Aula 8 - Analgésicos Opióides

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Analgésicos Opióides
Também são chamados de analgésicos de ação central. Existem os analgésicos periféricos (como o paracetamol), que tratam dores de grau leve a moderado, no entanto, muitas vezes os pacientes tem dores de moderada a intensas, onde os analgésicos periféricos não suficientes para aliviar o quadro doloroso, sendo necessário o uso de analgésicos de ação central, que são utilizados para tratar dores intensas e constantes.
Quando o paciente relata um quadro doloroso é necessário que utilizemos a escala analógica visual, para classificar o tipo de dor que o paciente tem. São utilizadas com emojis, carinhas felizes ou tristes, principalmente usada para crianças, para uso adulto a escala é numérica. Quando a dor é considerada de moderada a grave (acima de 7) os analgésicos periféricos isoladamente não são suficientes parar tratar esse quadro doloroso. Precisamos classificar o tipo de dor que o paciente tem para utilizar o melhor analgésico.
 Os analgésicos opioides são derivados de uma planta chamada papoula, onde se extrai o ópio, que origina varias substancias alcalóides e, dentre elas, a principal é a morfina.
A morfina é um modelo de analgésico opioide. Todos os outros analgésicos opioides foram desenvolvidos a partir de modificações estruturais da molécula de morfina, adquirindo novos fármacos que podem ter potência menor ou maior que a própria morfina. Classificamos os outros opioides comparando com a sua potência com a da morfina.
Receptores opióides
Todos nós produzimos endógenamente substâncias opióides, que são chamados de peptídeos opióides. Dentre eles, destacam-se 3: endorfinas, encefalinas e dinorfinas, que se ligam em receptores opioides.
· As endorfinas se ligam com grande afinidade aos receptores opioides do tipo µ (mi), que são os principais receptores opioides existentes no nosso organismo.
· As dinorfinas se ligam com grande afinidade aos receptores do tipo K (kappa) 
· As encefalinas se ligam com grande afinidade aos receptores do tipo ỽ (delta) 
Eles podem se ligam em qualquer um desses receptores, mas possuem afinidade maior para um tipo específico deles.
Esses peptídeos opioides são considerados analgésicos endógenos, então todos nós produzimos substancias analgésicas endógenas. Quando o paciente passa por uma situação de lesão tecidual ou dor intensa, esses opioides endógenos não são suficientes para aliviar o quadro de dor, uma vez que esses peptídeos opioides são produzidos endogenamente para evitar que sintamos dor à movimentos simples, como passar a mão na pele, por exemplo. 
Medicamentos analgésicos opioides: são fármacos considerados agonistas opioides, ou seja, fármacos que se ligam aos receptores opioides e imitam a ação dos opioides endógenos.
Os medicamentos analgésicos opioides se ligam com grande afinidade aos receptores do tipo µ, mas também podem se ligar aos outros tipos de receptores opioides. 
Quando o medicamento opioide se liga aos receptores do tipo µ, principalmente, provoca efeitos no organismo do paciente:
1) Analgesia: os receptores opioides são localizados principalmente no SNC, no corno dorsal da medula espinhal. Esses fármacos impedem a condução do impulso nervoso, promovendo a analgesia, por 2 mecanismos diferentes: 
· Por inibir a liberação de neurotransmisssores excitatórios 
· Por aumentar a hiperpolarização do neurônio pós-sináptico. 
2) Sedação: são considerados fármacos depressores de SNC. A sedação e a sonolência podem ser aumentadas em pacientes que já usam depressores de SNC ou em idosos.
3) Euforia: sensação de bem-estar com redução da ansiedade e do desconforto. Esse é um dos motivos pelo qual os opioides causam dependência, muitas vezes o paciente necessita dessa sensação de euforia que o medicamento causa e se torna dependente. 
4) Dependência (física e psíquica) e tolerância: necessidade de aumentar a dose gradativamente para manter o efeito farmacológico. 
5) Depressão respiratória:um dos principais efeitos colaterais causados pelos opioides. É ocasionada pela redução da função dos neurônios do tronco encefálico, uma região do SNC responsável pelo controle da respiração. A depressão respiratória é um dos principais motivos de óbito ocasionado por uso de altas doses de analgésicos opioides. Devemos estar atentos a freqüência cardíaca e respiratória do paciente. 
6) Rigidez muscular no tórax: os opioides também são capazes de produzir rigidez muscular no tórax, e essa rigidez piora o quadro de depressão respiratória, pois o paciente tem uma diminuição da complacência torácica.
