresentam níveis elevados de NT como: substância P, calcitonina, bradicinina, fator de necrose tumoral, interleucina-1, serotonina e norepinefrina quando comparados aos indivíduos saudáveis sem dor espontânea ou sujeitos assintomáticos. Nestes mesmos indivíduos com dor espontânea, áreas distantes do local da dor também demonstram aumento significante destes mediadores químicos.
Sabe-se que tais alterações não ocorrem somente na medula espinhal, mas também em outras estruturas do sistema nervoso central. Pacientes com dor crônica podem apresentar aumento de atividade no córtex cíngulo, tálamo e amídala; áreas envolvidas com o processamento dos aspectos emocionais da dor.
A presença da sensibilização periférica e central em doentes com dor crônicainduz alterações neuroplásticas adicionais no corno posterior da medula espinal e em áreas corticais que então mantêm e amplificam o quadro doloroso, formando um ciclo vicioso e sintomas refratários. Neste estágio, mesmo a remoção do agente etiológico pode não mais ser suficiente para o alívio dos sintomas dolorosos. Faz-se necessário então considerar que outros fatores, distantes da própria articulação acometida, podem ser os responsáveis pelos sintomas dolorosos e incapacitantes nestes doentes, não apenas do ponto genético, mas também da sensibilização central.
7 – Explicar a síndrome complexa de dor regional.
Síndrome da dor regional complexa (SDRC) - (Distrofia simpático-reflexa e causalgia)
https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/dist%C3%BArbios-neurol%C3%B3gicos/dor/s%C3%ADndrome-da-dor-regional-complexa-sdrc
Síndrome da dor regional complexa (SDRC) é uma dor neuropática crônica que ocorre após lesão de tecido mole ou ósseo (tipo I) ou lesão de nervo (tipo II) e persiste com intensidade e duração desproporcionais à lesão do tecido original. Outras manifestações são: alterações autonômicas (sudorese, anormalidades vasomotoras), alterações motoras (fraqueza, distonia) e alterações tróficas (atrofia cutânea ou óssea, queda de cabelos, contraturas articulares). O diagnóstico é clínico. O tratamento inclui drogas, fisioterapia e bloqueio simpático.
A fisiopatologia não está clara, mas a sensibilização central e nociceptiva periférica e a liberação de neuropeptídeos (substância P, peptídeo relacionado ao gene da calcitonina) ajudam a manter a dor e a inflamação. O sistema nervoso simpático está mais envolvido na SDRC que em outras síndromes de dor neuropática: a atividade simpática central está aumentada e os nociceptores periféricos estão sensibilizados para noradrenalina (neurotransmissor simpático); essas alterações podem causar sudorese anormal e fluxo sanguíneo deficiente decorrente de vasoconstrição. Apesar de tudo, apenas alguns pacientes respondem à manipulação simpática (EX: bloqueio simpático central ou periférico).
8 – Justificar a sensação de percepção e dor no membro fantasma.
Dor do membro fantasma
http://cienciasecognicao.org/neuroemdebate/?p=2334
Dor do membro fantasma “phantom pain” e sensações de membro fantasma estão ligados, mais devem ser diferenciados um do outro. Enquanto, sensações de membros fantasmas são experimentados por aqueles com deficiência congênita de um membro, lesão da medula espinhal ou amputação, a dor do membro fantasma quase que exclusivamente como resultado de amputação.
Essa sensação do membro fantasma é um fenômeno que acomete pacientes, podendo ser acompanhado de dor ou não. O membro fantasma possui, na maioria dos casos o mesmo tamanho, forma, e postura que o membro amputado apresentava no pré-operatório. As percepções são registradas com maior frequência após a amputação de um braço ou uma perna, mas também podem ocorrer após a retirada de um seio ou um órgão interno.
O tratamento dessa síndrome dolorosa baseia-se no manuseio farmacológico e no tratamento dos aspectos físicos, psicológicos e comportamental do paciente, e a intervenção cirúrgica pode ser utilizada sendo geralmente direcionado para o tratamento do neuroma do coto de amputação.
