Fisiologia do Neurônio - Neurofisiologia

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10/03/2015
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Curso de PsicofarmacologiaCurso de Psicofarmacologia
Fisiologia do NeurônioFisiologia do Neurônio
Isabel QuadrosIsabel Quadros
belhartmann@gmail.combelhartmann@gmail.com
Optogenética
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Optogenética
Sumário da Aula
Estrutura do SNC
O Neurônio
Tipos de neurônios
Propriedades elétricas do neurônio
potencial de membrana
potencial de ação
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SISTEMA NERVOSO CENTRAL
RELEMBRANDO
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Neurônios marcados pela técnica de Golgi
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UNIDADE DO SISTEMA NERVOSO 
CENTRAL
Unidade funcionalUnidade funcional
O neurônio
Corpo celular
Dendritos
Membrana
Axônio
Terminal axonal
Fluxo da informação
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Classificação dos neurônios 
1. Baseada em números de prolongamentos – unipolar, pseudounipolar, 
bipolares, multipolares. 
Outras células do SN
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NeurônioNeurônio
Bainha de mielina
Oligodendrócito – SNC
Até 15 neurônios
Células de Schwann – SNP
1 para 1
Unidade funcionalUnidade funcional
Comunicação entre os neurônios - sinapses
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SINAPSES
elétrica
química
http://www.youtube.com/watch?v=CiZLnbKVIhM
Membrana plasmática
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Membrana plasmática: mosaico fluido
Membrana
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Atividade elétrica dos neurôniosAtividade elétrica dos neurônios
Canais iônicos
Importantes para a sinalização 
neuronal.
1) Conduzem íons;
2) Reconhecem e selecionam 
íons específicos;
3) Se abrem e se fecham em 
resposta a sinais elétricos
(dependentes de voltagem), mecânicos
(dependentes de estiramento), ou 
químicos (dependentes de ligante). Também: canais de repouso
O fluxo de íons através do canal iônico é passivo.
A abertura e o fechamento de um canal envolvem alte rações conformacionais.
Canais Iônicos
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Potencial de repouso
No repouso, o neurônio tem excesso de cargas positivas na face externa da 
membrana e excesso de cargas negativas na face interna. 
Essa separação de cargas origina uma diferença de potencial elétrico: 
potencial de membrana (Vm) que é a diferença entre o potencial intracelular 
(Vint) e o potencial extracelular (Vext). 
No repouso, este potencial de membrana tem valores de –60 a –70 mV, e é 
denominado de potencial de repouso da membrana.
Atividade elétrica dos neurôniosAtividade elétrica dos neurônios
Membrana 
Diferença de conteúdo intra 
e extracelular:
Geração de uma diferença 
de potencial
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Potencial de repouso
Esta diferença de concentração iônica gera dois tipos de forças:
(1) a força química , de difusão, dada pela diferença de concentração de íons;
(2) a força elétrica , de pressão eletrostática, dada pela diferença de cargas
positivas e negativas dispostas nos dois lados da membrana.
A resultante destas duas forças - a força eletroquímica - tem componentes
químicos e elétricos provenientes da força de difusão e da força eletrostática,
respectivamente.
Potencial de repouso
Como os gradientes iônicos contribuem para o potencial 
de membrana no repouso?
Como são mantidos?
O que impede que os gradientes iônicos se dissipem pela 
difusão dos íons através da membrana pelos canais 
passivos (de repouso)?
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Atividade elétrica dos neurôniosAtividade elétrica dos neurônios
Hodgkin-Huxley (1939): 
Potencial de membrana em repouso = -60mV
Prêmio Nobel em medicina (1963) pelas suas descobertas 
dos mecanismos iônicos nas células nervosas
Alan L. Hodgkin
(1914-1998)
Andrew F. Huxley
(1917- )
Atividade elétrica dos neurôniosAtividade elétrica dos neurônios
Gradientes
+Meio Intracelular Meio Extracelular
Na+Na+
K+ K+
Cl- Cl-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
+
+
+
+
+
+
+
+
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Atividade elétrica dos neurôniosAtividade elétrica dos neurônios
Gradientes
+Meio Intracelular Meio Extracelular
Na+Na+
-
-
-
-
-
-
-
-
-
+
+
+
+
+
+
+
+
concentração
Atividade elétrica dos neurôniosAtividade elétrica dos neurônios
Gradientes
+Meio Intracelular Meio Extracelular
Na+Na+
-
-
-
-
-
-
-
-
-
+
+
+
+
+
+
+
+
elétrico
concentração
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Atividade elétrica dos neurôniosAtividade elétrica dos neurônios
Gradientes
+Meio Intracelular Meio Extracelular
K+ K+
-
-
-
-
-
-
-
-
-
+
+
+
+
+
+
+
+
concentração
Atividade elétrica dos neurôniosAtividade elétrica dos neurônios
Gradientes
+Meio Intracelular Meio Extracelular
K+ K+
-
-
-
-
-
-
-
-
-
+
+
+
+
+
+
+
+
concentração
elétrico
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Atividade elétrica dos neurôniosAtividade elétrica dos neurônios
Gradientes
Somação de todas as forças: gradiente eletroquímico e potencial 
de equilíbrio para cada íon
Equação de Nernst
E íon = RTzF ln [íon]ext
[íon]int
Walther Hermann Nernst (1864 - 1941)
Atividade elétrica dos neurôniosAtividade elétrica dos neurônios
Equação de Nernst
+Meio Intracelular Meio Extracelular
Na+Na+
K+ K+
-
-
-
-
-
-
-
-
-
+
+
+
+
+
+
+
+
E Na= 56mV
E K= - 75mV
- 60 mV
Potencial de repouso
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Potencial de repouso em 
neurônios
Canais de repouso são seletivos a várias espécies iônicas.