7) Miose: os opioides atuam no nervo oculomotor, ocasionando contração da pupila e esse efeito pode ser utilizado para diagnóstico de intoxicação por opioide. 
Existem substâncias que são opioides e não são medicamentos, como a heroína. 
· Os opioides de maneira em geral são capazes de produzir bradicardia, com exceção de um: a meperidina é o único analgésico opioide que causa taquicardia, pois bloqueia os receptores muscarínicos de acetilcolina no coração, por isso deve ser usada com cautela em pacientes que possuem arritmias cardíacas. 
· Os opioides podem ativar a zona de gatilho quimiorreceptora do vômito por isso que, quando administramos um opioide, o paciente se queixa de muita náusea, pois deixa essa zona ativa e precipita os riscos de náuseas e vômitos para o paciente. 
· Ao mesmo tempo, os opioides inibem o centro da tosse, e é por esse motivo que existem substancias opioides que são consideradas antitussígenas, como por exemplo a codeína A codeína é um analgésico opioides que, quando utilizados em doses menores, deixa de ter potencia analgésica e passa a ser supressor de tosse. É muito utilizado em pacientes que possuem tosse seca, sem secreção.
Se o paciente tiver aumento de secreção respiratória, o uso de codeína pode ser prejudicial, pois o antitussígeno aumenta a probabilidade dessa secreção permanecer no pulmão, uma vez que não vai ser expelida pela tosse, podendo aumentar o risco de infecções. A codeína age no SNC, então há risco de causar dependência, por isso não é um medicamento de primeira escolha como antitussígeno. 
Os receptores opioides também podem ser encontrados fora do SNC os receptores do tipo µ também são encontrados no TGI e, quando os opioides se ligam, diminuem o peristaltismo intestinal, aumentando a absorção de água e causando o ressecamento das fezes, podendo ocasionar quadros de constipação intestinal, podendo ser necessário o uso de dietas ou medicamentos laxantes para melhorar a qualidade e vida do paciente. 
Mecanismo de ação:
Fisiologicamente, no neurônio pré-sináptico, existem canais de cálcio quando esses canais se abrem, o cálcio entra no neurônio e facilita o esvaziamento das vesículas pré-sinápticas ao promover sua contração. Esses neurotransmissores caem na fenda e se ligam em receptores presentes no neurônio pós-sináptico para continuar a condução do impulso. Então, um neurônio que produz neurotransmissores excitatórios, como o glutamato, o cálcio entra e libera esse neurotransmissor na fenda, facilitando a condução do impulso, pois vai se ligar e despolarizar mais rapidamente o neurônio pós-sináptico.
No entanto, tanto no neurônio pré-sináptico, quanto no neurônio pós-sináptico existem receptores opioides, principalmente receptores do tipo µ. Todos os receptores opioides são receptores metabotrópicos (acoplados à proteína G). 
Mecanismo de ação: O analgésico opioide se liga nos receptores do tipo µ presente nos neurônios pré-sinápticos e, ao se ligar nesse receptor, a proteína G inibe a adenilato ciclase, essa inibição vai culminar na redução do AMPcíclico e na redução da PKA, o que faz com que a PKA não fosforile os canais de cálcio e eles se fechem, com isso o cálcio não entra no neurônio e não existe exocitose das vesículas pré sinápticas.
Analgésico opioide se liga nos receptores µ no neurônio pré-sinápticose ligam à proteína G inibitória inibe a adenilato ciclasereduz AMP cíclico e reduz PKA PKA não fosforila os canais de cálcio canais de cálcio permanecem fechados cálcio não entra no neurônioe não causa exocitose das vesículas de neurotransmissores 
No neurônio pós-sináptico também há receptores opioide, com isso o analgésico opioide também vai se ligar. Quando o medicamento se liga à proteína G inibitória, ocorre a inibição da adenilato ciclase, que reduz o AMP cíclico e reduz a PKA. No entanto, no neurônio pós-sináptico, essa redução de PKA culmina na abertura dos canais de potássio, com isso o potássio sai do neurônio, causando um efluxo de cargas positivas do neurônio, ficando mais hiperpolarizado (negativo) e, consequentemente, diminui a capacidade da condução do impulso nervoso.
Analgésico opióide se liga nos receptores µ no neurônio pós-sináptico se ligam à proteína G inibitóriainibe a adenilato ciclasereduz AMP cíclico e reduz PKA a redução da PKA abre os canais de potássio no neurônio gera um efluxo de cargas positivas do neurônio neurônio fica hiperpolarizado diminui a capacidade de condução do impulso doloroso
Então, o analgésico opioide tem 2 mecanismos de ação, ou seja, atrapalha a condução do impulso doloroso de 2 formas: por impedir a liberação de neurotransmissores do neurônio pré-sináptico e por hiperpolarizar o neurônio pós-sináptico, por isso sua potência analgésica é tão grande. 
