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• Quando o potencial de ação chega à fenda pré-sináptica, ocorre a liberação de neuro- transmissores. • Esses neurotransmissores encontram receptores nas células pós-sinápticas e esses neurotransmissores ao se ligarem na célula alvo promovem uma nova excitação. Essa excitação é direcionada dentro da célula pós-sináptica para o seguimento inicial. Se caso essa excitação chegar a aumentar o potencial de membrana para o gatilho de -55mV, ela causa uma nova despolarização desencadeando o potencial de ação e a consequente propagação desse impulso, como foi visto na outra aula. • Existem duas formas de sinapse: o Sinapse elétrica: o Sinapse Química: Na sinapse química teremos que a informação é unidirecional, ou seja, ocorre uma estruturação em que uma terminação nervosa atua como pré si- náptica e uma estrutura pós sináptica. Não há refluxo de informação. A terminação pré-sináptica possui vesículas que se fundem na mem- brana e o neurotransmissor contido nas vesículas são liberados no espaço ex- tracelular chamado de fenda sináptica. A sinapse elétrica é estruturalmente sim- ples. É dada pela aproximação entre os neurônios pré e pós sináptico e no ponto de contato da mem- brana de ambos, há canais que são compostos por subunidades em que uma parte fica em uma célula e a outra na outra célula. Esses canais promovem uma conexão entre os ambientes intracelulares de ambas as células. Portanto, os íons de uma célula podem circular para outra célula através desses canais. Esses ca- nais são também chamados de junções GAP. Em uma sinapse elétrica termos que a infor- mação é bidirecional, ou seja, ambas as células po- dem se comportar como pré e pós sináptica. Pois íons podem ir de uma célula à outra. Trata-se de uma sinapse muito rápida. Em mamíferos esse tipo de sinapse existe, mas a mais comum é a sinapse química. • Uma desvantagem relacionada a sinapse elétrica é ela não apresenta possibilidade de mudar a eficiência de comunicação. Ou seja, é apenas um ponto de contato por onde os íons passam, não há muita possibilidade de modulação. A única modulação que pode acontecer é na comporta dos canais que se fecham, por exemplo, por con- centrações altas de íons H+ e Ca2+, que são situações tóxicas. Então, nesse tipo de situação ocorre o fechamento das comportas. • Já a sinapse química tem a possibilidade de modificar a eficiência de sua funcionali- dade. Garantindo maior possibilidade de o sistema nervoso se reorganizar e traba- lhar de forma diferente. • Por conta dessa modulação, em mamíferos que apresentam um sistema nervoso mais plástico e, portanto, mais fácil de se reorganizar ocorre com maior frequência as sinapses químicas. As sinapses elétricas são mais encontradas em invertebra- dos. • O tipo mais estudado de sinapse química é a junção neuromuscular por ser a mais fácil de se observar. É a sinapse que ocorre entre o neurônio motor e o músculo. Portanto, onde o sistema nervoso determina a contração de um músculo, isso acon- tece por efeito de uma sinapse química que se chama junção neuromuscular. Nesse caso, teremos um axônio envolvido por mielina e, quando ele chega em proximidade com o núcleo, forma terminações variadas que, nesse caso, são chamadas de placas e em cada placa existem varias vesículas prontas para serem liberadas. Quando o impulso chega nessas placas e induz a liberação das vesículas o neurotransmissor Trata-se de um espaço extracelular muito pequeno onde o neurotransmissor é liberado. Após a liberação desses neurotrans- missores na fenda, ocorre a captação deles por receptores de membrana da célula pós- sináptica, garantindo a formação de um novo estímulo excitatório. Ou seja, uma característica impor- tante da sinapse química é que ela é rigi- damente unidirecional. Portanto, há sempre uma termina- ção nervosa pré-sináptica que promove a liberação de neurotransmissores na fenda e uma pós que liga o neurotransmissor libe- rado pela pré-sináptica. contido nelas é liberado e encontra receptores na célula muscular. Esses receptores ligando nos receptores determinam uma excitação e ela é quem vai determinar a contração muscular. • No sistema nervoso, podemos ter vários tipos de sinapses, dependendo de onde ocorre a comunicação entre a célula pré-sináptica e a célula pós-sináptica. Por exemplo, a grande maioria das conexões sinápticas acontecem entre axônio da célula pré-sináptica e dendrito da célula pós-sináptica; esse tipo de sinapse é chamada de sinapse axodendrítica (mais comum no sistema nervoso). Mas pode acontecer ou- tros tipos de