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TECONOLOGIA DE FORMULAÇÕES 
 
COMPRIMIDOS 
 
Que são estas formas farmacêuticas? 
 
 Formas farmacêuticas sólidas unitárias obtidas pela compressão e 
consolidação de uma mistura de pós ou granulados. Representa atualmente cerca 
de 50% do mercado farmacêutico mundial. 
 
Histórico: Em seus primórdios, esta formulação se encontrava associada com a 
preparação de pílulas de mucilagem no antigo Egito antes da era cristã. Em 1843, 
Brokedon desenvolveu pílulas de grafite obtidas por compressão. Em 1865, temos a 
primeira monografia na BP sobre a preparação de comprimidos de Trinitrina. Todavia, o 
grande impulso para esta formulação se deu na guerra civil americana, principalmente 
pela necessidade de transporte de grandes volumes de medicamentos sem a sua 
degradação. 
 
Porque deve se fabricar comprimidos? 
 
 Mais fáceis de carregar; 
 Maior conforto ao paciente e maior aceitação da terapia; 
 Mascara de forma mais eficiente sabores desagradáveis de alguns fármacos; 
 Ocupam menor espaço de prateleira que outras formas farmacêuticas sendo um 
impulso de marketing; 
 Transporte mais fácil e barato; 
 Maior estabilidade; 
 Precisão de dosagem; 
 Possibilidade de se modular a biodisponibilidade; 
 Estabilidade mecânica, química e microbiológica maiores. 
 
Outras vantagens comparativas ainda podem ser apontadas: 
 
 São mais dificilmente falsificáveis (personalizáveis); 
 Maior custo das cápsulas gelatinosas, seus concorrentes óbvios, inclusive 
comparando-se aos excipientes de compressão direta; 
 Mais aptos à automação. 
 
Como desvantagens principais associadas à preparação de comprimidos podemos 
citar: 
 Existência de fármacos não compressíveis; 
 Comprometimento da biodisponibilidade de fármacos com baixa solubilidade 
intrínseca; 
 Necessidade de revestimento para fármacos oxidáveis e de sabor muito desagradável; 
 Custo relativamente alto dos excipientes de compressão direta. 
 Todas as vantagens acima enumeradas se referem a uma das principais 
características deste tipo de formulação, mais especificamente a redução de área 
superficial do leito de pós originário, o que determina como conseqüência a redução de 
 
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todos os processos físico-químicos que dela dependem, ou seja, absorção de água, 
reações hidrolíticas e de oxidação, crescimento bacteriano e similar. 
 
COMPRESSÃO E CONSOLIDAÇÃO DE PÓS 
 
Os processos de compressão e consolidação de sólidos, sem dúvida alguma, 
podem ser tidos como os precursores da grande maioria das formulações sólidas orais, 
em especial, os comprimidos, representante mais relevante desta categoria. Isto se deve 
à elevada aceitação e praticidade dos mesmos, tanto em termos do paciente como em 
termos produtivos. Vários fenômenos estão envolvidos nestes processos, os quais 
dependerão das diferentes propriedades físico-químicas, físico-mecânicas e reológicas 
dos sólidos em compressão. 
Podemos verificar que pela mudança na estrutura de um cristal o seu 
comportamento de compressão e compactação pode ser alterado. Um exemplo disto 
pode ser visto no caso do paracetamol, onde seu polimorfo termodinamicamente estável, 
a isoforma I monoclínica, leva a um comprimido com descabeçamento e instável visto que 
a estrutura das moléculas no cristal são mais rígidas levando a uma redução no perfil de 
deformação plástica do material. Já na sua isoforma II menos estável, o cristal 
ortorrômbico leva a produção de comprimidos mais adequados visto sua menor rigidez. 
Neste caso, a desvantagem do polimorfo II se refere à possibilidade de sua conversão da 
isoforma II para isoforma I. Com a observação desta interconversão, além de levar a 
alterações de fluxo, fica evidente a influência do habito do cristal na formação de 
comprimidos com diferentes polimorfos. Ainda se pode afirmar que a forma como o habito 
do cristal se acomoda no interior da matriz determina ainda variações da área interfacial 
do pó, determinando maior ou menor consolidação, o que indica maior ou menor 
facilidade de formação de comprimidos. Não se pode ainda desconsiderar a influencia da 
porosidade do habito formado e sua relação direta com a maior fratura e compactação 
derivada. Como exemplo, temos formas de compressão direta do paracetamol obtidas 
por aglomeração, onde o aumento de porosidade leva a um processo de compressão 
mais eficiente. 
Quando se monitora o processo de compressão, a compressibilidade do material é 
medida, e se descreve a redução do seu volume na matriz com a força aplicada pelo 
punção. Ela é caracterizada pela relação densidade do pó versus força aplicada. Outro 
parâmetro observado é a compactabilidade. Este descreve a formação de materiais 
compactados estáveis sobre uma determinada compressão. Ela é caracterizada pela 
relação da estabilidade do compactado versus a densidade do material compactado. Por 
fim, a capacidade de formação de comprimidos, em inglês tabletability (fator T), é medida 
pelas propriedades resultantes no comprimido preparado, como por exemplo, a dureza do 
material, sendo de certa forma considerada como um somatório dos dois parâmetros 
anteriores citados. 
 Não se pode deixar de considerar a relação entre os processos de deformação 
plástica e elástica do material sob compressão. A fratura do material somada a 
deformação plástica do mesmo, determinam a formação de comprimidos mais estáveis e 
de boas características, sendo processos irreversíveis, que somadas a ruptura do arranjo 
do cristal, facilitam o processo de compressão. Para se caracterizar a compresibilidade do 
pó, lança-se mão do Heckel plot, obtido da relação entre a força de compressão aplicada 
versus a redução de volume observada ou a densidade do pó. Maiores coeficientes 
angulares nestas retas determinam maiores compressibilidades. Outras abordagens 
matemáticas que permitem trabalhar com menor volume de pó se encontram disponíveis 
em literatura. 
 
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Quando um corpo sólido é submetido a uma força de compressão, este irá se 
deformar elasticamente. Neste ponto, se a força aplicada é removida, o corpo retornará a 
seu estado inicial. Nos processos de deformação elástica, o corpo dissipa a força 
aplicada no sentido oposto à mesma e em igual intensidade. O módulo da força aplicada 
dividido pela área do corpo é o que se chama de stress compressivo. A variação nas 
dimensões do corpo é o que chamamos de strain ou deformação. Esta variação 
dimensional pode ser definida de diversas maneiras, entre elas, pela variação relativa do 
volume do corpo. Como exemplo, tomemos a força de 1,0 KN aplicada a um cubo sólido 
de volume inicial de 1,0 cm 
3
. Após a aplicação da força, a altura se reduz a 0,9 cm 
3
. 
Cada uma das bases passa a medir 1,02 cm. Observando-se o esquema abaixo, verifica-
se a variação obtida. 
Volume inicial: 1,00 
Vol. final 0,9 x 1,02 x 1,02 = 0,96 
Variação = 1,00 – 0,96 = 0,064 x 100 = 6,4%. 
Entretanto, esta situação seria tida como ideal, não contemplando os processos 
de dispersão de forças obtidos quando da compressão, nem tão pouco, as características 
de cada um dos componentes que estão sendo comprimidos. Caso a força seja mantida 
acima do chamado limite elástico do material, ou verificaremos sua fratura (materiais 
friáveis) ou este se deformará de forma irreversível (deformação plástica) observando-se 
sua compressão. Este valor crítico a ser alcançado pode ser medido em termos da força 
aplicada por N, KgF, KN ou Dyne. Ao se observar um gráfico da variação do volume por 
unidade de área versus a força aplicada, observaremos uma inicial relação linear da 
curva entre a variação de volume e a força aplicada (stress). Nesta porção temos o que 
se chama de lei de Hooke, onde o coeficiente angular desta porção reta é o chamado 
módulo de Young sendo este proporcional a dureza do material. O limite máximo onde 
observamos a perda da linearidade é o chamado limite elástico do material, acima do qual 
se observará o fratura e compressão do mesmo(figura 1). 
Assim, quando se procede à preparação de um comprimido, devemos exceder o 
limite elástico do material para que as interações inter partículas que manterão o material 
coeso, se sobreponham à repulsão entre as mesmas, o que é obtido pelo aumento da 
área de contato, decorrente tanto da compressão da mistura quanto da fratura do 
material. Desta forma, em máquinas de compressão mais velozes, onde temos a força de 
compressão sendo aplicada por um tempo menor, pode se observar à formação de 
comprimidos menos duros e mais friáveis, possuindo estes elevada tendência ao 
descabeçamento. O número de ligações formadas será proporcional à força aplicada, 
sabendo-se que quanto menor o limite elástico do material, mais facilmente este será 
comprimido sendo desejável um elevado grau de deformação plástica e fratura. Um limite 
elástico muito elevado pode inviabilizar o processo de compressão. É importante saber 
qual dos dois tipos de processo de dispersão de forças será observado na compressão 
de um pó. Materiais que tem a tendência a sofrer fratura (materiais obtidos por spray-
dryer, por exemplo), aumentarão sua área de contato, levando a um maior grau de 
interação inter partículas. Estes sofrerão menor influência de lubrificantes lipofílicos como 
o estearato de magnésio, diferente de materiais que se comprimem principalmente por 
deformação plástica (fármacos cristalinos). O ideal para um material a ser comprimido 
será a observação destes dois fenômenos ao mesmo tempo. 
 