A origem da sensação fantasma está relacionada com aspectos psíquicos e fisiológicos, a partir da reorganização cortical, que consiste em alterações estruturais na representação topográfica dos mapas corticais. A dor é difícil de controlar, mas pode ser diminuída com o tempo, entretanto, ela pode comprometer a vida de uma pessoa tanto física como psicossocial.
A DMF é uma dor crônica. Estudos recentes referem uma incidência da dor de 60-80% dos pacientes. O início da DMF ocorre geralmente na primeira semana pós-amputação, já que menos de 10% dos amputados desenvolvem a dor fantasma após 1 semana. No entanto, é importante realçar que alguns estudos referem que o início da dor pode ser adiada para alguns anos após amputação.
9 – Diferenciar analgesia de anestesia.
http://labs.icb.ufmg.br/lpf/revista/revista1/volume1_a_dor(II)/cap8.htm
A palavra ANESTESIA traduz um estado de insensibilidade geral que pode levar a inconsciência (perda dos sentidos); pode ser produzida através da ingestão de drogas ou pode ser sintoma determinante de moléstia.
A principal diferença entre os termos ANESTESIA e ANALGESIA é que nesta última ocorre inibição da sensibilidade dolorosa sem perda da consciência.
A anestesia pode ser dividida em dois tipos: a geral ou sistêmica, e a loco-regional ou parcial.
- A anestesia geral tem efeito sobre todo o corpo, deixando o paciente com total insensibilidade e inconsciente.
A anestesia loco-regional pode ser dividida em local, limitada a pequenas áreas; e regional, quando atinge porções maiores do corpo. 
10 – Descrever a ação dos anticonvulsivantes e sua fundamentação farmacológica no tratamento.
KATZUNG, Bertram. Farmacologia básica e clínica. 13. Porto Alegre AMGH 2017 1
HENNEMANN-KRAUSE, Lilian; SREDNI, Sidney. Systemic drug therapy for neuropathic pain. Revista Dor, v. 17, p. 91-94, 2016.
ANTICONVULSIVANTES: Esses fármacos são utilizados primariamente em pacientes com dor neuropática. A fenitoína e a carbamazepina foram os primeiros a produzir alívio da dor na neuralgia do trigêmeo. Esta dor tem as características de um choque elétrico breve e agudo. De fato, os anticonvulsivantes parecem ser particularmente úteis para o alívio das dores que possuem esse caráter lancinante. Os anticonvulsivantes mais recentes, como a gabapentina e a pregabalina, mostraram-se efetivos no tratamento de uma ampla variedade de dores neuropáticas. Além disso, em razão do perfil favorável de efeitos colaterais, esses novos anticonvulsivantes têm sido usados com frequência como primeira linha de tratamento.
O uso de gabapentinoides no período perioperatório foi muito estudado, e metanálises demonstraram que houve melhora da analgesia, tanto em repouso como em movimento, bem como redução do consumo de opioides no pós-operatório com aumento da incidência de sedação. Alguns autores demonstraram diminuição de náusea, prurido e retenção urinária. Todavia, os estudos usaram doses (300-1.200 mg) e esquemas de administração (dose única ou contínua) diversos, o que dificulta a recomendação de algum dos esquemas utilizados. Uma revisão sistemática sobre o efeito de intervenções capazes de reduzir dor aguda e crônica pós-operatória (amputação de membros, toracotomia e mastectomia) concluiu que gabapentinoides, anestésicos locais, antidepressivos e anestesia regional podem reduzir a intensidade da dor aguda e crônica no pós-operatório.