conexões. No caso de uma sinapse axossomática uma terminação ner- vosa de um axônio (célula pré sináptica) se liga mais próximo do corpo celular da cé- lula pós-sináptica. Outro tipo de sinapse, que é menos comum, mas que desempenha papel importante em alguns circuitos, é a sinapse axoaxônica. Nesse caso o axônio possui uma terminação que vai realizar sinapse em cima de uma terminação de um outro axônio. Veja na imagem: • O neurotransmissor liberado na fenda sináptica determina uma excitação na célula pós-sináptica. Essa excitação ocorre pelo encontro do neurotransmissor com um re- ceptor. Esse receptor é uma estrutura proteica inserida na membrana e em sua componente voltada para a fenda sináptica possui um sítio em que ela reconhece a molécula do neurotransmissor. Quando o neurotransmissor se liga ao receptor de membrana ocorre a abertura de uma comporta que vai permitir a entrada de sódio na célula pós-sináptica. Ou seja, esses receptores de membrana são também canais cujo a comporta é controlada pelo neurotransmissor, assim, o neurotransmissor vai reconhecer o receptor se ligando a ele e abrindo a comporta permitindo o sódio en- trar na célula pós-sináptica. Quando a comporta se abre o sódio entra promovendo uma excitação. Como já foi visto o potencial de equilíbrio do sódio é muito positivo (+62mV) e está muito concentrado fora da célula, quando ele entra ele provoca um aumento abrupto do potencial de membrana causando um estímulo, justamente por buscar o seu potencial de equilíbrio que é positivo. • Por um certo período de tempo o neurotransmissor fica ligado a esse receptor e du- rante esse tempo ocorre um aumento do potencial. Porém, depois de um tempo o neurotransmissor se solta e o potencial de membrana volta ao seu normal (-70mV) • Essa variação do potencial causada pelo neurotransmissor em uma transmissão si- náptica é chamada de potencial excitatório pós-sináptico. Seria uma subida do po- tencial de membrana causada pela ligação do neurotransmissor ao receptor. Na imagem acima está sendo representada a transmissão sináptica por si- napse química. Na primeira sinapse está sendo mostrada a presença de canais de cálcio dependentes de voltagem na membrana pré-sináptica e, portanto, a com- porta se abre quando a membrana pré-sináptica é despolarizada. Então, quando o potencial de ação chega à terminação pré-sináptica ele des- polariza a membrana e ao despolarizar ele ativa os canais de cálcio dependentes de voltagem, abrindo as comportas. O cálcio é um íon de maior concentração no meio extracelular do que no meio intra, ou seja, tem maior concentração de cálcio na fenda sináptica. Logo, quando se abrem os canais, o cálcio entra na terminação pré-sináptica. A entrada desse cálcio causa a fusão das vesículas de neurotransmissor com a membrana pré-sináptica liberando neurotransmissor na fenda sináptica. Obs.: As vesículas são estruturas membranosas preenchidas por neurotrans- missor. Obs2.: O aumento da concentração de cálcio no meio intracelular da termina- ção induz a fusão das vesículas com a membrana causandoa liberação do neuro- transmissor. Como pode ser visto, o evento de uma sinapse não é único. São uma série de situações que se desencadeiam em um evento maior. Assim, teremos que inicial- mente um neurônio pré-sináptico deve receber um estimulo suficiente para gerar um potencial de ação, que vai ser propagado através do axônio até chegar a termi- nação pré-sináptica onde estão as vesículas (membranosas e já preenchidas de neurotransmissores). Esse potencial de ação vai, então, ativar os canais de cálcio dependentes de voltagem e promoverá a entrada do cálcio presente na fenda si- náptica e, consequentemente, esse cálcio vai induzir a fusão dessas vesículas com a membrana da terminação causando a liberação do neurotransmissor no espaço ex- tracelular, que no caso é a fenda sináptica. O neurotransmissor liberado vai se ligar a receptores de membrana abrindo a comporta para o sódio que vai provocar uma excitação na célula pós-sináptica re- gistrando um potencial excitatório pós-sináptico. Dessa forma, o impulso bioelétrico presente na célula pré-sináptica causa, através da “conexão sináptica”, um impulso bioelétrico em uma outra célula; na célula pós-sináptica. • Nessa imagem está sendo mostrada como acontece a fusão de uma vesícula quando o cálcio entra. Essa vesícula apresenta algumas proteínas que se ligam as proteínas ancoras à membrana plasmática, ficando estabilizada e muito próxima da membrana da terminação. Com a entrada de cálcio por efeito do potencial de ação ocorre uma interação dele