 
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A umidade relativa também influencia de forma significativa o processo de 
compressão e consolidação de sólidos. Em valores de umidade maiores que 80%, o 
sólido pode ter suas moléculas dissolvidas parcialmente nas moléculas de água, as quais 
apresentam grande mobilidade inter camadas, promovendo a deliqüescência do material. 
O vapor de água adsorvido no sólido condensa em maiores valores de UR. Esta adsorção 
de água irá influenciar na força friccional, que é a resistência de uma partícula ao livre 
movimento de outra, sendo esta reduzida em valores de UR elevados e o fluxo do pó 
melhorado em teoria. Porém, se verifica em efeito oposto e mais intenso com este 
aumento de umidade, o aumento da coesão inter partículas, seja pelo aumento da 
energia superficial, pelo aumento da condutividade e carga eletrostática 
conseqüentemente, ou condensação de água e material dissolvido em regiões contíguas, 
reduzindo ou interrompendo o fluxo desta substância. Acima de 60% de UR, o fluxo de 
uma mistura de pós cai bruscamente. Em valores maiores que 70% este se interrompe 
por completo. 
Ao mesmo tempo, deve se considerar que existe a necessidade de haver um certo 
percentual residual de água no pó para que haja uma boa compactação. Um exemplo 
clássico é visto no caso do sulfato ferroso heptaidratado, onde a remoção de sua água de 
cristalização inviabiliza sua compactação. Estudos anteriores demonstraram que em 
teores de umidade residual próxima a 3,6%, se verifica a melhor performance de 
compactação dos sais de procaína da penicilina, podendo se supor que acima ou abaixo 
de um valor médio de umidade de 4,0%, a compactação se mostraria prejudicada. A água 
funciona nesta faixa de umidade como lubrificante em relação aos punções e matrizes. A 
ausência de água determina na maioria dos casos a delaminação dos comprimidos, 
podendo se afirmar que abaixo de 3,0% de umidade, a água se encontra internamente 
adsorvida, prejudicando o processo de compactação. Em geral, a umidade excessiva 
adsorvida em substancias parcialmente cristalinas, se encontra localizada na porção 
amorfa do material. 
Todavia, este teor residual ótimo de umidade pode variar de acordo com o ativo 
em questão, sendo mais alta para fármacos mais solúveis em água, por exemplo, 7,3% 
para a penicilina potássica ou 6,0% no caso do paracetamol. 
A primeira justificativa para este fenômeno pode ser vista pela ação da água como 
restruturador superficial aumentando a quantidade de ligações inter partículas. Ainda 
pode se explicar este fenômeno pela aproximação das partículas por filmes de água 
existente entre as mesmas ou por interpenetração da água entre as partículas 
aumentando ainda mais esta interação. Por outro lado, a dureza do comprimido será 
reduzida por formação de camadas de água na forma livre entre as partículas, reduzindo 
a dureza do comprimido em valores de UR mais elevados. 
 
 
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Figura 1: Representação gráfica do processo de compressão; Lei de Hooke. 
 
 
 
)
stress
strain/deformação
módulo de Young
Yield Point
área de deformação reversível
área de deformação irrevresível
 
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OS COMPRIMIDOS BASICAMENTE PODEM SER PREPARADOS POR DOIS 
MÉTODOS BÁSICOS: 
 
 Granulação (via úmida ou via seca) 
 
 Compressão direta 
 
Na compressão direta, busca se aproveitar às características da mistura de pós em 
termos de sua deformação plástica e fratura, de forma a se obter comprimidos pela 
compressão direta da mesma. Neste caso, não se utiliza nenhum tipo de processamento 
prévio para a compressão. O processo pode ser resumido como se descreve abaixo; 
 
1- Tamização ou moagem dos pós: Esta primeira etapa tem como objetivo normalizar 
a granulometria da mistura de pós, buscando se evitar problemas de segregação e 
variação no enchimento das matrizes que levaria a variações do peso ou dureza dos 
comprimidos obtidos. Nesta etapa são utilizados peneiradores automáticos, ou quando 
necessário, moinhos, granuladores e similares para ajuste do diâmetro médio de um ativo 
a ser comprimido. 
 
2- Mistura: Nesta etapa, se busca homogeneizar a mistura de pós (excipientes mais o 
ativo) para sua posterior compressão. Como equipamentos mais utilizados, temos 
como exemplo os misturadores em V , duplo cone ou em Y. 
 
 
 
 
 
Exemplo de misturador em V ou Y. 
 
 
 
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Granulador / moinho em quadro e granulador oscilante 
 
 
3- Compressão: é a etapa referente à compactação da mistura de pós. É necessário 
nesta etapa uma mistura de pós de bom fluxo e homogênea, para se obter bons 
comprimidos. Todavia, muito poucas substâncias são diretamente compressíveis. Como 
exemplo de substâncias diretamente compressíveis, temos: 
 
 ácido bórico 
 borato de sódio 
 urotropina 
 bicarbonato de sódio 
 iodeto de potássio 
 AAS 
 
Desta forma, a alternativa para se obter um mistura de pós, apta a sofrer compressão 
consistiria na adição de concentrações significativamente elevadas de substancias que 
possuam as características adequadas para tal, ou seja, elevado percentual de 
deformação plástica, tendência à fratura, cristalinidade e teor de umidade residual 
adequada, os chamados excipientes de compressão direta. A quantidade utilizada deve 
ser tal, que as características destes suplantem as características do ativo veiculado. 
Assim, além de uma elevada tendência a sofrer deformação plástica, que promove a 
compressão com conseqüente aumento da área superficial, o que favorece o processo de 
interação inter partículas (consolidação da mistura de pós já compactada ), estes 
excipientes devem ter uma elevada tendência a fragmentar, aumentando ainda mais a 
área superficial e a consolidação, além de baixa higroscopia, bom fluxo e distribuição de 
tamanho estreita (entre 100 a 40 0micra) com geometria esferóide. 
 
Entre os excipientes de compressão direta mais conhecidos temos: 
 
-Emcompress e os fosfatos tri, bi e mono cálcicos; 
-Avicel (FMC) e Vivapur ou celulose microcristalina; 
-Lactose alfa mono hidrato spray dryer (Flowlac ou Lactose SuperTab); 
-Lycatab ou amido pré gelatinizado; 
 
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-Derivados de celulose como a cellactose, mistura de lactose e celulose microcristalina; 
-Derivados de açucares ou poliois como manitol, sorbitol, isomalt e maltose Spray dryer. 
 
Para estes excipientes, deve ser rigorosamente observados os aspectos inerentes a sua 
funcionalidade, tais como: 
 
- Área superficial reduzida; 
- Densidade aparentee compactada baixa; 
- Distribuição granulométrica e de geometria estreitas; 
- Compactabilidade; 
- Fluxo; 
- Densidade real ; 
- Cristalinidade e polimorfismo; 
- Teor de pós finos ( 75 micra d10, d50 e d90) – friabilidade do pó. 
 
 Quando não se obtém nem mesmo com o uso de excipientes de compressão 
direta, uma mistura de pós que seja passível de ser comprimida, muito usual quando se 
trabalha com elevadas dosagens de ativo (acima de 400 mg) o que pode tornar 
necessário o uso de elevados teores de excipientes, tornando o processo 
economicamente desinteressante, deve se lançar mão de uma técnica de preparação de 
comprimidos diferente da anterior conhecida como granulação. Nesta técnica, se espera 
aumentar o número de interações inter partículas, responsáveis pela consolidação da 
mistura de pós, através da redução do espaço existente entre elas por meio de um 
solvente ou ainda, obter não só esta redução de porosidade, como também, misturar a 
este solvente, substâncias capazes de aumentar o grau de fratura e deformação plástica 
do fármaco, conhecidas como aglutinantes. Este solvente ou solução aglutinante formará 
pontes entre as partículas aumentando ainda mais a coesão das mesmas. Neste caso, 
são utilizadas soluções de aglutinantes para preparar o granulado, produto final deste 
processo. Esta aproximação se dá não somente pela remoção do ar interpolado no leito 
de pós, como também por meio da redução da carga do pó, o que leva a diminuição da 
repulsão no mesmo. Se o fármaco e excipientes que estão sendo granulados são 
solúveis no solvente de granulação, a coesão do granulado correspondente se torna 
muito elevada, proporcionando comprimidos com excelentes propriedades físico-
mecânicas, podendo, contudo, se verificar problemas de dissolução e biodisponibilidade 
nos mesmos. 
 Ao mesmo tempo, pode se pensar que a remoção deste ar interpolado no leito de 
pós e a aproximação das partículas poderia ser obtido por compressão prévia das 
mesma, ainda que não se obtenha um comprimido com características físico-mecânicas 
ideais. Assim, podemos conceituar a granulação de duas maneiras; 
 Conforme descrito inicialmente e com o uso de solventes ou soluções de aglutinantes, 
onde temos a granulação por via úmida; 
 Pelo uso da compressão como forma de otimizar as propriedades do leito de pós, 
sendo o processo então conhecido como granulação por via seca. 
 
GRANULAÇÃO POR VIA SECA 
 
 Indicada para produtos termossensíveis ou facilmente hidrolisáveis: usa força 
mecânica como forma de aumentar a coesão interpartículas. Os seguintes produtos 
são exemplos fabricados por esta técnica: 
 
 
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-Vitaminas 
-Alguns hormônios 
-Efervescentes 
 
Temos dois procedimentos básicos: 
1- Dupla compressão: 
 
 Uso de máquinas de maior capacidade e punções de 17 mm ou maiores; 
 Formação dos briquetes (comprimidos irregualres); 
 Quebra dos briquetes; 
 Calibração; 
 Mistura com adição da fase externa; 
 Compressão. 
 
 O maquinário utilizado nesta técnica, em geral é o mesmo utilizado para a 
compressão direta. 
 
 
 
 
2- Compactador de rolos ou Chilsonator 
 
 Neste procedimento, se faz passar a mistura de pós por entre dois rolos 
separados por um espaço ajustável, onde ocorre a sua compactação. Posteriormente, o 
mesmo equipamento faz com que este pó pré-comprimido passe por um moinho que 
possui uma malha de tamanho previamente estabelecido, calibrando o produto obtido. 
Estes equipamentos variam em desing e produtividade, tendo como vantagem a maior 
rapidez do processo e maior facilidade de validação. Entretanto o seu custo de aquisição 
é bem elevado. 
 Em ambos os casos, pode se otimizar o processo de compressão pelo uso de 
aglutinantes de compressão direta. 
 
 
 
 
http://www.process-controls.com/Separator/Fitzmill_Chilsonator.htm
 
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Exemplos de compactadores por rolos 
 
 
Granulação por via úmida: Indicado para fármacos termo-resistentes e de elevada 
bio-disponibilidade.Pode ser uma técnica indicada para estabilizar fármacos de 
elevada higroscopia. 
 
