MHC - Resumo

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IMUNOLOGIA 
MHC 
Anelise Oliveira de Morais 
O complexo principal de histocompatibilidade, mais conhecido por MHC, corresponde à proteínas 
especializadas expressas na superfície das células hospedeiras, tendo um papel relevante na resposta 
imune, no transplante de órgãos e na predisposição à doenças. 
 Importância no Transplante 
Os genes do MHC são altamente polimórficos e uma das questões mais importantes em relação aos 
transplantes é a rejeição. Os experimentos que determinaram a base imunológica para rejeição de 
transplantes mostraram que essa rejeição é uma resposta imunológica antígeno-dependente e específica 
e, mais do que isso, que é uma resposta que tem memória imunológica. Assim, esses genes altamente 
polimórficos do MHC são os principais controladores dessa rejeição do transplante, ou seja, vão 
determinar o que vai ser aceito e o que vai ser rejeitado. Dentre os diversos tipos de transplantes, tem-se: 
 Autólogo (autoenxerto): no mesmo indivíduo. É válido ressaltar que, em questão de MHC, é 100% 
compatível, mas há outros fatores para ocorrer uma rejeição como, por exemplo, infecção / inflamação 
com impedimento da cicatrização do tecido. 
 Isólogo (isoenxerto): entre indivíduos geneticamente idênticos (gêmeos). 
 Homólogo (aloenxerto): entre indivíduos da mesma espécie. 
 Heterólogo (xenoenxerto): entre indivíduos de espécies diferentes. 
 
 Importância na predisposição à doenças 
Indivíduos com MHC diferentes faz com que uma pessoa possa ser resistente ou suscetível a 
determinadas doenças, a partir do desenvolvimento ou não de resposta a determinados patógenos. Isso 
mostra a importância da variedade de MHC, pois se toda a população tivesse o mesmo MHC, caso esse 
MHC não reconhecesse determinado patógeno, todos seriam suscetíveis e morreriam. Exemplo clássico  
H1N1, no qual algumas pessoas faleceram, nem todos morreram porque as pessoas são geneticamente 
diferentes, então enquanto algumas não conseguiam responder, outras conseguiam. 
 
 
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 Importância na Resposta Imune 
Os LT não são capazes de reconhecer antígenos na forma solúvel, portanto os receptores de 
antígenos de LT (TCR) são formados de modo a reconhecer antígenos apresentados através do MHC e não 
antígenos em microrganismos ou que estão livres na circulação. Isto está em forte contraste com os 
linfócitos B, cujos receptores de antígeno (BCR) e produtos de secreção, que são os anticorpos, são capazes 
de reconhecer antígenos em superfícies microbianas e antígenos solúveis, bem como antígenos associados 
a células. 
As moléculas de MHC são ligadas à membrana celular e não são secretadas. Assim, os linfócitos T só 
podem reconhecer os antígenos estranhos quando estiverem ligados à superfície de outras células. É por 
isso que esse contato do MHC com o linfócito T (MHC-peptídeo + linfócito T) vai exigir contato de célula 
com célula. 
Existem dois tipos de moléculas de MHC: os MHC de classe I e os MHC de classe II. As moléculas de 
MHC da classe I são expressas em todas as células nucleadas, enquanto as moléculas da classe II têm uma 
expressão mais restrita, que é principalmente pelas células apresentadoras de antígenos profissionais, ou 
seja, são expressas mais em células dendríticas, linfócitos B, macrófagos e também alguns outros tipos 
celulares. 
Fenômeno de Restrição do MHC  O peptídeo que estiver no citoplasma da célula vai se associar ao 
MHC de classe 1 e vai ser reconhecido pelo linfócito T CD8. Logo, os LTCD8 restritos à apresentação pela 
classe I matam células infectadas com microrganismos intracelulares, tais como vírus, e tumores que 
expressam antígenos tumorais. Já os peptídeos que estiverem em vesículas, ou seja, aqueles peptídeos que 
forem fagocitados vão se associar ao MHC de classe 2 e vão ser reconhecidos pelo linfócito T CD4. Os 
LTCD4 vão atuar, principalmente, através da secreção de citocinas auxiliando na ativação de macrófagos 
para a eliminação dos microrganismos extracelulares que foram fagocitados, e no auxílio dos linfócitos B 
na produção de anticorpos que também eliminam microrganismos extracelulares. 
 