com as proteínas, quando isso ocorre, toda a estru- tura proteica muda de conformação e se mexe, aproximando a vesícula à membrana pré-sináptica e, consequentemente, quando acontece a fusão de fato esse meca- nismo promove a liberação do neurotransmissor. • No caso da grande maioria dos neurotransmissores, as vesículas são formadas nas terminações pré-sinápticas mesmo. • A imagem está mostrando que na terminação pré-sináptica ocorre uma molécula precursora do neurotransmissor que será transformada em neurotransmissor e de- pois inserida na vesícula sináptica. • Algumas células possuem neurotransmissores maiores que são peptídeos, ou seja, cadeia comprida de aminoácidos. Nesse caso, as vesículas são produzidas no corpo celular, provenientes do aparelho de golgi. Então, teremos inicialmente no reticulo endoplasmático rugoso a produção do peptídeo precursor, depois esse precursor é transformado, no aparelho de golgi, em neurotransmissor ativo. E será introduzido em vesículas maiores e essas vesículas são transportadas até as terminações pré- sinápticas onde elas podem ser liberadas posteriormente. • Na imagem abaixo está sendo mostrada a organização da formação de vesículas contendo glutamato, principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central. A grande maioria dos neurônios utilizam glutamato. O glutamato é sinte- tizado a partir de outro aminoácido, a glutamina; e isso ocorre na terminação glu- tamatégica. Após ser sintetizado ele é introduzido em vesículas nas terminações pré-sinápticas. Existe um completo proteico transportador que vai introduzir glu- tamato dentro das vesículas. E, quando chega um potencial de ação esse gluta- mato é então colocado na fenda sináptica devido a fusão das vesículas com a mem- brana. Na imagem não mostra a ação do cálcio, mas ele está presente. • Uma vez liberado, o glutamato vai se ligar aos receptores da célula pós-sináptica. Após um determinado tempo esse glutamato se solta do receptor e é reintroduzido na membrana pré-sináptica e, dentro da terminação ele é recolocado em vesículas. • Células da glia trabalham ajudando na reconversão do glutamato em glutamina e redirecionado para a terminação nervosa. • Os receptores pós-sinápticos excitatórios, encontrados em células do sistema ner- voso central, são receptores glutamatérgicos e, portanto, ligam glutamato. Ou seja, são receptores que determinam excitação. Esses receptores são canais que, quando o glutamato se liga a eles causa a abertura de comportas para íons. Como pode ser visto na imagem ao lado, há entrada de sódio e potássio. O enfoque anterior do professor ao explicar sobre a entrada de sódio através desses receptores foi devido ao fato de que a entrada desse íon é o evento principal, pois a saída de sódio é pequena. O fluxo maior é o de sódio mesmo. Portanto, com a entrada de íon sódio ocorre uma entrada de grande quantidade de carga positiva na célula pós-sináptica. Esses receptores glutamatérgicos são chamados de: receptores glutamatérgicos ionotrópicos AMPA. AMPA deriva do composto químico sintetizado e que consegue farmacologicamente ativar esses receptores no lugar do glutamato. Todos os receptores que são também canais são chamados ionotrópicos. Nessa imagem temos uma exemplificação do que foi abordado anteriormente. Veja, no primeiro caso temos uma membrana não estimulada e, por conta disso, o canal se en- contra fechado e não apresenta variação do potencial de membrana. Já no segundo caso, ocorre a ligação de neurotransmissor (quadrado laranja) ao canal receptor promovendo, então, a entrada de íons positivos na célula pós-sináptica. Essa entrada de íon positivo causa uma variação do potencial de membrana fazendo com que ele fique um pouco mais positivo, como pode ser visto ele sobe de -70mV para -63mV. Enquanto no terceiro caso está sendo mostrado que quando o neurotransmissor se desliga do sítio no receptor ocorre o fechamento do canal impedindo que íons passem pela membrana, estabelecendo, assim, a normalidade do potencial de repouso que é -70mV. Então é assim que funciona um potencial excitatório pós-sináptico, visto de uma forma mais geral, já que não está especificando as espécies químicas e nem mostrando que há entrada de íons positivos, mas também ocorre a saída (mesmo que numa escala muito menor). Existe algo curioso na transmissão sináptica. Ao se estudar o potencial excitatório pós-sináptico verificamos que existe um potencial mínimo e que, ao aplicar estímulos de intensidades diferentes(na célula pré-sináptica) isso vai acarretar alterações na célula pós-sináptica no sentido