Farmacocinética: Os fármacos anticonvulsivantes exibem muitas propriedades farmacocinéticas semelhantes – mesmo aqueles cujas propriedades estruturais e químicas são bem diversas – visto que a maioria foi selecionada para atividade oral, e todos devem penetrar no sistema nervoso central (SNC). Embora muitos desses compostos sejam apenas ligeiramente solúveis, a absorção é, em geral, satisfatória, e 80 a 100% da dose alcança a circulação. A maioria dos fármacos anticonvulsivantes (diferentes da fenitoína, da tiagabina e do ácido valproico) não se liga fortemente às proteínas plasmáticas.
Os fármacos anticonvulsivantes são depurados principalmente por mecanismos hepáticos, embora tenham uma baixa razão de extração. Muitos são convertidos em metabólitos ativos, que também são depurados pelo fígado. Esses agentes são predominantemente distribuídos na água corporal total. 
A depuração plasmática é relativamente lenta; por conseguinte, muitos anticonvulsivantes são considerados de ação média a longa. Alguns apresentam meias-vidas de mais de 12 horas. Muitos dos anticonvulsivantes mais antigos são potentes indutores da atividade das enzimas microssômicas hepáticas. A adesão do paciente ao tratamento é melhor com a administração menos frequente; por conseguinte, as formulações de liberação prolongada, que possibilitam a administração uma ou duasvezes ao dia, podem oferecer uma vantagem.
GABAPENTINA: é um aminoácido análogo do GABA, que é efetivo contra as crises parciais. Originalmente planejada como espasmolítico, verificou-se que a gabapentina é mais efetiva como fármaco anticonvulsivante.
Mecanismo de ação: A despeito de sua estreita semelhança estrutural com o GABA, a gabapentina não atua diretamente nos receptores de GABA. Entretanto, podem modificar a liberação sináptica ou não sináptica do GABA. Observa-se um aumento na concentração cerebral de GABA em pacientes em uso de gabapentina. A gabapentina é transportada para o cérebro pelo transportador de l-aminoácidos. A gabapentina liga-se intensamente à subunidade α2d dos canais de Ca2+ tipo N regulados por voltagem. Isso parece constituir a base do principal mecanismo de ação, que consiste em diminuir a entrada de Ca2+, com efeito predominante sobre os canais pré-sinápticos. A diminuição da liberação sináptica de glutamato proporciona um efeito antiepiléptico.
Usos clínicos: A gabapentina mostra-se efetiva como adjuvante contra as crises parciais e as crises tônico-clônicas generalizadas em doses que alcançam até 2.400 mg/dia em estudos clínicos controlados. A gabapentina também tem sido promovida para o tratamento da dor neuropática e, hoje, está indicada para a neuralgia pós-herpética (dor persistente por mais de três meses após a resolução das lesões de pele observadas no herpes-zoster) em adultos, em doses de 1.800 mg ou mais. Os efeitos colaterais mais comuns consistem em sonolência, tontura, ataxia, cefaleia e tremor.
Farmacocinética: A gabapentina não é metabolizada e não induz as enzimas hepáticas; sua absorção é não linear e dependente da dose com o uso de doses muito altas, porém a cinética de eliminação é linear. O fármaco não se liga às proteínas plasmáticas. As interações medicamentosas são insignificantes. A eliminação ocorre por mecanismos renais; o fármaco é excretado em sua forma inalterada. A meia-vida é relativamente curta, variando de 5 a 8 horas; em geral, o fármaco é administrado duas ou três vezes ao dia.
A pregabalina é outro análogo do GABA, estreitamente relacionada com a gabapentina. A pregabalina está aprovada para o tratamento adjuvante de crises parciais, com ou sem generalização secundária; estudos clínicos controlados documentaram a efetividade do fármaco. A pregabalina só está disponível na forma oral, e a dose varia de 150 a 600 mg/dia, em geral em duas ou três doses fracionadas. Esse fármaco também foi aprovado para uso na dor neuropática, incluindo a neuropatia periférica diabética dolorosa e a neuralgia pós-herpética. Trata-se do primeiro medicamento aprovado para a fibromialgia nos Estados Unidos. Na Europa, o seu uso está aprovado para o transtorno de ansiedade generalizada.