MHC DE CLASSE 1  LINFÓCITO T CD8 E ANTÍGENO CITOPLASMÁTICO. 
MHC DE CLASSE 2  LINFÓCITO T CD4 E ANTÍGENO DE VESÍCULA, OU SEJA, UM ANTÍGENO 
EXTRACELULAR QUE FOI FAGOCITADO. 
 
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Os genes do MHC são expressos de modo codominante em cada indivíduo, o que aumenta ainda 
mais a variabilidade de MHC da população. 
O gene do MHC é determinado, nos humanos, como antígenos de leucócitos humanos (HLA). No 
humano, o MHC está localizado no braço curto do cromossomo 6. Há 3 genes que codificam o MHC da 
classe I chamados de HLA-A, HLA-B e HLA-C. Já os genes que codificam o MHC da classe II são chamados 
de HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR. 
A expressão de moléculas do MHC é aumentada pelas citocinas produzidas durante as respostas 
imunes inata e adaptativa. Apesar de moléculas de MHC da classe I serem expressas constitutivamente em 
células nucleadas, durante a resposta imune inata inicial contra vírus são produzidos citocinas do tipo 
interferons IFN-α, IFN-β e IFN-γ que aumentam a expressão de moléculas de MHC I, amplificando a 
apresentação de antígenos para LT CD8. 
A expressão de moléculas da classe II também é regulada por citocinas. O IFN-γ é a principal citocina 
envolvida no estímulo da expressão de moléculas de MHC da classe II em APCs e, desta forma, aumenta a 
ativação de células T CD4. O IFN-γ pode ser produzido por células NK nas respostas imunes inatas e por LT 
CD4 ativados por antígenos durante as respostas imunes adaptativas. 
 Estrutura Geral do MHC 
Cada molécula do MHC é constituída por uma fenda de ligação para os peptídeos, ou seja, é onde os 
peptídeos se ligam ao MHC para que sejam apresentados aos LT. Os resíduos de aminoácidos polimórficos 
de moléculas do MHC, que correspondem aos aminoácidos mais variáveis, estão localizados na base e nas 
adjacências / paredes desta fenda. Há também em ambas as estruturas de MHC: domínios do tipo 
imunoglobulina (Ig), que contêm locais de ligação para as moléculas CD4 e CD8 nos LT (agem como 
correceptores). O CD4 se liga seletivamente a moléculas do MHC da classe II e o CD8 se liga a moléculas da 
classe I. Além da presença de domínios transmembrana e domínio citoplasmáticos. 
 
 
 
 
 
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 Estrutura do MHC de classe I 
 
O MHC de classe I é formado por 2 cadeias polipeptídicas ligadas de forma não covalente, sendo uma 
cadeia longa α codificada no MHC e uma cadeia curta β, que também é denominada de β2 
microglobulina, não codificada no MHC. A proteína α tem o domínio α3, α2 e α1. 
A fenda de ligação ao peptídeo ou região ligante de peptídeo é dada entre os domínios α1 e α2 
dessa cadeia α. Seu tamanho é grande o suficiente para ligar-se a peptídios de 8 a 11 aminoácidos em uma 
conformação flexível e estendida. As extremidades da fenda de ligação do peptídio da classe I são 
fechadas, de modo que peptídios maiores não podem ser acomodados. 
A região “imunoglobulina-like” ou domínio de Ig é composto pelo domínio α3 e é altamente 
conservada em todas as moléculas de MHC de classe I, ou seja, é uma região não variável, porque ela 
corresponde à maior parte do sítio de ligação para a proteína CD8 do LT CD8. Logo, essa região vai conter a 
maior parte do local de ligação ao CD8. 
Além disso, há a região transmembrânica de aminoácidos hidrofóbicos, que interagem com os 
fosfolipídios da bicamada lipídica e ancoram a molécula do MHC na membrana plasmática. E também tem 
uma região citoplasmática que vai conter sítios de fosforilação para realizar o processo de sinalização 
celular. 
 