O processo de granulação é conduzido segundo as etapas abaixo: 
 
 Tamização e calibração dos pós; garantia 
de homogeinidade (granuladoras ou moinhos); 
 Mistura dos pós com o líquido de granulação – malaxagem. 
(amassadeiras, High shear granulator, diosna etc..); 
 Granulação (granuladoras, quadro Comil. moinhos etc..); 
 Secagem (estufas X Leitos fluidizados); 
 Calibração (granuladoras e moinhos); 
 Mistura com a fase externa; 
 Compressão. 
 
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Deve se ressaltar que atualmente já existem sistemas onde o mistura, preparação da 
massa, secagem e calibração são realizados em um único equipamento, tornando o 
processo mais rápido e de validação mais simples. Com o advento de novas máquinas de 
compressão (velozes e da alta produtividade) se torna necessário a de alimentação a 
vácuo ou gravidadenecessitando umae maior robustez na formulação e a utilização de 
bins integrados aos sistemas de garnulação integrados. Mesmo com os recursos 
tecnológicos atuais em termos de equipamentos e processo, uma mistura de pós pode 
não gerar um bom comprimido. Nestes casos ainda pode se afirmar ser a granulação a 
alternativa mais atraente para solucionar estes problemas. 
 
 
ANÁLISE COMPARATIVA - COMPRESSÃO DIRETA x GRANULAÇÃO: 
 
Na compressão direta: 
-Menor número de etapas, mais rápido e mais fácil de validar; 
-Gera menos pó; 
-Dispensa a secagem; Mnimiza problemas de polimorfismos, degradação de 
fármacos instáveis e gasta-se menos energia; 
-Menor número de operações de limpeza e fabricação (menor custo horas/homem); 
-Provavelmente, melhor biodisponibilidade e menores incompatibilidades 
 
Por outro lado: 
-Matérias-primas excipientes e ativos restritos à alguns fornecedroes – maior 
reprodutibilidade; 
-Produtos diretamente compressíveis raros; 
-Comprimidos mais friáveis e menos robustos. 
 
 
 
Na Granulação Temos como vantagens: 
-Comprimidos mais duros; 
-Matérias-primas mais baratas e maior variedade; 
-Maior independencia das características macroscópicas do fármaco, especialmente para 
comprimidos de alta dosagem (características físico-mecânicas); 
-Comprimidos menores; 
- Granulado mais homogêneo. 
 
Por outro lado temos: 
- Maior comprometimento de biodisponibilidade; 
-Mais etapas, mais difícil de validar; 
-Mais susceptível a contaminação cruzada; 
-Probabilidade de observar contominação microbiana. 
 
 
 
Os esquemas abaixo resumem cada um destes processos: 
 
 
 
 
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Processo de produção de comprimidos por granulação em via úmida classico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Processo de produção de comprimidos por compressão direta . 
Pesagem dos 
ativos e tamisação
Mistura com 
a fase externa
Compressão
 
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Moagem e divisão de sólidos na tecnologia de fabricação: 
A divisão de partículas sólidas é um dos processos mais comumente utilizados na 
tecnologia de fabricação de comprimidos e sólidos orais. Esta é empregada na 
granulação, ajuste de distribuição de tamanho, granulação de cápsulas e preparação de 
ativos e excipientes para formulação posterior. Seria esta operação basicamente, um 
processo mecânico de redução de partículas sólidas objetivando a uniformização ou 
modulação de algumas de suas características físicas. A divisão de uma partícula sólida 
pode ser realizada de forma grosseira (20 mesh) , intermediária ( 20 a 200 mesh) ou fina 
( menor que 200 mesh), de acordo com o tamanho a distribuição obtida. Note que 4 
mesh equivalem a 1,22 mm. Esta é uma operação muito utilizada na indústria 
farmacêutica, podendo influenciar um fármaco qualquer nos seguintes aspectos: 
 
 Menor tamanho de partícula, maior superfície específica, logo, teremos uma maior 
velocidade de dissolução. 
 A redução de uma partícula leva a uma melhor dispersibilidade da mesma, 
aumentando a estabilidade da suspensãocom ela preparada. 
 Acentua as propriedades organolépticas de preparações com partículas menores. 
Suspensões líquidas ou semi-sólidas. 
 Otimização do processo de extração de drogas vegetais e animais. 
 Acelera o tempo de secagem de aglomerados ou granulados. 
 Homogeneização de cremes pós e granulados. 
 Acelera a desintegração e conseqüentemente a dissolução de sólidos. 
 Divisão de lubrificantes, aumentando sua eficácia. 
 
 Logo, o tamanho e a distribuição de tamanho de um grupo de partículas utilizadas 
em uma forma farmacêutica qualquer, irá influenciar na compressibilidade, fluxo, 
compactabilidade, velocidade de dissolução e conseqüentemente, na biodisponibilidade 
de um fármaco, sendo o controle da divisão de um sólido qualquer extremamente 
importante para a boa performance de uma formulação. Em geral, o tamanho das 
partículas obtidas após a divisão de sólidos é observado pelo uso de nanosizer, coulter 
conter, microscopia, sedimentação, ligth scatering e mais corriqueiramente, pelo uso de 
peneiras classificadoras. O principal dado obtido destas análises é a chamada freqüência 
de distribuição de tamanho da partícula, onde se observa curvas da freqüência de um 
determinado tamanho versus a sua porcentagem na mistura. 
 Pode se considerar experimentalmente impossível fraturar partículas de tamanho 
uniforme em partículas menores de tamanho também uniforme. A descrição da 
distribuição de peso de um dado tamanho de partícula por um único número se torna 
impossível, visto que este módulo pode representar um número infinito de distribuições de 
tamanho.Também se considera impossível determinar qual a energia necessária para se 
obter partículas de um determinado tamanho específico, a partir de um dado tamanho 
inicial. 
 O mecanismo de divisão de sólidos é tido como muito complexo, tendo sido pouco 
estudado. Entretanto, ao se observar o comportamento mecânico de uma partícula 
submetida a um impacto de natureza variável, podemos afirmar que a energia cedida a 
mesma irá proporcionar a redução do tamanho da partícula até um determinado tamanho. 
 Com o decorrer do tempo, não se verifica a redução de seu tamanho abaixo de 
um determinado valor limite, tendo apenas se aumentado o teor destas partículas finas. A 
energia cedida ao sólido proporcionará sua deformação ou stress até que se alcance seu 
limite elástico. Somente após se ultrapassar este valor, e que se formaram fissuras e 
fraturas nestas partículas que culminarão em sua fragmentação. O tamanho da partícula 
maior, imediatamente formada estará associada ao tipo de impacto que foi utilizado para 
 
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se transferir energia a esta (tipo de processo de moagem), enquanto o tamanho mínimo 
obtido ou tamanho da partícula fina se encontra associado a características internas do 
material moído. É fato que a energia cedida ao sistema é muito mal utilizada, sendo 
apenas 0,1 a 2,0 % da mesma transferida para a superfície da partícula sólida, 
considerando-se este processo extremamente ineficiente. Boa parte da energia gasta 
pela máquina (moinho) é desperdiçada na forma de ruído, calor e atrito criados durante 
o processo de moagem. Logo a eficiência do processo está intimamente ligada ao tipo 
de força aplicada (compressiva, corte, etc..) determinando que o tipo de moinho utilizado 
irá influenciar conseqüentemente o processo em si. Pode ainda se afirmar que, quanto 
maior for à velocidade com que se aplica esta força a uma determinada carga, menor 
sua eficiência de utilização e maior o teor de partículas finas geradas. Prolongando-se o 
tempo de exposição da carga a esta força, temos uma maior probabilidade de se exceder 
ao limite elástico do material levando a um maior grau de redução do material em termos 
de partículas maiores. 
Uma abordagem teórica a este processo foi proposta por Griffth, onde este afirma que 
todos os sólidos possuem pequenas fendas e rachaduras, as quais aumentam de acordo 
com a força aplicada e seu foco de aplicação. Esta proposição pode ser expressa, 
matematicamente como: 
 

2
 =   
 C 
T = Força de tensionamento 
E = Energia superficial na parede da rachadura 
C = Profundidade crítica da rachadura para se obter fratura 
 = Módulo de Young 
 O tratamento estatístico desta operação indica que a mesma ainda é dependente 
da temperatura do sólido sendo melhor processada a temperaturas mais altas, o que 
pode ser obtido com o atrito no interior da máquina. Algumas partículas são mais 
facilmente pulverizadas do que outras. Entretanto isto não indica que estas sejam mais 
facilmente reduzidas a um dado tamanho. Isto estará associado às características 
internas do material, como já citado anteriormente. 
 
 Entre estas propriedades podemos citar: 
 Elasticidade do material; proporciona um maior limite elástico. 
 Friabilidade; tendência maior a fraturar até mesmo em condições normais. 
 Cristalinidade; materiais cristalinos tem a tendência a fraturar ao longo de planos, 
enquanto materiais amorfos, aleatoriamente. 
 A resistência à fratura de materiais cristalinos, aumenta com a diminuição do 
tamanho do fragmento, não se verificando este fenômeno com materiais amorfos. 
 Atrito (materiais mais duros tem maior coeficiente de atrito); menor coeficiente de 
atrito do material, esmagamento e fratura mais difíceis. 
 Umidade; materiais úmidos (>5,0%) não se tem uma boa trituração, pois a 
umidade aumenta a elasticidade do material. 
 Materiais granulosos (aplicação de forças normais como compressão ou impacto) 
x materiais fibrosos que requerem ação de rompimento. 
 