As substâncias opioides podem ser classificadas de 4 tipos: 
1 Classe : Agonistas totais (agonistas puros): medicamentos que se ligam nos receptores opioides e imitam 100% da ação dos opioides endógenos, esses agonistas puros se ligam principalmente aos receptores µ. A partir da morfina, outros agonistas puros foram produzidos, como a metadona.
Metadona 
É um medicamento menos potente que a morfina em relação à analgesia, ou seja, pode ser usada para tratar dores moderadas. É mais usada na clinica para tratar síndrome de abstinência ocasionada por opioides. EX.: existem pacientes que são totalmente dependentes de opioides, tanto de drogas ilícitas quanto de medicamentos, então é necessário fazer um desmame e utilizamos a metadona para evitar síndromes de abstinência, pois ela se liga aos mesmos receptores opioides, além de possuir outras vantagens:
· A metadona possui meia vida de eliminação longa e é utilizada poucas vezes ao dia.
· A síndrome de abstinência causada pela metadona é considerada leve e o paciente consegue manter seu ritmo de vida sem o medicamento. Faz-se um desmame com a metadona, assim o paciente não sente a retirada do medicamento. 
Meperidina (petidina)
Conhecida comercialmente como Dolantina. A meperidina tem uma potência 10x menor que a morfina. Pode ser usada por via oral, e ao ser metabolizada, a meperidina gera um metabólito chamado de normeperidina, que é um metabólito neuroexcitatório, podendo precipitar crises convulsivas em pacientes susceptíveis. Por ser um analgésico opioide, é um medicamento anticolinérgico, com isso também deve ser usado com cautela em pacientes que possuem arritmias cardíacas.
Fentanil, Alfentanil, Sulfentanil, Remifentanil 
Todo medicamento que terminar com fentanil é mais potente que a morfina. Alfentanil tem uma potência de 10 a 20 vezes mais potentes que a morfina e o Sulfentanil de 500 a 1000 vezes mais potente que a morfina. São os mais utilizados no bloco em associação com anestésicos, como o propofol. O fentanil, além de ser usado no bloco cirúrgico, também é usado em adesivos transdérmicos e tem uma potencia em até 100 vezes maior que a morfina, usado principalmente em paciente oncológicos, tomar cuidado com a aplicação. 
Codeína 
Analgésico opioide 10 a 20 vezes menos potente que a morfina. É amplamente encontrado em associação com outros analgésicos, como o paracetamol, conhecido comercialmente como Paco ou Tylex. Seu outro uso clinico é antitussígeno para tratar tosse seca. Doses de codeína maiores que 100mg devem ser prescritas em receita amarela, se não, controle especial.
Propoxifeno 
É bastante associado com AAS para tratar dores moderadas, mas a codeína é mais usada na clinica. 
Oxicodona 
Conhecido comercialmente como Oxicontyn. Medicamento usado por via oral mais potente que a morfina, muito usado para tratar dores intensas, como dores de vértebras e dores na coluna. A oxicodona pode ser prescrita desde que por tempo limitado devido ao risco de dependência. 
Tramadol 
Não é considerado um analgésico opioide pleno, pois o seu mecanismo de ação é diferente dos opioides Ele é capaz de aumentar a quantidade de serotonina na fenda sináptica, que é capaz de diminuir a sensação dolorosa, agindo também no SNC.
Loperamida 
Não é um analgésico, mas é um opioide. É um agonista puro e seu nome comercial é o Imosec utilizado para tratar diarréia, pois se liga nos receptores µ no intestino, diminuindo o peristaltismo e aumentando a absorção de água, causando um endurecimento das fezes. É um opioide que não ultrapassa a barreira hematoencefalica, então age apenas nos receptores periféricos, com isso não há risco de causar dependência e não necessita de receita.
· Os dois únicos que são utilizados como antidiarreicos e não possuem ação analgésica são a loperamida e difenoxilato.
· Uma dose muito alta de difenoxilato pode ultrapassar a barreira hematoencefalica, enquanto a loperamida não ultrapassa independente da dose, por isso é muito mais usada.
· O difenoxilato não é usado puro, é sempre usado em associação com sulfato de atropina a atropina é um medicamento anticolinérgico, então bloqueia os receptores muscarínicos no TGI, causando uma diminuição do peristaltismo intestinal, necessitando de doses menores de difenoxilato, potencializando o efeito.