 
 
 
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 Estrutura do MHC de classe II 
 
O MHC de classe II também é formado por 2 cadeias polipeptídicas, ambas polimórficase presentes 
no lócus do MHC, ligadas de forma não covalente: uma cadeia α e uma cadeia β, só que agora elas têm 
tamanhos idênticos. Presença dos domínios α2, α1, β1 e β2. 
A fenda de ligação ao peptídeo ou região ligante de peptídeo é formado pela junção dos domínios α1 
e β1, estruturalmente semelhante à fenda das moléculas do MHC da classe I, só que em moléculas do MHC 
da classe II, as extremidades da fenda de ligação do peptídio estão abertas, de modo que peptídios de 30 
aminoácidos ou mais conseguem se encaixar. 
No MHC de classe 1 cabe peptídeos menores de 8 a 11 aminoácidos, já no MHC de classe 2 cabe peptídeos 
maiores, pois possui um espaçamento maior. 
A região “imunoglobulina-like” ou também chamada de domínio de Ig, composta pelos domínios α2 
e β2 que são conservados, ou seja, não variam. α2 e β2, então, formam uma área que acomoda uma 
protrusão da proteína CD4, permitindo que ocorra sua ligação. Além disso, há a região transmembrânica, 
que serve de ancoragem para a molécula de MHC na membrana celular; e a região citoplasmática também 
com a presença de sítios de fosforilação que vão auxiliar no processo de sinalização celular. 
 
 
 
 
 
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 Características Gerais do MHC 
 Cada molécula do MHC da classe I ou da classe II tem uma única fenda de ligação do peptídio que 
se liga a um peptídio de cada vez, mas cada molécula do MHC pode se ligar a diversos peptídios diferentes. 
 A associação de peptídios com a molécula do MHC é uma interação saturável com uma taxa de 
dissociação muito lenta. O que acontece? Em uma célula, diversas enzimas facilitam a ligação dos 
peptídios a moléculas do MHC. Uma vez formados, a maioria dos complexos peptídio-MHC são estáveis e 
as constantes de dissociação são indicativas de meias-vidas longas que variam de horas a muitos dias. Esta 
taxa extraordinariamente lenta da dissociação garante que, após uma molécula do MHC ter se ligado a um 
peptídio, ela apresenta o peptídeo tempo suficiente para aumentar as chances de que um LT em particular 
encontre o peptídeo que é capaz de reconhecer e inicie uma resposta imune. 
 As moléculas do MHC de um indivíduo não discriminam entre peptídios exógenos (p. ex., aqueles 
derivados de proteínas microbianas) e peptídios derivados de proteínas do próprio indivíduo 
(autoantígenos). Desta forma, as moléculas do MHC apresentam tanto peptídios próprios como peptídios 
exógenos. O LT é capaz de reconhecer e ser ativado por qualquer antígeno estranho apesar de, 
normalmente, todas as APCs apresentarem principalmente complexos MHC-peptídeos próprios porque os 
LT são muito sensíveis e precisam reconhecer especificamente poucos complexos peptídio-MHC para 
serem ativados. Aliado a isso, os microrganismos também aumentam a eficiência da apresentação de 
antígenos. 
 Além disso, apesar de os indivíduos processarem suas próprias proteínas e apresentarem-nas em 
associação a suas próprias moléculas do MHC, nós não desenvolvemos, normalmente, respostas imunes 
contra as proteínas próprias porque embora os complexos de MHC-peptídeo próprio sejam formados, os 
LT específicos para tais complexos são mortos ou inativados.