 O princípio de funcionamento de um moinho depende de fenômenos de pressão 
direta, impacto, atrito e corte. Em geral, podemos considerara que a moagem é a 
combinação de todos estes fatores. Entre os moinhos mais utilizados na indústria 
farmacêutica para a tecnologia de sólidos, podemos destacar os moinhos de facas, os de 
 
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martelos, micronizadores (energia fluidizada) e granuladores. Equipamentos 
multifuncionais como os granuladores do tipo high shear apresentarão algum destes 
moinhos inseridos em sua constituição. A primeira abordagem a se considerar quando se 
busca entender o funcionamento de um moinho, seria o tipo de alimentação a ser 
utilizada. Esta influenciará diretamente na qualidade final do produto obtido, em especial 
um granulado. Basicamente podemos considerar que existem dois diferentes tipos de 
alimentação: 
 
1- Alimentação Livre; Neste caso, temos a alimentação progressiva e lenta do moinho, 
buscando se igualar à velocidade de alimentação a velocidade de descarga. O tempo de 
permanência do material no moinho é menor, levando a formação de um menor teor de 
pós-finos. Na indústria farmacêutica, se utiliza a força da gravidade para forçar a 
descarga do material. Neste caso, se verifica um menor gasto de energia e menor 
formação de pó. 
 
2- Alimentação sufocada; Aqui nós temos a alimentação feita de forma rápida e abrupta, 
levando ao aumento do tempo de permanência do material no interior do moinho, 
impedindo sua descarga rápida, aumentando o teor de finos no produto final, o gasto de 
energia, a formação de pó e desgaste da aparelhagem. Este procedimento somente é 
utilizado quando se deseja pulverizar o material, com é feito para homogeneização de pós 
para a preparação de amoxicilina suspensão, visando a igual redução de tamanho dos 
excipientes e ativo. 
 Um exemplo claro da diferença dos dois tipos de processo pode ser visto quando 
da calibração de um granulado para a fabricação de comprimidos. Neste caso, a 
alimentação excessiva e rápida da granuladora pode levar a formação de um elevado teor 
de finos, o que proporciona variação de peso do comprimido (desfavorável), formando 
muito pó, o que dificulta a limpeza e favorece a contaminação cruzada no local. A 
moagem pode ainda ser conduzida em circuitos abertos ou fechados. Em circuitos 
abertos o material é reduzido ao seu tamanho final pela simples passagemdo material 
no moinho. Em circuitos fechados, o material em moagem passa por classificadores que 
os separa por tamanho, podendo se retornar o material de tamanho maior para nova 
moagem , possibilitando a obtenção de uma distribuição de tamanho mais estreita. Este 
processo é indicado para a preparação de partículas ultrafinas.. 
 
Moinhos de Martelo: 
É um tipo de moinho que age por impacto, utilizando altas velocidades de rotação (acima 
de 8000 rpm). Sua alimentação é feita pelo topo do aparelho ou pelo centro sendo o 
impacto aplicado sob o material realizado em uma placa perfurada pelo conjunto de 
martelos do mesmo. A força centrífuga gerada faz com que o material dividido seja 
expulso do moinho. Esta placa perfurada pode se localizar na parte inferior ou ao redor de 
toda a parte interior do moinho, reduzindo neste caso, o tempo de permanência do 
material em seu interior. Todas as superfícies internas do aparelho devem ser fabricadas 
em aço 316, devendo ainda ser facilmente removível para facilitar sua limpeza. O 
tamanho da partícula que se quer obter é controlado pelo tamanho da grade presente na 
placa perfurada e pela velocidade de rotação dos martelos. Não é muito comum a 
fabricação de moinhos com regulagem na velocidade do seu martelo. Entretanto isto 
pode ser ajustado pela velocidade de alimentação (maior a alimentação, mais lento o 
moinho). Maior velocidade de rotação, menor será o tamanho obtido, podendo no caso de 
uma velocidade muito lenta, se chegar apenas à mistura do sólido e não sua ruptura. 
Uma rotação muito grande fará com que o tempo necessário para o sólido entrar na zona 
de moagem aumente, aumentando conseqüentemente o tempo total do processo. O 
 
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arranjo das perfurações na malha do moinho deve ser disposta ao longo de seu 
comprimento em ângulos de 45
o
 e não de forma circular. Isto deve ser feito para se evitar 
entupimentos que são mais comuns com a malha provida de perfurações circulares, 
indicada somente para materiais cristalinos. 
 
 
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Arranjo em 45 
o 
 
Os moinhos de martelos são em geral compactos produzindo partículas de 20 a 40 
micra. Pode se obter pós-ultrafinos com este aparelho, devendo-se, todavia se utilizar 
sistemas fechados. São de fácil operação, podendo se utilizar sistemas vedados com os 
mesmos. Produzem uma distribuição de tamanho estreita. Este distribuição é atribuída ao 
fato de que as partículas pequenas geradas são expulsas tão logo se formam e ainda, 
devido a sua menor energia cinética (Ec = ½ M V 
2
) que as partículas maiores, tendo 
menor chance de sofrerem nova divisão. 
 
Moinhos de energia fluidizada: 
 São moinhos também conhecidos como micronizadores onde o pó a ser dividido é 
suspenso e impulsionado a alta velocidade por um leito de ar, passando através de 
pistolas ou orifícios a altas pressões 100 a 150 psi e em altas velocidades. A energia 
gerada pelo ar em alta velocidade faz com que haja a divisão do sólido, fazendo o 
produto final passar pelo orifício existente no moinho. A expansão do ar comprimido 
utilizado no processo se contrapõe ao calor gerado com o atrito e a divisão do sólido. 
Recomenda-se utilizar ar filtrado para a preparação de pós micronizados para injetáveis. 
Este moinho é empregado em sistemas fechados e com bolsas coletoras. É capaz de 
gerar partículas de 1 a 20 micra. Deve ser alimentado com partículas de 20 a 100 mesh 
para maior eficiência do processo. Possui um custo mais elevado que os demais 
moinhos. 
 
Moinhos de Facas: 
 É o tipo de moinho ideal para a divisão de materiais fibrosos como matérias 
primas vegetais, sendo capaz de promover a divisão através de sucessivos cortes ou 
ceifas no material. Não atua por impacto ou atrito. Muito utilizado na indústria alimentícia. 
Para uma maior eficiência no processo, o material a ser moído não deve exceder o 
tamanho das facas do moinho. Normalmente, seu produto final possui 80 mesh de 
tamanho. A combinação de Facas + martelos pode levar a divisão de partículas grosseira 
a materiais finos (carbonato ou bicarbonato de sódio para efervescentes). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Mistura de sólidos na tecnologia de fabricação: 
 A mistura de sólidos defini-se como a distribuição randômica e uniforme de todos 
os componentes de um sistema sólido ou leito de pós. Como forma de aproximação, 
poderíamos comparar as partículas de um sistema sólido a um fluido em mistura, isto 
quando este se encontra em container de mesmo tamanho e volume, sofrendo o mesmo 
tipo de transporte. Todavia, alguns desvios desta analogia irão aparecer em decorrência 
da possibilidade de ocorrer SEGREGAÇÃO OU DESMISTURA em um sistema de 
partículas sólidas. Uma vez misturados, dois líquidos miscíveis se encontram aptos a 
serem manuseados das mais variadas maneiras, não havendo conseqüente separação. 
Esta mistura pode ser realizada em equipamentos normais, somente se considerando os 
conceitos básicos de eficiência de trabalho e tempo gasto, o que não ocorre na mistura 
de sólidos. Pode se afirmar que a segregação vai estar associada ao tipo de processo de 
mistura utilizado, ao tipo de misturador e as características da partícula em mistura. Como 
uma destas variáveis, temos no tamanho da partícula e sua distribuição uma contribuição 
fundamental para o processo de mistura, visto que este parâmetro irá influenciar a 
magnitude das forças inerciais e gravitacionais que irão se contrapor às forças 
intersuperficiais que impedem o livre movimento das partículas. Como as forças 
interparticulares são menores que as anteriores, pós de tamanho maior que 20 micra, irão 
possuir fluxo livre (baixa coesividade). Entretanto, pós da maioria das substâncias 
farmacêuticas apesar de possuírem tamanhos acima deste valor, mostram uma 
distribuição de tamanho muito larga, o que inviabiliza uma predição precisa de seu fluxo 
em relação ao tamanho da partícula. Outras propriedades que influenciam diretamente as 
características do sólido a ser misturado são a sua densidade, elasticidade, enrugamento 
de sua superfície e a forma da partícula, sendo, todavia menos importantes que a 
anteriormente citada. 
 A mistura obtida poderá ser classificada como randomizada ou estruturada. No 
primeiro caso, temos o mais alto grau de homogeneidade que se pode obter em termos 
práticos na mistura de um sólido, tendo a mesma probabilidade de encontrar igual 
proporção dos componentes da mistura em todo o sistema. Já na mistura estruturada, 
temos que a unidade de mistura (porção do sistema total) que possui a mesma 
composição que as demais unidades é a menor possível, ou seja, o sistema deve se 
dividir em porções de igual composição de menor tamanho possível. 
 
 Dois conjuntos de forças controlam o processo de mistura: 
 
- Forças que tendem a desencadear o movimento das partículas umas em relação às 
outras 
 
-Forças que tendem a manter as partículas em repouso 
 
 No primeiro caso, temos as forças rotacionais ou translacionais de partículas ou 
grupos destas como principais representantes. Estas podem ser causadas pelo contato 
com a superfície do misturador ou através do impacto e atrito entre partículas e estas 
com a superfície do misturador. Estas forças são as principais responsáveis pelo 
processo de mistura. A transferência de momento associada à força rotacional ou 
translacional é dependente em maior grau a área superficial disponível do que a massa 
ou densidade da partícula. Obviamente, a força da gravidade também atuará sobre o 
processo de mistura. 
 Quanto ao segundo grupo de forças, estas se encontram associadas às 
interações interpartículas onde a maior coesividade apresentada pelo sólido determinará 
uma maior resistência a um processo mais íntimo de mistura. Entre as forças ou 
 
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influências associadas a este grupo podemos citar a polaridade, carga superficial, 
substâncias químicas adsorvidas e aumidade da amostra. Neste ponto, detectamos a 
possibilidade da granulação do sólido para reduzir sua carga estática para facilitar sua 
mistura. Além das características internas do material, outros parâmetros irão se antepor 
ao livre movimento destas, como a alta compactação do pó presente no sistema. Por esta 
razão, pós de alta compressibilidade irão apresentar dificuldades para serem misturados. 
Outro ponto a se considerar seria a forma da partícula, já que quanto mais esta se afastar 
da forma esférica, maior será a resistência ao movimento da mesma. Não se pode 
correlacionar totalmente, todavia, às características da partícula com as do sistema como 
um todo, devendo se levar em conta à força inercial que começa a agir quando se mistura 
o material, tornando a transferência de momento e a energia cinética, fundamentais no 
processo. 
 