11 – Justificar a importância da equipe multiprofissional no tratamento da dor.
https://www.segurancadopaciente.com.br/noticia/equipe-multiprofissional-e-chave-do-sucesso-para-tratar-dor-cronica/
Uma equipe multiprofissional tem importante papel na orientação do paciente, desfazendo crenças irracionais, desmistificando o uso dos opioides e orientando o paciente e os familiares sobre a importância do uso correto da medicação. Também irá, juntamente da equipe médica, ajudar a reconhecer comportamentos abusivos. “A equipe multiprofissional é a chave para o sucesso do tratamento, ajudando muito na aderência do paciente no processo terapêutico”, avalia Alexandra.
Duas áreas que merecem destaque para auxiliar no controle de dores crônicas são a fisioterapia e acupuntura, pois atuam diretamente no controle álgico e na reabilitação do paciente. Além disso podemos contar com psicólogos e farmacêuticos clínicos, e sem sombra de dúvida com a enfermagem.
ADENDO PARA ESTA TUTORIA: NEUROPATIA DIABÉTICA:
A neuropatia diabética pode se manifestar de diferentes formas clínicas, sendo a polineuropatia simétrica distal (PSD) sua apresentação mais frequente e principal mecanismo de desenvolvimento do pé diabético. Predominantemente, apresenta-se com sintomas sensitivos positivos (queimação, formigamento) e negativos (dormência, perda de sensibilidade); porém, pode se desenvolver de maneira assintomática. 
PSD: Forma clínica mais comum da ND tem prevalência estimada em 50% dos pacientes diabéticos tanto no tipo 1 quanto no tipo 2, sendo que já está presente em 20% dos pacientes no momento em que recebem o diagnóstico de DM.
Desenvolve-se de maneira lentamente progressiva e simétrica, apresentando primariamente sintomas sensitivos e autonômicos com envolvimento eminentemente de fibras finas, evoluindo com acometimento de fibras largas sensitivas e finalmente fibras motoras em seus estágios mais graves. Classicamente, distribui-se distalmente nos MMII com progressão comprimento-dependente, acometendo então os MMSS, região central do abdômen e vértice, padrão este conhecido como "meias, luvas e avental".
A patogênese da PSD está associada a múltiplos fatores relacionados às vias metabólicas, vasculares, inflamatórias e neurodegenerativas.
A hiperglicemia crônica desempenha papel fundamental e principal fator desencadeante das vias patogênicas da PSD.
Via metabólica - A glicose penetra em níveis elevados nos nervos periféricos e gera diferentes reações metabólicas patológicas. Exemplo disso é a via do polyol, que transforma a glicose em sorbitol, por meio da ação da enzima aldose redutase. O acúmulo de sorbitol e frutose intracelular provoca diminuição do transporte ativo de vários metabólitos, entre eles o mio-inositol. Este processo altera os mecanismos regulatórios intracelulares, reduzindo a atividade da bomba Na/K, com o consequente acúmulo de sódio intracelular. Com isso, aumenta-se a osmolaridade intracelular, levando a alterações do potencial de repouso da membrana, o que gera estresse oxidativo. Essas anormalidades diminuem a velocidade de condução nervosa e produzem as primeiras e reversíveis alterações estruturais nos nodos de Ranvier.
Outro mecanismo metabólico patológico decorrente da hiperglicemia crônica advém da formação de produtos finais de glicosilação avançada (PFGA), que são obtidos pela reação não enzimática de grupos de aminoácidos e produtos da redução da glicose. Os PFGA atuam alterando a função intracelular de várias proteínas, modificando componentes extracelulares como laminina e fibronectina, que são essenciais para a regeneração axonal e, finalmente, promovendo a ligação irreversível em receptores de macrófagos e das células endoteliais. Estas alterações resultam em estresse oxidativo, secreção de citocinas e degradação da matriz extracelular, culminando em apoptose celular.
