Moléculas do Complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e apresentação de antígenos

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Resumo 6 – Moléculas do Complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e apresentação de antígenos.
Tatiane Lima, 142771. 
 As moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) tem a função de apresentar antígenos aos linfócitos T. A sua descoberta se deu num estudo de resposta imune ao vírus da meningite por Peter C. Doherty e Rolf Zinkernagel, eles descobriram que os linfócitos T responde especificamente ao antígeno e as moléculas de MHC. As moléculas MHC classe 1 que estão em todas as células nucleadas e apresenta antígenos para os linfócitos CD8 e essa molécula é constituída por uma única cadeia alfa com três domínios, alfa 1, alfa 2 e alfa 3 introduzida na membrana, mais a beta 2 microglobulina. O sítio de ligação do peptídeo é inserido na fenda formada por alfa 1 e alfa 2. A ligação do peptídeo na fenda é constituída por aminoácidos que se encaixam em duas posições da molécula e são conhecidos como resíduos de ancoramento. 
 Nesse cenário atual da COVID-19 quem entra em ação tentando combater o vírus é o linfócito TCD8+ através das moléculas de MHC classe 1 que vai reconhecer o vírus e fazer lise das células infectadas. Será o MHC que irá sinalizar perigo nas células infectadas, em seguida, o linfócito TCD4+ vai ajudar o linfócito B a fabricar anticorpos que irão se ligar ao vírus que estão fora da célula e neutralizar sua atividade, controlando a infecção.
 Já as moléculas MHC classe 2 não se encontram presentes em todas as células do ser humano, ela se encontra somente nas células apresentadoras de antígenos profissionais como os linfócitos B, macrófagos e células dendríticas. A molécula MHC classe 2 é constituída por duas cadeias, a cadeia alfa, com 2 domínios , alfa 1 e alfa 2 e a cadeia beta, também com 2 domínios, beta 1 e beta 2 e o sítio de ligação que é formado entre beta 1 e alfa 2. O TCR, receptor de antígeno do linfócito TCD4 se liga e reconhece uma parte da alfa 1 e beta 1.São os resíduos de ancoramento que auxilia a ligação do peptídeo formado por aminoácidos á molécula de MHC classe 2 .
 O envolvimento da molécula MHC classe 2 na apresentação de antígenos por linfócitos T foram observadas a partir de um experimento com animais de uma linhagem genética endocruzada, esses animais não apresentavam resposta à alguns patógenos e antígenos, com isso, eles mapearam esses defeitos em genes do MHC antes mesmo de descobrirem a utilidade dele. Hoje sabemos que isso acontece porque esses animais são homozigotos para os loci do MHC e apresentam somente um tipo de MHC para cada locus.
 Os patógenos podem desenvolver estratégias para gerar resposta imune, a quantidade de moléculas MHC de um indivíduo é limitada, logo esse patógeno pode gerar resposta imune no indivíduo, mas se houver muitas variantes na população o patógeno não consegue gerar resposta imune, sendo incapaz de extinguir a população inteira. Os mecânismos que permitem apresentar muitas variantes numa população são o poligenismo que são vários genes que codificam o MHC classe 1 e classe 2 e o polimorfismo que apresenta genes do MHC polimórficos. No genoma humano os genes de MHC estão no cromossomo 6 conjunto de genes conhecido com HLA, sendo o gene A,B e C para MHC classe 1, os genes DP, DQ e DR para MHC classe 2. Já os genes do genoma do camundongo estão no cromossomo 17, conjunto de genes chamado de H2 . O conjunto de MHC varia muito, por isso a chance de indivíduos apresentarem a mesma variante de cada um desses genes é muito baixa, isso explica a dificuldade de compatibilidade de tecidos e órgãos. 
 Os peptídeos se originam de substâncias degradas presentes no citosol pelos proteosomos, também existem imunoproteassomas que aumentam a sua expressão a partir do contato com algumas citocinas inflamatórias, eles conseguem processar uma quantidade maior de proteínas citoplasmáticas que serão sinalizadas, além de expandir a quantidade e a qualidade dos peptídeos que serão apresentados as moléculas de MHC classe 1 as células T CD8+, No entanto as moléculas de MHC classe 1 serão armazenadas no retículo endoplasmático mais a calnexina que assegura a estabilidade da MHC classe 1 antes da beta 2 microglobulina, e somente com peptídeo que esse complexo se estabiliza. As moléculas transportadoras também participam do processo e elas são codificadas pelo gene TAP1 e TAP2,elas são proteínas que se inserem na membrana e realizam um transporte ativo e dependem do ATP para realizar esse transporte dos peptídeos que estão no citoplasma para o lumem do retículo endoplasmático, onde se localiza a fenda de MHC classe 1, também tem a Tapasna, que auxilia nesse processo aproximando a fenda da molécula classe 1 do transportador pra sinalizar aonde o peptídeo precisa ser transportado para se acomodar na fenda de MHC classe 1. 
 As moléculas de MHC classe 2 elas apresentam peptídeos de origem vesicular, o que foi fagocitado está no compartimento vesicular conhecido como fagossoma que se funde ao lisossoma, por fim, os peptídeos são apresentados por MHC classe 2. A sintetização da molécula de MHC classe 2 ocorre no retículo associado a cadeia invariante. Assim como o MHC classe 1, o MHC classe 2 também não é estável sem seu peptídeo. Ela também recebe o auxílio de Antígenos Leucócitarios Humanos HLA-DM para manter sua estabilidade parcial, a molécula de MHC classe 2, a cadeia invariante e a molécula HLA-DM são transportadas pela célula, por fim, as vesículas ficam com uma quantidade enorme de proteases que clivam a cadeia invariante, essas vesículas com MHC classe 2 se funde com os fagolisossomos, posteriormente a molécula HLA-DM remove a parte da cadeia invariante que ocupa a fenda da molécula de MHC classe 2, com isso, a fenda fica disponível para que o peptídeo gerado no compartimento celular seja acomodado na fenda e possa ser transportado para a superfície celular, onde vai ser apresentado para o linfócito T CD4.