Mecanismos de mistura: 
 
 É aceito normalmente que a mistura de sólidos se da como a combinação de um 
ou mais mecanismos. Entre estes temos os processos de mistura convectiva, mistura 
laminar e a mistura difusa como os mais importantes. Podemos defini-los como: 
 
Mistura conectiva ou por convecção: pode ser considerada como um processo 
análogo ao transporte de massa, onde temos o movimento de uma grande porção do 
material de uma parte do sistema para outra. Dependendo do tipo de misturador utilizado 
no processo, podemos levar a este movimento através da inversão do leito de pós ou 
pelo uso de lâminas ou chicanas capazes de mover grandes quantidades de sólidos. 
 
 
Mistura laminar ou por cisalhamento: processo onde a mistura resulta do 
deslocamento em placas ou lâminas do leito de pós. Isto pode ocorrer de forma individual 
ou por meio de formação de um leito fluidizado. Quando este processo ocorre em regiões 
de diferente composição e paralelo a interface, se obtem a redução da escala de 
segregação diminuindo conseqüentemente, a espessura das camadas. Este processo 
quando ocorre perpendicularmente a interface reduz ainda mais a escala de segregação. 
 
Mistura difusa: ocorre a partir de movimentos randômicos das partículas presentes em 
um leito de pós. Causa a mudança de posição das partículas umas em relação às outras. 
Em geral, este processo se da na interface de diferentes regiões, sendo resultado dos 
mais variados processos de mistura. 
 Em qualquer tipo de mistura, cargas elétricas geradas no material dificultarão o 
processo. Entretanto, o material misturado, diferente dos líquidos, tem a tendencia e se 
separar em seus diversos constituintes. Este fenômeno, como já foi anteriormente citado 
decorre da segregação das partículas. As partículas possuem tendencia a se segregar 
em decorrencia a diferenças de tamanho, densidade, forma e a características inerentes 
a sua constituição. Este processo ocorre durante a mistura ou ao final da mesma, 
inclusive durante seu manuseio normal. O bom fluxo apresentado por um determinado pó, 
em geral, indica que este possui uma maior tendencia a sofrer segregação. Isto se deve a 
menor coesividade que estes apresentam. Por outro lado, pós muito coesivos não são 
facilmente misturados, apresentando a tendencia de formar aglomerados. Em vista 
destas considerações, se torna necessário empregar excipientes de alta afinidade pelo 
fármaco quando da sua formulação, para que se evite a segregação entre os 
componentes da mistura e se possa obter boas propriedades no granulado destinado a 
 
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compressão. Ainda deve se buscar trabalhar com distribuições de tamanho e quantidades 
de pós muito próximas para se evitar a segregação. Comprimidos contendo fármacos 
como a predinisona ou digitálicos, quando se deseja utilizar processos de compressão 
direta em sua preparação, devem ter como excipientes substâncias lipofílicas e de similar 
polaridade, evitando-se desta forma a segregação e baixa uniformidade de conteúdo. 
Este mesmo critério é utilizado para os demais fármacos. Porém, por serem polares e 
hidrofílicos, se considera que os mesmos são compatíveis com a grande maioria dos 
excipientes disponíveis para a preparação de sólidos orais. 
 Pode se afirmar ainda, que um maior grau de segregação será observado em 
misturadores onde se processa a mistura por mecanismos laminares e difusos do que 
quando esta se processa por mecanismos conectivos. 
 
A segregação pode ser de três tipos : 
 
-segregação no leito de pós 
-segregação na superfície 
-segregação durante a fluidização. 
 
 O primeiro tipo ocorre normalmente quando partículas de tamanho diferentes são 
sujeitas a vibração. As maiores migram para a parte superior do leito, enquanto as 
menores tendem a ficar na sua parte inferior. Este processo é o responsável pela 
segragação de lubrificantes para comprimidos. Partículas mais densas, também possuem 
tendencia a ficar na parte superior do leito. Por esta razão, não se deve acumular o 
granulado misturado para compressão por muito tempo, devendo o mesmo ser 
comprimido logo após a mistura (vibração). No segundo caso, temos a formação de 
bolsões de segregação no leito (ocorre em containers muito grandes), levando também a 
um alto grau de segregação na superfície (percolação). Já o terceiro fenômeno ocorrerá 
mais facilmentente em sistemas de alimentação a vácuo ou por gravidade, tendo grande 
influencia da densidade da partícula sólida (trajetória). Na segregação por gravidade 
(percolação) a posição do pó no interior do bin, sua forma (cônica ou retangular), 
velocidade de descarga (trajetória começa a influenciar) e o material de sua constituição 
influenciarão na intensidade da mesma. 
 
Tipos de misturadores. 
 De uma forma geral, os misturadores industriais são classificados por seu tipo de 
agitação ou pelo mecanismo de mistura pelo qual este atua. Neste caso os misturadores 
são ditos como segregativos, atuando por cisalhamento ou por difusão e não 
segregativos que atuam por convecção. Entretanto, a classificação pelo tipo de 
mecanismo de agitação utilizado é muito mais usual, podendo se obter misturadores com 
agitação externa, interna ou uma combinação destes dois processos. Estes ainda podem 
ser contínuos ou atuarem por batelada, sendo este último modelo mais usual na indústria 
farmacêutica. 
 
No dia a dia da indústria, estes equipamentos são na verdade sub-divididos por sua 
concepção de construção. Desta forma, teremos: 
 
1- Misturadores de cuba móvel 
-misturadores cúbicos 
-misturadores em V ou Y 
-Duplo cone 
-excêntricos 
 
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2- Associação de misturadores de cuba móvel com elementos de agitação interna 
 
3- Cubas fixas com agitação interna 
 
4- High shear granulator 
 
5- Misturadores a ar 
 
1- Misturadores de cuba móvel: funcionam principalmente por convecção, proporcionando 
uma grande sequência de tombos no leito de pós a se misturar, tendo o movimento das 
partículas por deslizamento e queda em massa. De acordo com a geometria do 
misturador, temos maior ou menor grau de eficiencia, visto que tambores rotativos, que 
giram em torno de seu eixo, acabam tendo o mecanismo de difusão e cisalhamento como 
preponderantes e consequentemente uma mistura ineficiente. Quanto mais assimétrica 
for a geometria do misturador, maior serão os planos para os quais as partículas se 
deslocarão e mais eficiente será a mistura. Aumenta-se com isto os fenômenos de 
cisalhamento do leito que, em adição aos fenômenos convectivos, irão otimizar a msitura. 
Deste fato, decorre a maior necessidade de se observar e validar cuidadosamente o uso 
de bins como misturadores, o que se verifica atualmente em sistemas integrados para 
produção de comprimidos. Pelas razões acima expostas, os misturadores em V ou Y são 
os mais corriqueiramente utilizados na indústria farmacêutica, apesar da versatilidde dos 
bins. 
Nestes equipamentos, a cuba gira em torno do eixo formado pelo plano dos dois 
cilíndros, dividindo o pó em duas porções, desloca as porções divididas e as reune 
novamente. Este tipo de misturador fornece inúmeras vantagens; apto para grandes volumes de pó/ ocupa menores espaços que os demais. 
 fácil carga e descarga/ uso de vácuo ou gravidade. 
 fácil limpeza. 
 menor fricção do granulado, possibilitando o trabalho com sólidos friáveis. 
 fácil manutenção. 
 
Como principais desvantagens destes equipamentos temos: 
 
 Não é capaz de evitar aglomeração de partículas finas 
 É capaz de segregar princípios ativos usados em baixas concentrações 
 
 Em geral, estes misturadores trabalham com 50 a 60% de seu volume total 
correspondendo ao sólido a ser misturado, variando o tempo de mistura com a carga 
utilizada. A sua velocidade de rotação deve ser otimizada de forma a se evitar 
segregação de partículas menores e mais densas e mantida constante durante todo o 
processo (variações em torno de 2 a 3%). 
 
Volume do misturador 
utilizado 
 Tempo de mistura ideal 
 50 % 10 min 
 65 % 14 min 
 70 % 18 min 
 75 % 24 min 
 
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 Óbviamente, estes são valores médios devendo se validar o tempo ideal de 
mistura para cada tipo de granulado, visto que estes apresentam diferentes 
características. Acima de 75% de enchimento, se torna inviável a mistura. Os 
misturadores de duplo cone e cúbicos seguem as mesmas abordagens teóricas dos 
misturadores em V, apresentando todavia, menor eficiência devido a sua maior simetria. 
 
2- Misturadores de cuba móvel com agitação interna: 
 Estes misturadores são derivações dos misturadores em V ou duplo cone 
clássicos, onde se insere elementos de agitação em seu interior. Estes podem ser 
chicanas ou lâminas que se movem em alta velocidade, podendo ainda se carrear 
líquidos para o interior da máquina, permitindo a granulação e mistura no mesmo 
equipamento . Ainda se consegue com estes elementos de agitação, aumentar o 
cisalhamento no interior do misturador aumentando a eficiência do mesmo. Esta 
modificação torna estes misturadores de mais difícil limpeza, manutenção, de scale up 
mais complexo e validação obrigatória. O risco de contaminação do produto é muito maior 
pelo maior número de juntas e reentrancias. 
 
3- Misturadores de cuba fixa e agitação interna: 
 Os misturadores desta categoria apossuem anteparos em seu interior 
responsáveis pelo processo de mistura. Entre estes anteparos, podemos ter lâminas 
presas a um eixo central que realiza um movimento circular em todo o espaço interno da 
cuba e roda em torno de seu própio eixo em espiral. O pó se movimenta em sentidos 
opostos horizontalmente evitando a sua compactação. São de difícil limpeza e 
manutenção. Ainda nesta categoria temos os misturadores planetários as masseiras e os 
misturadores do tipo Diosna e Nauta, onde temos parfusos de Arquimedes opostos no 
interior do aparelho em um cilíndro (Diosna) ou a gravidade faz com que os pós desçam 
para o fundo de um cone tendo o parfuso a capacidade de realizar movimento oposto do 
pó (Nauta) obtendo-se em ambos os casos a contra circulação dos pós. A taxa de 
cisilhamento é moderada neste tipo de equipamento e o granulado obtido possui elevada 
homogeinidade. 
 