de ela apresentar valores potenciais que podem ser tanto maio- res quanto maiores quando levamos em consideração a corrente aplicada. A curiosidade em relação a esse processo está no fato de que esses potenciais encontrados são todos múltiplos do valor do potencial excitatório pós-sináptico. Esse valor mínimo de potencial excitatório pós-sináptico é referente a uma vesícula singular liberada na fenda pela célula pré-sináptica. Ou seja, um potencial pode ser o do- bro do mínimo e, portanto, sendo o referente a duas vesículas; quadruplo, para quatro ve- sículas e assim por diante Esse fato de os potenciais serem sempre múltiplos do valor mínimo discreta faz com que a liberação de neurotransmissor seja uma liberação quantal, pois é sempre um múltiplo de um determinado “quanto”. Visto que todas as vesículas são produzidas de forma regular. Portanto, toda vesícula possui a mesma quantidade de neurotransmisso- res. No sistema nervoso além da sinapse excitatória ocorre também a inibitória. A es- trutura dessa sinapse é a mesma que na excitatória, ou seja, possui uma terminação pré-sináptica que se comunica com uma outra célula pós-sináptica através de neuro- transmissores e sempre esses neurotransmissores encontram receptores canais ionotró- picos. A diferença da excitatória para a inibitória é que na inibitória os receptores canais são diferentes e os neurotransmissores também são diferentes. Quando o neurotrans- missor se liga ao receptor canal ele também provoca a aberturadesse canal, mas nesse caso, não será o sódio a entrar na célula, mas sim o cloreto. A entrada de cloreto conduz carga negativa para dentro dessa célula. Como foi visto anteriormente, o potencial de equilíbrio do cloreto é em torno dos -61mV e que, ele tem a tendência de se deslocar para alcançar o equilíbrio dele. Porém, quando a célula se encontra em repouso, o cloreto se encontra próximo ao seu potencial de equilíbrio, então, não há transição desses íons. No entanto, caso a célula esteja em excitação prévia ocorre a entrada do cloreto levando carga negativa diminuindo o potencial de membrana novamente, de um número mais posi- tivo para um mais negativo. Isso pode ser visto através do gráfico acima em que a cé- lula estava previamente estimulada e possuía um potencial de membrana em torno de - 10mV e quando o cloreto entrou ocorreu a diminuição desse valor até chegar muito pró- ximo ou no valor mesmo de seu potencial de equilíbrio de -61mV. A essa tendência de vol- tar ao potencial de membrana de repouso causada por uma transmissão inibitória dá-se o nome de potencial pós-sináptico inibitório. • Receptor ionotrópico inibitório (Inibição pós-sináptica) O neurotransmissor responsável pela inibição se chama GABA e é um neurotransmissor produ- zido a partir do glutamato. Então, na célula inibi- tória há enzimas que vão converter o glutamato em GABA. Quando o GABA é liberado na fenda e se liga ao seu receptor chamado de receptor GABA-A o canal se abre e possivelmente o cloreto consegue entrara no espaço intracelular. Na imagem ao lado está sendo mostrado que um estímulo aplicado em uma célula nervosa exci- tável pode chegar a elaborar um potencial de ação que vai levar a liberação de glutamato na fenda sináptica. Em cinza escuro está sendo representado um neurônio inibitório que, nessa imagem, não está ativo. Nessa imagem unicamente está aconte- cendo a ativação de célula excitatórias e elas, pelo gráfico, estão causando uma resposta excitatória que é forte o suficiente para ultrapassar o valor mínimo pra elaboração de um potencial de ação (- 55mV) Ou seja, em uma situação como a mostrada na imagem a célula não consegue dispa- rar um potencial de ação pois quanto maior o estímulo que ela recebe maior é a entrada de cloreto para compensar e inibir de o potencial subir, levando o potencial para o de re- pouso. • Receptor Glutamatérgico NMDA Um tipo particular de receptor glutamatérgico ionotrópico é receptor chamado de NMDA. Tem a mesma estrutura de um receptor canal. É um canal particular pois se a membrana está no repouso, ou seja, não excitada, mesmo se o glutamato se ligar a esse receptor ele não vai abrir. Não abre, pois, um íon Mg2+ está bloqueando a boca do canal impedindo a passagem de íons. Quando a membrana está excitada e o glutamato está ligado a esse receptor ocorre a abertura do canal através da saída do Mg2+, que antes tampava a entrada, de- vido a despolarização da membrana. De forma parecida ao que acontece no receptor AMPA, o NMDA deixa entrar sódio e sair um pouco de potássio; porém ele deixa, também, entrar cálcio na célula