Além disso, níveis elevados de glicose promovem ativação da proteína C quinase em excesso, determinando a produção de óxido nítrico, que leva à lesão isquêmica ao nervo periférico.
O estresse oxidativo leva ao aumento na formação de radicais livres, tanto pela via do poliol, quanto pelos PFGA e da proteína C quinase. Este mecanismo gera disfunção mitocondrial, que quando afetada criticamente, ativa a cascata de apoptose celular.
Via vascular: A disfunção microvascular generalizada do nervo tem sido proposta como mecanismo patogênico, baseado na demonstração de redução do fluxo sanguíneo, aumento da resistência vascular e diminuição da tensão de oxigênio. Numerosas anormalidades microvasculares endoneurais têm sido observadas, incluindo o espessamento e duplicação da membrana basal, edema e proliferação endotelial e muscular lisa intimal, além da presença de trombo plaquetário oclusivo.
NASCIMENTO, Osvaldo José Moreira do; PUPE, Camila Castelo Branco; CAVALCANTI, Eduardo Boiteux Uchôa. Neuropatia diabética. Rev. dor , São Paulo, v. 17, supl. 1, p. 46-51, 2016.
MÓDULO I DOR / 5ª FASE MEDICINA
SITUAÇÃO PROBLEMA 2 – “QUE DOR É ESSA” 
ACADÊMICO: 08/08/2019 – 15/08/2018
TUTOR:. 
Síntese:
A SP 2, aborda o caso de um homem, 35 anos, sofreu um acidente ocasionando esmagamento na perna esquerda. Nohospital foi realizado analgesia, hemotransfusão e amputação do MIE na porção média da coxa. Sofreu nos dias seguintes com a dor do membro fantasma. Foi encaminhado para acompanhamento com uma equipe multidisciplinar para tratamento da dor.
As dores neuropáticas provem de inúmeros fenômenos como a sensibilização de receptores, reorganização sináptica dos neurônios centrais, atividade anormal do processamento sensitivo, dentre outros. Após um trauma ou patologia sobre os nervos periféricos ocorrerão eventos reparadores o que causará modificações estruturais e funcionais, alterando a condução nervosa, induzindo a sensibilização periférica e central.
O paciente retornou ao hospital apresentando parestesia e disestesia. O dano ao nervo periférico pode ter ocasionado o desenvolvimento de neuroma, ocasionando um aumento das atividades ectópicas neste nervo combinado com perda no controle inibitório no corno da raiz dorsal, agregando ao SNC onde ocorre uma reorganização mal adaptada do tálamo e áreas sensoriais e motoras.
O tratamento da dor neuropática geralmente é de difícil condução. Deve-se começar com a identificação correta dos fatores etiológicos e dos mecanismos que mantém a sensibilização central e periférica. Alguns anticonvulsivantes são utilizados no tratamento da dor neuropática, em geral eles regulam a entrada de cálcio no neurônio pré-sináptico diminuindo a liberação de neurotransmissores excitatórios na fenda sináptica.
Referências: 
DE MORAES, Marcos Fernando Breda et al. Sympathetic nervous system block to control phantom limb pain. Case report. 2013
MEDICINA interna de Harrison, 2 volumes. 19. Porto Alegre AMGH 2017 1
GOSLING, Artur Padão. Mecanismos de ação e efeitos da fisioterapia no tratamento da dor. Rev Dor, v. 13, n. 1, p. 65-70, 2013.
CAMANHO, Gilberto Luis; IMAMURA, Marta; ARENDT-NIELSEN, Lars. Gênese da dor na artrose. Revista Brasileira De Ortopedia, v. 46, n. 1, p. 14-17, 2011.
KATZUNG, Bertram. Farmacologia básica e clínica. 13. Porto Alegre AMGH 2017 1
HENNEMANN-KRAUSE, Lilian; SREDNI, Sidney. Systemic drug therapy for neuropathic pain. Revista Dor, v. 17, p. 91-94, 2016.