2 Classe: Agonista Antagonista 
O principal problema dos analgésicos opióides é causar, em altas doses, depressão respiratória, que é ocasionada pelas ligações nos receptores µ no tronco encefálico. Com isso, lançaram no mercado uma segunda classe de opioides, que é chamada de agonista antagonista. 
O medicamento é agonista de receptor kappa e antagonista de receptor µ para tentar reduzir a depressão respiratória, uma vez que não se ligarão tanto nos receptores µ no tronco encefálico. Os principais medicamentos que fazem isso são a Nalbufina e Butorfanol. 
A Nalbufina causa menos depressão respiratória mas, ao mesmo tempo, tem uma potência analgésica menor, pois bloqueia o receptor µ que é o principal receptor opioide encontrado no SNC. 
 3 Classe: Agonistas Parciais
O principal agonista parcial é a Buprenofina se liga no receptor opioide e imita 50% da ação de um opioide endógeno. É uma alternativa terapêutica para o tratamento de síndrome de abstinência em relação à metadona, pois esse fármaco se liga nos receptores opioides por um período considerável, mimetizando a ação do opioide causador da dependência. 
 4 Classe: Antagonistas Opioides 
Os 2 medicamentos mais importantes são a Naloxona e a Naltrexona
O uso clinico desses 2 opioides é diferente A Naltrexona é um antagonista opioide que só existe na clinica disponibilizado por via oral e o principal uso clinico é para o tratamento de etilismo crônico, pois o medicamento bloqueia o receptor opioide de um paciente dependente e faz com que ele deixe de ter vontade de consumir álcool, assim o paciente abandona o hábito de beber.
A Naloxona é um antagonista usado por via endovenosa. Seu uso clinico é para tratar a intoxicação por opioides, lembrando que sua meia vida de eliminação é curta, por isso é necessário fazer doses intermitentes. Narcan: naloxona inalável, muito usado nos Estados Unidos. 
Farmacocinética geral dos Analgésicos Opioides:
Esses medicamentos oodem ser utilizados por varias vias de administração via endovenosa, via IM, via transdérmica e por via oral. No entanto, o uso oral dos analgésicos opioides é limitado, pois sofrem um intenso metabolismo de primeira passagem. Os que menos sofrem metabolismo de primeira passagem são a Codeína e Oxicodona. 
O netabolismo desses opioide é feito principalmente pela CYP3A4 e CYP2D6 (que mais sofre variabilizade genética), com isso a biodisponibilidade dos opioides é muito variável quando utilizado por via oral.Por isso a dose deve ser individualizada. 
O Remifentanil é um opioide que não depende das enzimas do citocromo p450 para ser metabolizado, pois é metabolizado por esterases teciduais e plasmáticas, por isso é uma boa alternativa terapêutica para pacientes com problemas hepáticos, idosos e polimedicados.
Os analgésicos opioides são contra indicados para alguns grupos de pacientes:
1) Pacientes com problemas respiratórios: causa depressão respiratória
2) Pacientes com problemas renais e hepáticos: pode sofrer acúmulo no sangue 
3) Gestantes: os opióides ultrapassam a barreira placentária e a criança pode nascer com síndrome de abstinência. 
4) Pacientes que utilizam drogas antagonistas opioides:pacientes que usam naltrexona (usado para tratar etilismo) que é um antagonista opioide, com isso ao receitar um analgésico opioide, o medicamento não se liga pois a naltrexona estará bloqueando o receptor. O contrário também é valido, ou seja, receitar um antagonista opioide para pacientes que são dependentes do uso de analgésicos opioides, pois aumenta o risco de síndrome de abstinência ao bloquear os receptores. 
5) Pacientes com traumatismo crânio-encefalico: o paciente tem um aumento da PIC, porém o analgesico opioide é capaz de aumentar ainda mais a PIC do paciente causa depressão respiratória que aumenta a pressão parcial de CO2 no SNC. O CO2 é um gás vasodilatador, aumentando a susceptibilidade de aumento da PIC que já esta elevada nesses pacientes. 
Uso clínico dos analgésicos opioides: analgesia, tosse, diarréia, associados aos anestésicos 
Toxicidade: depressão respiratória, náuseas de vômitos, constipação, tolerância e dependência
Contra-indicações: usar um antagonista junto com um agonista, pacientes com traumatismo crânio-encefálico, grávidas e pacientes com comprometimento pulmonar.