pós-sináp- tica. A entrada do cálcio na célula não importante para excitá-la, mas sim para um pro- cesso de sinalização intracelular. Já na imagem ao lado está sendo mostrado que além dos neurônios excitatórios são estimula- dos também os Gabaérgicos (inibitórios). Quando é estimulado os gabaérgicos a excitação que acon- teceria é dificultada, pois a liberação de gaba abre o canal gabaérgico permitindo a entrada de cloreto (íon negativo) que quanto mais a célula se excita mais cloreto entra, forçando-a ao seu po- tencial de repouso. Como o cloreto possui um potencial de equilí- brio de -61mV, quanto mais o potencial de mem- brana sobe, mais cloreto entra para forçar a queda do potencial de membrana para seu normal em repouso de -70mV. Portanto, duas condições de- vem ser respeitadas para o funci- onamento desse canal: 1- Excitação da membrana 2- Glutamato ligado O receptor NMDA não serve para excitar a célula pós-sináptica, ele serve para co- municar para a célula pós-sináptica quando ela deve realizar um mecanismo de modifica- ção da transmissão sináptica. Na primeira parte da imagem acima, temos uma membrana em repouso (-70). Pode ser visto na célula pós-sináptica tanto receptores NMDA, quanto receptores AMPA. Só que, nesse caso, os receptores NMDA estão inativos uma vez que a célula está no repouso, ou seja, não está excitada. O único a estar funcionando nesse caso é o receptor AMPA. Na situação imposta pela primeira parte do esquema acima é dado que a célula possui dois receptores AMPA e que, quando chega um potencial de ação na célula pré-si- náptica ela vai liberar o neurotransmissor na fenda e os dois receptores AMPA geram uma resposta pós-sináptica. Ou seja, teremos um potencial de ação que chega, libera neuro- transmissor, ativa o AMPA e este deixa entrar sódio causando um potencial excitatório transitório, igual ao que já foi visto antes. Já no segundo caso da imagem teremos um estímulo de alta frequência. Nesse caso, a célula está sob estímulo muito forte e muito prolongado, assim, os receptores AMPA acabam sendo estimulados por muito tempo devido a entrada de neurotransmissores do espaço intersináptico, deixando entrar muito sódio por muito tempo. Quando esse estímulo provoca uma excitação prolongada pela grande quantidade de entrada de sódio na célula pós-sináptica o NMDA é ativado. Veja bem, nesse caso o NMDA se ativou pois no espaço intersináptico tem glutamato que está se ligando a ele e a célula está sob estímulo (Delta V=0mV). Outra coisa importante de se tomar nota é que a excitação não é decorrente da entrada de íons cálcio, mas devido ao AMPA que promoveu a entrada de sódio em grande quantidade e saída de pouco potássio, acumulando carga positiva no meio intracelular. A entrada do cálcio permitida pela ativação do receptor NMDA vai fazer com que se ative uma série de proteínas que começam um processo de transdução intracelular. O re- sultado principal das proteínas é que elas vão colocar novos receptores AMPA na membrana pós-sináptica. Assim, quando o período de estímulo intenso acabar e a célula voltar ao re- pouso ela terá como produto desse processo uma quantidade de receptores AMPA maiores. Com isso, a célula ao receber um estímulo ocasional vai responder com um potencial maior. Isso pode ser visto na terceira parte do esquema acima. Portanto, é como se, durante esse período de intensa atividade, sinapse se modifi- casse. Então, num momento de estímulo intenso o receptor NMDA se ativa permitindo a entrada de íons Ca2+ e este mandasse um sinal para proteínas elaborarem mais receptores AMPA para a membrana celular. E, agora, com o final do processo de estímulo intenso a célula se encontra modificada, com maior quantidade de receptores AMPA. Então, o NMDA está relacionado a plasticidade sináptica, pois é através desse re- ceptor que é sensível a períodos de forte excitação que a célula a célula consegue se orga- nizar, tornando o sistema nervoso muito mais plástico. De modo que essa transmissão sináptica não ocorre sempre da mesma forma, uma vez que o número de receptores que essa célula possui é variável. A entrada de cálcio pode ir além da adição de novos receptores AMPA na membrana. Já que no meio intracelular tem proteínas que vão interagir com esse cálcio e serão enca- minhadas para o núcleo onde induzem a transcrição de novos genes. E, com isso, pode-se ocorrer uma modificação estrutural da sinapse. Assim sendo, quando um estímulo forte ocorre, deixando entrar cálcio, ele pode ter como consequência a produção de proteínas que vão permitir uma sinapse maior. Então, temos um