4- High Shear granulator: 
 Temos neste equipamento um sistema duplo de agitação, onde uma grande 
lâmina em forma de âncora revolve o fundo da cuba evitando a formação de espaços 
mortos, tendo a mistura garantida por outro agitador lateral de alta velocidade. Permite a 
mistura e a granulação em um mesmo equipamento, fornecendo um granulado altamente 
uniforme de forma rápida e eficaz. Pode determinar o ponto final de granulação por 
resistência a rotação do agitador de alta velocidade. 
 
5- Misturadores de Leito Fluidizado: 
 Possuem como diferença fundamental o ar como elemento de agitação, sendo o 
mesmo insuflado no interior de uma chaminé de aço inox fluidizando o leito de pós, 
mantendo-se o movimento por ação contrária da gravidade. Neste sistema temos um 
pequeno grau de fricção do granulado favorecendo o trabalho com granulados friáveis. 
Partículas finas segregadas ficam retidas nos filtros do equipamento (pouco relevante). 
 
 
 
 
 
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EXCIPIENTES: o que são excipientes? São tidos como constituinte da formulação 
diferente do princípio ativo. Não podem ser considerados como inertes, sendo mais 
precisamente classificados como inativos. Esta classificação é justificada pelos seguintes 
aspectos: 
 A Lactose é redutora, logo, pode degradar a estrutura do ativo veiculado, levando a uma 
redução de sua concentração; 
 Óxido de ferro quelante e ctalisa reações do oxidação, sendo também capaz de reduzir a 
concentração de ativo formulado; 
 Excipientes quirais complexam preferencialmente com um dos enanciômeros do ativo, 
alterando sua liberação em relação ao outro enanciômero; 
Logo, o excipiente pode ser considerado como inativo, isto é, disprovido de atividade 
farmacológica intrinseca, porém jamais como inerte. Com o uso deste tipo de substância, não 
só se observa a modulação da liberação, como também, se otimiza sua estabilidade e vários 
outras propriedades físico-químicas do mesmo. 
 
Funções básicas de um excipiente farmacêutico: 
 Otimizar a estabilidade 
 Modular ou incrementar a biodisponibilidade 
 Otimizar o processo de manufatura 
 
No que tange a estabilidade temos : 
 Anti-oxidantes; 
 Agentes quelantes; 
 Conservantes; 
 Estabilizantes; 
 Tampões; 
 Modificadores do pH; 
 Revestimentos. 
 
No que tange a biodisponibilidade/absorção: 
 Disintegrantes; 
 Plastificantes; 
 Matrizes de liberação modificada; 
 Molhantes; 
 Bio-adesivos; 
 Revestimentos/encapsulamento. 
 
No que tange ao processo de manufatura: 
 Bases de pomadas e diluentes; 
 Aglutinantes; 
 Emulsificantes; 
 Agentes suspensores; 
 Lubrificantes; 
 Promotores de fluxo; 
 Propelentes; 
 Geleificantes. 
 
 
Porque se desperta cada vez mais o interesse por estas substâncias? 
 
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 Globalização da economia 
 Demanda global 
 Necessidade de se modular a biodisponibilidade 
 Maior produtividade do processo fabril 
 Aspectos regulatórios 
 Custo de novos fármacos – mais barato se desenvolver novos sistemas terapêuticos 
 
Tipos de excipientes mais utilizados na preparação de comprimidos: 
 
 diluentes  desagregantes 
 molhantes  tampões 
 corantes  edulcorantes 
 adsorventes  lubrificantes 
 aromatizantes  moduladores da dissolução 
 aglutinantes  Promotores de fluxo 
 
Diluentes: solúveis , insolúveis ou mistos. Solúveis: lactose, sacarose (dissolução lenta e 
oxidação – reação de maylard), cloreto de sódio (ataca as punções ), manitol e outros 
derivados de açúcares como o lactitol, o isomalt e produtos similares. 
insolúveis: são os mais utilizados, tendo como representantes principais o amido (normal 
e gelatinizado) , a celulose micro cristalina (avicel) e o fosfato de cálcio. 
 
Adsorventes: utilizados para fixar produtos voláteis e absorver água do produto a ser 
comprimido. Protegem fármacos higroscópicos ou hidrolisáveis. Deve se utilizar para este 
fim, o dióxido de silício coloidal, como o aerosil e o levilite (absorvem 200 vezes seu peso 
em água). Este derivado de silica é obtido por pirólise ou por reações químicas sendo 
muito tênue e de tamnaho extremamente reduzido, o que leva a uma elevada área 
superficial. 
 
Aglutinantes: empregados para agregar substâncias não compressíveis. São utilizados 
em pó ou em solução. Em geral se empregam açúcares como a sacarose, a glicose, a 
lactose, ou ainda, a gelatina, PVP, a pasta de amido e em menor grau alguns 
polissacarídeos como a Acácia e a Goma Arábica. Destacam-se nesta classe os 
aglutinantes de compressão direta, já citados anteriormente. 
 
Estes excipientes atuam por: 
-interações Dipolo-Dipolo 
-Pontes de hidrogênio 
-Atrações eletrostáticas partícula-partícula 
 
Desagregantes: aceleram a desagregação do comprimido em água, podendo 
consequentemente, melhorar sua dissolução. Fazem parte da fase externa do granulado, 
possuindo três processos básicos de atuação: inchar em contato com a água,reagir com 
a água ou dissolver-se nesta. Em geral, os mais utilizados são o amido, lactose, 
croscarmelose sódica (AcDiSol), Explosol ou Primojel (Carboxi metil amido), Explotab 
(Sódio amido glicolato), derivados de PVP (crosspovidona) e misturas do tipo ácido 
orgânico- carbonato, utilizadas em comprimidos efervescentes. Atualmente, pode se 
considerar os derivados de açúcares como o manitol, isomalt, lactitol, sorbitol e similares, 
como excipientes destinados a prepração de comprimidos de liberação ultra-rápida, por 
 
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se dissolverem muito rapidamente e facilitarem sobremaneira, a dissolução do fármaco 
veiculado. 
Lubrificantes: produzem uniformidade no enchimento da matriz (peso), conservam o 
maquinário e dão brilho ao comprimido. Atuam por reduzir a adesão da mistura de pós às 
superfícies metálicas do equipamento através da neutralização parcial de cargas 
( promove fluxo por redução da coesão da mistura de pós ou granulado) e diminuição de 
empacotamento do leito de pós (promotores de fluxo). Formam ainda uma pelícual 
lipofílica em torna do grânulo diminuindo a coesão destes como os demais grânulos e 
com as superfícies metálicas do equipamento. As substâncias mais utilizados para tal 
são os estearatos de mg e cálcio, polietilenoglicol 4000 e 6000, o talco e o Aerosil 
(promotores de fluxo). São adicionados na fase externa nas concentrações máximas de 
1,5% no caso dos lubrificantes (para não prejudicar a dissolução pela redução da 
molhabilidade) ou de 0,5-1,0% no caso do Aerosil ou talco. 
 
Molhantes: minimizam a repulsão do granulado com a água obtida pela adição dos 
outros adjuvantes, o que torna o comprimido mais friável e de dissolução inadequada. 
Empregam-se para tal, tensoativos como o lauril sulfato, o docusato de sódio e o tween 
80 entre 0,5 a 1,0%. Podem ser adicionados tanto na fase externa quanto na fase interna 
(dissolvidos ou não no líquido de granulação utilizado). 
 
Tampões: estabilizam o pH conservando princípios ativos sensíveis como o ácido acetil 
salicílico por exemplo. Auxiliam no controle da difusão do fármaco em revestimentos de 
liberação prolongada. Como exemplos, temos o Carbonato de magnésio, os fosfatos 
alcalinos e carbonatos de cálcio e sódio. 
 
Edulcorantes: corrigem o sabor do comprimido. Utilizados em comprimidos sub-linguais 
e bucais. São os mais comuns os açúcares, seus derivados, a sacarina sódica e o 
aspartame (pouco solúvel em água). 
 
Moduladores da dissolução: são substâncias capazes de retardar ou acelerar a 
dissolução do fármaco, possibilitando a preparação de formas farmacêuticas de liberação 
modificada. Entre os excipientes que retardam a dissolução temos as matrizes 
hidrofílicas, as lipídicas e as inorgânicas, que controlam a liberação do fármaco por 
difusão através das mesmas, ou por sua erosão e dissolução. Pode se obter um retardo 
na dissolução do fármaco por seu revestimento com polímeros insolúveis ou erodíveis. 
Como aceleradores da dissolução, podemos citar como exemplo clássico, as 
cilcodextrinas, o Polietilnoglicol o PVP e derivados de açúcares como o manitol, sorbitol e 
similares. 
 