sistema quese modifica de acordo com a atividade sináptica. Isso é importante para promover uma rede que é dinâmica, ou seja, dependendo do que acontece na sinapse você pode ter uma modificação dela. • Receptores metabotrópico A característica principal desse tipo de receptor é que a função de ligar o neuro- transmissor e a de ativar o canal é separada. Portanto, se tem o neurotransmissor que liga o receptor e receptor ativa uma proteína chamada de proteína G e, essa proteína, desencadeia uma comunicação intracelular que vai modificar o estado de abertura ou fechamento de um canal. Além disso, é um receptor que possui uma resposta mais lenta. (O ionotrópico é rápido). A proteína é chamada de proteína G pois para ser ativada ela usa uma molé- cula de um nucleotídeo, que é o GTP. Quando uma molécula de neurotransmissor se liga ao receptor uma molécula de GTP é convertida em GDP interagindo com a proteína G. Após essa interação uma subunidade, chamada subunidade alfa se desloca do resto da proteína G e vai ativar uma enzima que vai começar uma cascata intracelular, começa uma via de transdução intracelular que pode levar a abertura ou fechamento do canal iônico; mas não só canais iônicos, uma vez que os metabotrópico não é limitado a esse tipo de canal, podendo assim determinar outros tipos de modificações. Obs.: Receptores ionotrópicos: resposta pós-sináptica rápida. Receptores metabotrópicos: resposta pós-sináptica lenta. Existem duas vias de sinalização importantes dos receptores metabotrópicos, na verdade existem várias, mas vamos focar nessas duas. Essas vias são encontradas em muitos sistemas. São vias reaproveitadas e reutilizada continuamente em varias célu- las. Essas vias são: A via da sinalização do AMPCÍCLICO e a via de sinalização do DAG e do inositol trifosfato (IP3). • Sinalização do AMPCÍCLICO Após a ativação do receptor e consequentemente da proteína G ocorre a separação da subunidade alfa que vai, então, ativar a enzima Adenil ciclase (enzima). Essa enzima produz uma molécula de AMPCÍCLICO a partir do ATP. O AMPcíclico, então, liga a proteína cinase A, que vai fosforilar um canal para potássio, causando o fechamento do canal para potássio. O fechamento desse canal leva a célula a ter um potencial de membrana um pouco mais despolarizado, pois, alguns canais de potássio continuam abertos (os que não são metabotrópicos); porém, com uma menor saída de carga positiva o potencial que antes era -70mV sobe um pouco, devido a esse aumento na concentração de carga positiva no meio interno da célula. Diferentemente do receptor ionotrópico, que faz esse jogo de abrir e fechar canais de forma muito rápida e de baixa duração, o metabotrópico demora mais tempo para fazer, mas quando faz tem maior duração. O efeito provocado pelo fechamento dos canais metabotrópicos é pequeno, ou seja, de um potencial de -70 ele vai pra -68, por aí. É por isso que se fala que os receptores metabotrópicos exercem função modulatória tornando algumas células mais fácil ou mais difícil de ser excitada. Portanto, tem uma ação mais lenta, porém uma ação que tende a durar mais tempo deixando a célula um pouco mais ou um pouco menos excitável. • Sinalização do Diacilglicerol e do inositol trifosfato (IP3) Assim como acontece no AMPCÍCLICO aqui também acontece a ativação da proteína G com separação da subunidade Alfa. Só que dessa vez a enzima ativada pela subunidade é a fosfolipase C, essa enzima vai interagir com um fosfolipídio de membrana, o inositol bifosfato, produzindo duas componentes: o inositol trifosfato e o Diacilglicerol (DAG). O DAG vai ativar uma proteína cinase chamada proteína cinase C (PKC, na imagem), enquanto o inositol trifosfato interage com um canal para cálcio presente no retículo endoplasmático. Uma coisa importante em relação a sinalização é que, toda vez que há presença de cálcio no citoplasma ele desencadeia uma série de ativações em muitas proteínas. Nor- malmente o cálcio fica ou no ambiente extracelular ou dentro do retículo endoplasmático. Quando o inositol liga o canal para cálcio ele se abre, causando a saída do cálcio do retículo para o citoplasma e esse cálcio vai ativar uma proteína chamada cálcio calmo- dulina quinase (CAMKll, na imagem) e também ativa a cinase C (PKC). A CAMKll e a PKC desencadeiam uma série de modificações intracelulares que podem levar a mecanis- mos de plasticidade parecido com os vistos em receptor NMDA. Portanto, teremos um receptor metabotrópico que vai ativar uma fosfolipase C, interagindo com o inositol bifosfato que vai gerar o DAG e o IP3. Esse IP3 vai ativar o canal para cálcio no reticulo endoplasmático promovendo a saída de cálcio que vai ativar uma série de proteínas que levando a modificação da transmissão sináptica. Retomando as vezes em que o Cálcio apareceu até agora: 1- Quando o cálcio entra na célula pré-sináptica. Nesse caso, o cálcio entra porque chegou um potencial de ação, o que vai provocar a liberação do neurotransmissor. 