 
CONTROLE DO PROCESSO DE FABRICAÇÃO: 
 
Propriedades: em um comprimido, devem ser avaliadas as suas propriedades químicas, 
físco-mecânicas e biodisponibilidade. Para tal, o primeiro passo seria a inspeção visual 
dos mesmos, o que poderia através da detecção de alguma anomalia, indicar problemas 
no seu processo de preparação. Outras propriedades devem ser avaliadas de forma a se 
confirmar a adequabilidade desta forma farmacêutica; são estas: 
 
 Tamanho e forma: determinadas pelos punções utilizados para a compressão. 
Refletem a robustez da formulação assim como, a reprodutibilidade da distribuição de 
 
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tamanho e formato das partículas comprimidas. Relacionam-se diretamente com a 
porosidade e densidade aparente dos granulados. Serve como parâmetro para o 
processo de embalagem primário, adequando-se os mesmos as dimensões dos 
blisters e envelopes utilizados. 
 Alinhamento de marcas ou logotipos presentes no comprimido: a rotação do punção 
inferior, o que pode ocorrer facilmente se sua trajetória não for restringida, levará a 
inserção de mais de uma marca no comprimido ou deformações. 
 Propriedades organolépticas: observação da uniformidade de cor (homogeneidade de 
mistura), cheiro (algum tipo de degradação- AAS), e presença de partículas estranhas 
nos comprimidos. Realizada geralmente em esteiras de revisão, estando estas 
alterações na maioria das vezes relacionadas à problemas de estabilidade do ativo 
veiculado. 
 Dureza e friabilidade: são parâmetros fundamentais para a determinação da 
resistência do comprimido a futuros processamentos e transporte. O teste mais 
utilizado para a avaliação da dureza de comprimidos, consiste em coloca-los entre 
dois anteparos metálicos e registrar a força de esmagamento necessária para sua 
quebra. Existe uma correlação variável entre a força de compressão aplicada ao 
comprimido e a sua desintegração e dissolução. Diversos tipos de instrumento foram 
desenvolvidos para esta finalidade, sendo os modelos mais conhecidos os durômetros 
do tipo Monsanto, Pfizer, Erweka e Scheleuniger, sendo o Monsanto o primeiro a ser 
desenvolvido. Esta grandeza se relaciona ao perfeito enchimento das matrizes, 
conseqüencia do fluxo da mistura de pós . 
 Uma outra forma de se avaliar a resistência mecânica dos comprimidos seria através 
da avaliação de sua friabilidade. A liberação de pó ou laminação do comprimido levará 
a problemas de embalagem ou em seu futuro revestimento. Um certo grau de umidade 
residual no granulado deve ser mantido para se reduzir a sua friabilidade. 
 
 
 
 
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 Teor e dissolução: é de extrema importância monitorar o teor de princípio ativo 
contido no comprimido e o grau de dissolução do mesmo. Para se evitar variações de 
teor nos comprimidos é recomendável monitorar a homgeneidade de conteúdo dos 
pós ou granulados após a mistura, assim como o teor do granulado obtido ao fim da 
calibração. 
 Variabilidade de peso: em geral, este teste é realizado através da averiguação do peso 
individual de 20 comprimidos, sendo os limites de variação aceitos, listados nas mais 
variadas farmacopéias mundias. Esta variação se encontra associada ao teor de pós 
finos existentes no granulado a ser comprimido, ou seja, partículas de tamanho 
inferior a 75 m. Quanto menor for o peso médio do comprimido, mais estreitos serão 
os limites de variação de peso aceitos. Esta variação de peso pode levar a problemas 
de sobredosagem do fármaco. Além da varaiação de peso, problemas de uniformidade 
de conteúdo também são responsáveis pela sobredosagem. Estes podem decorrer de 
uma mistura não homogênea ou segregação do ativo. Para se garantir a 
homogeneidade do conteúdo de um comprimido se deve realizar o seguinte teste: 
Amostrar aleatoriamente 30 comprimidos. Testar individualmente 10 destes. 9 destes 
10 devem conter no mínimo 85% e no máximo 115% de princípio ativo. Caso contrário, 
os comprimidos restantes são testados e no mínimo 9 deles devem se enquadrar 
neste limite. 
 Desintegração e dissolução: é aceito de forma geral, que uma droga qualquer para ser 
absorvida e desenvolver seu efeito farmacológico deve se apresentar em solução. 
 
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Pode se considerar que o primeiro passo para a dissolução de um ativo qualquer seria 
a sua divisão em pequenos grânulos ou pedaços, ou seja, sua desintegração. Esta 
velocidade é medida em um instrumento específico descrito em diversas farmacopéias 
seguindo estritas normas de padronização. Entretanto, não se pode esperar uma 
correlação direta entre a desintegração e a dissolução de um comprimido. Porém, este 
primeiro teste serve como indicativo da maior ou menor dissolução do fármaco 
veiculado. A dissolução de uma substância contida em um comprimido será 
governada por suas propriedades físico-químicas,assim como, pelo processamento 
tecnológico ao qual este foi submetido, como a força de compressão sobre ele 
aplicada, tipo de aglutinante e forma de granulação, entre outros. A farmacopéia 
americana, também descreve testes específicos para avaliação deste parâmetro, 
sendo utilizados os apparatus I, II, III e IV. 
 
 
Técnica de preparação: 
 
 Nos atuais sistemas de produção de comprimidos, se busca cada vez mais 
aumentar a velocidade de produção, ao mesmo tempo que se busca alternativas para a 
preparação de comprimidos por compressão direta. Outro objetivo seria implementar o 
maior grau possível de automação no processo, reduzindo ao máximo a interferencia 
humana, tornando ainda o maquinário utilizado de fácil limpeza e mais adequável as 
BPFv. A realização de diversas etapas do processo em um único equipamento, asim 
como o surgimento de maquínas de compressão rotativas capazes de produzir até 5000 
comprimidos por minuto, revolucionaram o conceito de fabricação desta forma 
farmacêutica. 
 Com o advento destas novas tecnologias, uma maior atenção deve ser 
dispensada a formulação destes comprimidos, a qual deve apresentar elevada robustez, 
especialmente relacionada com a baixa segregação necessária para não haver perda de 
homogeneidade quando do uso de alimentadores á vácuo ou por gravidade e elevada 
compactabilidade, visto que a maior produtividade das novas compressoras rotativas leva 
a modificação do ciclo de compressão observano-se a tendência de se produzir 
comprimidos mais friáveis. No que tange a compressão direta, além dos aspectos 
formulativos anteriormente citados, o maior entrave se encontra na formulação de 
fármacos ativos em elevadas concentrações, que se mostram mais adequados para a 
técnica de granulação. 
 
 
 
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Problemas de processamento / controle de processo 
 
 No trabalho de rotina da preparação de comprimidos , normalmente se verificam 
alguns problemas originados da não adequação da formulação preparada, dos 
equipamentos utilizados ou ainda, da combinação de ambos. Cada um destes problemas 
devem ser revisados cuidadosamente, de forma a se apontar suas razões e buscar 
contorna-las. Dentre os problemas mais usuais, temos: 
 
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- Laminação e descabeçamento: O descabeçamento ou “capping” do comprimido é o 
termo utilizado para descrever a separação parcial ou total do topo do comprimido de seu 
corpo. A laminação seria a separação do comprimido em uma ou mais camadas. 
Normalmente este processo ocorre logo após a compressão, sem ser pouco usual 
contudo, que ocorra horas ou até mesmo dias após a mesma. Alguns autores atribuem 
estes fenômenos, a eliminação de forma não eficiente do ar enterpolado no granulado. 
Todavia, relatos mais recentes correlacionam a laminação e ao descabeçamento 
problemas deformacionais do granulado e consolidação inadequada da mistura de pós. 
Estes se dariam durante a compressão, quando as partículas começam a sofrer 
deformação plástica elevada, produzindo uma grande pressão nas paredes das matrizes, 
que caso seja maior que a deformação elástica do material, será dissipada no sentido do 
punção superior, quando este é removido, levando ao descabeçamento ou laminação do 
comprimido. Materiais que sejam facilmente compressíveis irão dissipar esta pressão na 
forma de fartura ou deformação elástica, não levando a estes tipos de problemas. 
Se pode contornar estes problemas com o uso de sistemas de pré compressão, os quais 
reduzirão a força exercida sobre as paredes da matriz durante a compressão 
propriamente dita e através do uso de punções menos concavas, as quais concentram 
ainda mais a força de dissipação na poção superior do comprimido. Ainda se minimiza o 
problema como ajuste do sistema de aglutinantes utilizado. 
 
- Adesão dos comprimidos: Pode ocorrer nos punções da máquina (picking) ou nas 
matrizes (sticking). A adesão nas matrizes além de remover as porções laterais dos 
comprimidos é capaz de sobrecarregar a máquina por dificultar o mivimento dos punções 
inferiores. Este tipo de problema pode ser contornado através dos seguintes 
procedimentos: 
 
 Uso de aerosil ou outro tipo de promotor de fluxo de sílica coloidal. 
 Aumento da concentração de lubrificante de adesão (cuidados com a 
biodisponibilidade). 
 Diluição de ativos ou excipientes de baixo ponto de fusão com substâncias de ponto de 
fusão mais elevado.Uso de maior volume de um excipiente que absorva água de forma 
estequiométrica (lactose por exemplo). 
 Retirada do excesso de umidade (manter de 2 a 4% p/v para evitar o aumento 
excessivo da porosidade) 
 
- Manchas: uma das causas mais comuns do surgimento de manchas em comprimidos 
seria a presença de ativos que possuem coloração diferente dos demais excipientes. O 
uso de corantes, que seria a opção mais óbvia para contornar este problema, pode levar 
a outros contratempos como a migração para a superfície dos grâulos durante a 
secagem, ou ainda, no caso do uso de corantes para compressão direta, podem ocorrer 
problemas de sgregação durante a mistura ou a sua preciptação por excipientes 
insolúveis. Não se pode descrartar todavia, a possibilidade de problemas de estabilidade 
do ativo estarem influenciando no aparecimento de manchas. 
 
- Variação de peso: determinam problemas de variação de peso nos comprimidos. 
Decorre da distribuição de tamanho muito irregular do granulado, a qual influenciará a 
forma como o granulado irá encher as matrizes e problemas de fluxo da mistura de pós. 
O fluxo de um pó ou mistura poderá ser otimizado pela adição de uma maior 
concentração de lubrificante ou promotore de fluxo. Este pode ainda ser ajustado pela 
 
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secagem do granulado caso este apresente um teor elevado de umidade. Nos 
alimentadores, um maior número de reentrâncias ou ranhuras prejudicará o fluxo. Pode 
haver no seu interior a compactação do leito, cessando o escoamento ou formação de um 
caminho preferencial fazendo com que a parte do leito com fluxo deficiente se deposite 
nas paredes do alimentador deixando sua parte central vazia (caminhos de rato). 
 
- Variação de dureza: tem como origem os mesmos fenômenos que determinam a 
variação de peso. 
 