2- Quando o cálcio entra na célula pós-sináptica. Nesse caso, o cálcio entra sempre para determinar uma modificação da célula pós-sináptica, como ela se comporta para receber sinais. Assim sendo, vimos que esse cálcio pode entrar pelo receptor NMDA, por exemplo, quando se tem uma excitação muito forte, levando a inserção de novos receptores AMPA. 3- E Quando entram por receptores Metabotrópico. Através da excitação de recep- tores metabotrópicos na membrana celular ocorre a ativação da proteína G que vai separar a subunidade alfa que leva a produção de uma componente IP3 que vai atuar na ativação de canais de cálcio do reticulo promovendo sua saída para o citosol. Uma característica importante dos receptores metabotrópicos é que eles tipica- mente têm um processo de amplificação. Portanto temos um receptor que é capaz de ativar várias proteínas G, quando recebe um neurotransmissor. Uma proteína G consegue ativar várias enzimas Adenil ciclase (para o caso de sinalização de AMPCÍCLICO). Pode ati- var enzimas fosfolipase C, no caso dos DAG e IP3, enfim. Veja o quadro comparativo entre receptor ionotrópico e metabotrópico a seguir. C á lc io p ro v e n ie n t e d o e s p a ço e xt ra - ce lu la r • Inibição pré-sináptica Sinapse axoaxônica: terminação sináptica cujo a célula pós-sináptica é uma outra termi- nação. É o caso da inibição pré sináptica. Na janela está sendo marcada uma terminação nervosa excitatória em amarelo, então, nela está chegando um potencial de ação sendo indicado pelas setas vermelhas, que vai provocar a abertura dos canais para cálcio (dependentes de voltagem), para que esse ajuda na fusão das vesículas de neurotransmissores na membrana, causando uma excitação. Porém, na terminação verde, temos uma célula GABAérgica (que libera GABA). Essa ini- bição pré sináptica cria um obstáculo na liberação do neurotransmissor da terminação ex- citatória amarela. Essa célula faz isso através de um receptor metabotrópico chamado GABA B. Quando o GABA B é ativado ele vai fechar o canal para cálcio na terminação sináptica excitatória e isso reduz, consequentemente, a fusão das vesículas junto a membrana e assim, inibe a saída de neurotransmissores na fenda sináptica. Veja na imagem em zoom da janela da figura acima. A diferença entre inibição pré e pós sináptica é que, quando a inibição é pós sináptica ela acontece no corpo celular da célula pós sináptica. Portanto, a célula excitatória, quando recebe uma inibição pós sináptica, tem sua atividade bloqueada e todas as sinapses que ela faz com outra célula está silenciada, ou seja, toda a atividade sináptica dessa célula está bloqueada. Já quandoa inibição é pré sináptica o que é bloqueado é unicamente uma sinapse e, portanto, unicamente a liberação de neurotransmissor naquela terminação ner- vosa. Então a inibição pós-sináptica é muito mais generalizada, uma vez que leva uma célula inteira a manter um potencial de membrana baixo impedindo que ela desenvolva um potencial de ação. Enquanto no caso de uma inibição pré-sináptica é somente uma sinapse singular onde está acontecendo a inibição que não vai liberar potenciais de ação. Como já foi visto anteriormente as células recebem conexões sinápticas nos dendritos, para que essa célula dispare um potencial de ação ela precisa ser excitada no seguimento inicial que fica próximo ao axônio se não ela não dispara um potencial de ação. Mas a exci- tação não deve simplesmente chegar ao seguimento inicial, ela deve chegar forte o sufici- ente para ultrapassar o valor de -55mV. Porém, nos dendritos a propagação é do tipo eletrotonica, ou seja, uma propagação que diminui a medida que se afasta do dendrito. Então, o potencial de ação que se regenera é algo que vale do seguimento inicial para a terminação axônica, no dendrito não existe po- tencial de ação, neles só propagação eletrotonica. Uma excitação pós sináptica viajando do dendrito para o corpo celular na direção do seguimento inicial ela tende a perder potência à medida que se afasta do ponto inicial em que surgiu o estímulo. No entanto ela consegue disparar potenciais de ação pois na árvore dendrítica não ocorre apenas uma sinapse, mas sim centenas de milhares, tornando muito mais fácil