- Rotação do punção inferior: leva a inserção do logotipo da empresa ou da marcação 
existente no punção inferior de forma inadequada ou repetida. Pode se restrigir o 
movimento da mesma, o que levará ao aumento do desgaste do equipamento. 
 
 
Comprimidos efervescentes: tipo especial de comprimido que possui como principal 
característica à necessidade de dissolução prévia em água para posterior ingestão. 
Produz intensa liberação de CO2 quando em contato com a água por meio de reação 
química. Suas vantagens principais consistem em: 
 - mascaram o sabor desagradável de alguns ativos 
 - dosagem mais precisa e manuseio mais fácil que certos pós 
 - rápida desintegração o que pode determinar uma ação mais rápida 
 - ferramenta de marketing ; estimula a automedicação 
 
 Todos os excipientes a serem utilizados nestas preparações, apesar de eficientes 
em outros tipos de comprimidos, devem ser comestíveis e na maioria dos casos solúvel 
em água. Devem possuir as mesmas características que as já utilizadas em outras 
formulações sólidas, respeitando, entretanto as seguintes características: 
 - não formação de resíduos 
 - não turvação da solução 
 - baixa toxicidade 
 - não deve produzir retardo na desintegração e efervescência 
 Em geral, a reação de efervescência será decorrente da reação entre uma fonte 
ácida solúvel e um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino. Todos os materiais a 
serem utilizados na preparação do comprimido devem ser anidros, pois a presença de 
água acelera a reação visto que catalisa a reação de efervescência. Certo grau de água 
residual deve estar presente para possibilitar a compressão (ca. 0,5%). Em geral, se 
aplica granulação aquosa em fases separadas, a granulação via seca ou compressão 
diretapara a preparação deste tipo de comprimido. 
 
 
 
 
 Fontes ácidas: 
 Ácidos alimentícios: São fontes naturais usadas como aditivos alimentares. Mais 
 comumente utilizados. 
 Anidridos ácidos: 
 Sais de ácidos: 
 
 
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 Ácidos alimentícios: desta classe de substancias destaca-se o ácido cítrico. Este 
possui um bom fluxo, é solúvel em água, e barato, apresentando-se nas formas anidra ou 
mono hidratadas. 
 Ácido tartárico: é mais solúvel que o ácido cítrico sendo, todavia, mais 
higroscópico. 
 É um ácido tão forte quanto o primeiro, sendo usado de forma equivalente por ser 
diprótico. 
 
 Ácido málico: é um acido mais fraco que os demais, apresentando ainda, pequena 
disponibilidade comercial. Possui um melhor sabor e propicia a efervescência adequada. 
 
 Ácido fumárico: É o mais barato e menos higroscópico dos ácidos alimentícios. 
Não é muito usado, entretanto, apesar de tão forte quanto os demais, devido a sua baixa 
solubilidade em água. 
 
 Anidridos ácidos: são substâncias que sofrem hidrólise progressiva liberando a 
fonte ácida para a reação. Se a velocidade de reação é controlada esta efervescência 
ocorre progressivamente. Produz um maior volume de efervescência sendo tão sensível à 
água como as fontes de ácido tradicionais. 
 Ex.: anidrido succínico 
 anidrido maléico 
O OO H2O OH OO
OH
 
Hidrólise de anidridos de ácidos 
 
 Sais de ácidos: possuem como principal vantagem à possibilidade de se 
apresentarem na forma de cristais, compatíveis para compressão direta. São, contudo 
mais higroscópicos. 
 Pirofosfato de sódio → pó granular anidro gerando pH 4,5 em água. 
 
 Pirofosfato ácido: solúvel em água e de boa disponibilidade comercial. 
 
 Fontes de carbonato: 
 
 São utilizados carbonatos e bicarbonatos de metais alcalinos como fonte básica: 
 
 Bicarbonato de Sódio: totalmente solúvel em água, barato, abundante sendo 
disponível em 5 diferentes tamanhos de partículas, desde um pó fino até granulados de 
fluxo livre. É comestível produzindo 52% de seu peso em CO2. 
 
 
 Carbonato de sódio: é uma base mais forte que o bicarbonato, alcalinizando o 
meio a pH 11.5 com apenas 1,0% de concentração. Serve como estabilizante da 
formulação devido a seu grande poder de absorção de água evitando a iniciação da 
reação. Dá-se preferência à utilização de sua forma anidra do que seus hidratos. 
 Os bicarbonatos e carbonatos de potássio são menos solúveis e mais caros. 
Possuem um menor número de formas (cristais, pó, etc.) sendo seu uso justificado 
apenas na dieta de sódio. 
 
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 Glicina sódio-carbonato: é um complexo de ácido amino acético (glicina) e 
carbonato de sódio. Tem como principais vantagens à possibilidade de sofrer compressão 
direta, ser muito solúvel em água, baixa alcalinidade, maior estabilidade ao calor, não 
produz água livre em sua reação e é mais resistente a traços de água. Entretanto, possui 
um custo muito mais elevado que os outros carbonatos. 
 
 
Agentes aglutinantes e de granulação: possuem uso limitado; não que sejam 
desnecessários, mas sim porque o uso de aglutinantes, em especial os insolúveis em 
água, produzem retardo na desintegração e turvação da solução resultante. O ideal é que 
se obtenha um equilíbrio entre a aglutinação ideal e a desintegração/dissolução. 
Aglutinantes pouco solúveis ou insolúveis em água como a gelatina, amido pré-
gelatinizado e derivados de celulose, não são indicados para esta formulação visto o 
retardo na dissolução e as grandes concentrações de água residual presente nos 
mesmos. Lactose, manitol e sacarose não são bons aglutinantes nas concentrações que 
permitiram boa efervescência e desintegração. A granulação poderá então ser realizada 
com os próprios constituintes do comprimido e água ou soluções aquosas e ou alcoólicas 
de PVP como líquido de granulação. 
 
Diluentes: raramente são utilizados, visto que o sistema efervescente já produz um 
volume adequado ao comprimido. Entretanto, ao se considerar o seu baixo custo e a 
produção de efervescência adicional, pode se propor o uso de bicarbonato de sódio como 
diluente. Outras substâncias cristalinas solúveis podem ser usadas como diluentes 
(sacarose). 
 
Lubrificantes: são os ingredientes mais importantes na formulação, sem os quais não se 
poderia utilizar máquinas de alta velocidade. Esta lubrificação se torna difícil visto que 
este tipo de excipiente, em geral, retarda a desintegração. Ao se reduzir à concentração 
dos mesmos, perde-se o poder de lubrificação no sistema. Basicamente temos dois tipos 
de lubrificação. 
 Lubrificação intrínseca: é obtida por alguns dos constituintes da formulação 
adicionados durante o processo de granulação como sais de mg, Ca, Zn ou ácido 
esteárico. São usados em concentrações de 1% ou menos. Entretanto, devido à baixa ou 
nenhuma solubilidade em água, podem retardar a dissolução do comprimido e tornar a 
solução turva. O AAS, por ser lubrificante, dispensa o uso de adjuvantes. O PVP e 
acetato de sódio também podem ser utilizados na forma pulverizada. 
 
 Lubrificação extrínseca: o lubrificante é aplicado após processo de granulação. 
Como exemplos temos o ácido adipinico misturado à silicone os PEGs 4000 e 6000 o 
Benzoato de sódio e o próprio estearato de magnésio, em concentrações próximas a 
0,5% p/p, apesar da turvação da solução resultante. Como misturas usuais temos 5,0 % 
de PEG 6000 + 0,2% sódio estearil fumarato, 5,0 % PEG 6000 + 5,0% ácido fumárico e 
PEG 6000 5,0% + 5,0% ácido adípinico. 
 
 
Processamento dos efervescentes: são processos similares aos utilizados para outras 
formulações de comprimidos, possuindo certas peculiaridades, tais como: 
 
 Umidade relativa baixa: 25 a 28%; 
 
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 Temperatura controlada: 20 - 25º; 
 Armazenar os bulks em containers ou bins salvo da umidade; 
 
Utilizam os mesmos equipamentos que na fabricação tradicional de comprimidos, 
destacando-se a utilização de compactadores de rolo para granulação via seca e o uso 
de leitos fluidizados para secagem. Na granulação emprega-se o álcool ou álcool 
isopropílico ao invés de água, empregando-se, quando necessário, concentrações 
máximas de 2,0% de PVP para se obter uma maior aglutinação. A água, por reagir com 
o sistema efervescente, poderia ser aplicada a mistura ácido orgânico/ carbonato apenas 
em high shear em spray. Porém, ainda se verifica perda de efervescência neste caso. A 
alternativa mais atraente para o uso da água seria a granulação das fases ácida e básica 
em separado. Em geral, apenas a fase ácida se granula, visto que os carbonatos, 
presentes em maiores quantidades na fase básica, sofrem compressão direta. 
 Para a granulação por via seca, apesar de ser possível a dupla compressão, a 
abrasão excessiva das matérias-primas utilizadas acaba por restringir o processo à 
compactação por rolos com uso de equipamentos como o Chilsonator. Substâncias 
instáveis como aminoácidos, vitaminas ou enzimas devem ser adicionadas à mistura após 
a granulação na etapa de mistura (fase externa). A umidade relativa e a temperatura 
devem se controladas até o processo de embalagem primária ser encerrado. O uso de 
estufa em até 24h após a preparação dos comprimidos estabiliza a forma farmacêutica 
pela remoção de água residual. As estufas devem localizar sua parte mecânica fora da 
área de trabalho. 
 
Avaliação das propriedades físico-químicas dos comprimidos: além das propriedades 
usualmente avaliadas para os comprimidos tradicionais, se avalia também o pH obtido 
nas soluções após efervescência e dissolução, em especial para comprimidos anti-
ácidos. 
 Em termos de embalagem primária, somente pode se considerar como efetivo os 
envelopes de alumínio, sendo que os tubos de polietileno devem em parte sua eficiência, 
ao uso de sílica nas tampas e ao alumínio do papel que envolve os comprimidos. 
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Comprimidos sublinguais e bucais: em geral, os comprimidos são destinados, após 
deglutidos, a serem absorvidos no trato gastro-intestinal e distribuídos