de se acumular a excitação necessária para se ultrapassar o -55mV. A árvore dendridica é um sistema integrador, recebe uma quantidade muito grande de pequenos potenciais pós sinápticos e esses potenciais pós-sináopticos se somam. Existem dois tipos de soma: 1- Soma espacial: acontece quando em um dendrito, em pontos diferentes, chega poten- ciais de ação ao mesmo tempo. Cada um deles gera um Potencial excitatório pós- sináptico, como os dois chegam ao mesmo tempo em pontos diferentes, porém na mesma direção, eles acabam por se somar apresentando um potencial de ação pós- sináptico maior do que teria se fosse apenas um estímulo. Na primeira parte da imagem acima temos apenas um potencial excitatório pós- sináptico que é causado por apenas uma sinapse. Já na segunda parte d a imagem é possível ver que o potencial excitatório é causado por 3 sinapses, em pontos diferente, mas que se somam dando uma resposta pós-sináptica maior. 2- Soma temporal: Quando um axônio apenas pode ter três potenciais de ação que ocor- rem um atrás do outro. Ou seja, um potencial excitatório que ainda não acabou, mas já está sendo intercalado por uma nova que está chegando e uma outro que vai chegar em seguida a esse. Isso também leva a uma excitação maior. Portanto em uma árvore dendrítica a célula recebe uma quantidade muito grande de estímulos sinápticos. Esses estímulos se somam quando chegam concomitantemente em pontos diferentes do dendrito ou quando uma mesma fibra dispara muitos estímulos um atrás do outro. Essa soma pode ser inibida pelo sistema inibitório. Esse sistema tipicamente tende a fazer sinapses muito perto do corpo celular, porque ele vai agir em uma quantidade de sinais total, ou seja, mesmo que se tenha soma espacial e temporal de estímulos, caso a célula esteja com sistema inibitório ativo, todos esses sinais somados serão inibidos e silen- ciados. Atenção: na imagem ao lado a parte mais alongada em vermelho degrade com azul é um dendrito! Na imagem está sendo re- presentado a aplicação de um potencial excitatório pós-sináp- tico aplicado a um dendrito de uma célula pós sináptica. Como foi visto, a propaga- ção desse estimulo ao longo do dendrito e em direção ao corpo celular ocorre com perdas de po- tencial (propagação eletroto- nica). Se perto do corpo celular está ocorrendo uma sinapse ini- bitória ela vai inibir completamente o sinal estimulante que estava se propagando para o corpo celular. Então, quando na árvore dendrítica tem uma série de sinapses excitatórias que podem ser ativadas e somadas, o resultado dessa soma pode ser uma eventual inibição que pode predizer se o potencial que chega ao seguimento inicial vai ser suficiente para disparar potenciais de ação ou não. É importante saber que não basta chegar um estímulo que ultrapasse o limiar de - 55, pois se apenas isso fosse o suficiente para a propagação a célula não conseguiria co- municar a grande variedade de estímulos para outras células. A ultrapassagem desse li- miar garante um impulso, mas a célula não vai conseguir dizer o quão forte foi esse estí- mulo. O que acontece de fato é que, normalmente, quando uma excitação alcança o segui- mento inicial ela dispara uma série de potenciais de ação, não apenas um. Suponhamos um caso em que o estímulo é capas de gerar um potencial de ação um pouco menor que num segundo caso em que um sinal resultante é um pouco maior. O que se verifica no compor- tamento celular é que quando o estímulo é menor a célula dispara esse potencial com uma frequência também menor. Enquanto num segundo caso, em que o estímulo é maior a célula responde com uma frequência maior. Veja na imagem: Então, analisando por esse aspecto teremos que a célula vai transformar a ampli- tude do sinal do estímulo em uma frequência, como pode ser visto nos gráficos. Como no primeiro caso a amplitude é menor a frequência também é menor, enquanto no segundo caso a amplitude é maior a frequência também será maior. 1º C as o 2º C as o Amplitude Frequência O que é importante não é a amplitude do potencial de ação, pois como foi visto ele está relacionado a regra do tudo ou nada, ele tem sempre a mesma amplitude. O que vai importar no axônio é a frequência sendo alta ou baixa de potenciais de ação. E essa fre- quência é determinada pela excitação somada resultante que chega no seguimento inicial depois que todas as excitações da árvore dendrítica foram somadas. Se a resultante é um pouco menor a frequência é baixa e se for maior é alta. A esse processo se dá o nome de integração sináptica.
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