Potencial de repouso em 
neurônios
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Potencial de repouso em 
neurônios
Potencial de repouso em 
neurônios
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Potencial de repouso em 
neurônios
Canais de repouso são seletivos a várias espécies iônicas.
Manutenção do potencial de 
repouso
A separação das 
cargas através da 
membrana deve ser 
mantida constante.
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Potencial de repouso
Os íons cloreto são passivamente distribuídos. 
Equação de Goldman
Contribuições dos diferentes íons para o potencial de membrana no 
repouso podem ser quantificadas pela equação de Goldman. 
Registro e alteração do 
potencial de repouso
despolarização
Diminuição progressiva da 
separação normal de carga.
hiperpolarização
Aumento progressivo da 
separação normal de carga.
Não desencadeia reposta ativa
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Potencial de ação
Sinal elétrico regenerativo cuja amplitude não se atenua à medida que 
ele percorre o axônio.
Potencial de ação
Primeiro registro de PA – axônio gigante de lula (Hodgkin e Huxley 1939)
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Potencial de ação
É gerado pelo fluxo de íons através dos canais dependentes de voltagem.
Potencial de ação
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Atividade elétrica dos neurôniosAtividade elétrica dos neurônios
Potencial de ação - Participação dos íons Na+:
- Abertura de canais de Na+ dependentes de voltagem
- Canais alteram a sua conformação 
quando a membrana fica mais positiva
- Estado ativado: aumenta de 500 a 
5 mil vezes a permeabilidade ao Na+
- Influxo de Na+ no meio intracelular 
fica mais positivo ainda 
DESPOLARIZAÇÃO
Meio 
Intracelular
Meio 
Extracelular
Na+Na+
+
-
-
-
-
-
-
-
-
-
+
+
+
+
+
+
+
+
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Atividade elétrica dos neurôniosAtividade elétrica dos neurônios
Potencial de ação - Participação dos íons K+:
...ao mesmo tempo:
- Abertura de canais de K+
dependentes de voltagem
- Mais lentos que os de Na+
- Efluxo de K+ pro meio extracelular:
retorna ao estado mais negativo
REPOLARIZAÇÃO
Meio 
Intracelular
Meio 
Extracelular
K+ K+
+
-
-
-
-
-
-
-
-
-
+
+
+
+
+
+
+
+
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Potencial de ação
Potencial de ação
Propagação
Os cátions à esquerda, 
dentro da célula, são 
conseguidos a partir de um 
potencial de ação. 
Passivamente, eles se 
difundem para outro nódulo 
de Ranvier, onde gerarão um 
novo potencial de ação.
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Potencial de ação
Mas como ocorre o início do PA?
sinapses
Cone de implantação, segmento inicial ou zona de di sparo (ZID)
É a região onde o axônio emerge do soma neuronal, caracterizada por um baixo limiar de 
excitabilidade da membrana. Na Zona de Integração e Disparo (ZID) existe caracteristicamente 
uma concentração maior de canais voltagem-dependentes de Na+. Então, quando o potencial 
graduado chega a essa região, os canais são ativados facilmente e um potencial enorme é 
gerado, o potencial de ação.
Potencial de ação
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Potencial de ação
E como acaba o PA em neurônio?
As terminações nervosas pré-sinápticas 
possuem,de modo geral, uma alta 
densidade de canais de Ca2+ dependentes 
de voltagem. A entrada de Ca2+ no neurônio 
estimula as vesículas de neurotransmissores 
à fenda sináptica.
Potencial de ação
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Potencial de ação
Despolarização abre canais de Ca2+
Potencial de ação
Liberação dos neurotransmissores
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Potencial de ação
Ação em canais dependentes de voltagem no 
terminal pós sináptico.
Potencial de ação
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Potencial de ação
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SinapseSinapse
Junção especializada em que 
um terminal axonal faz contato 
com outro neurônio ou tipo de 
célula. 
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SinapseSinapse
Axo-dendrítica Axo-axônicaAxo-somática
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SinapseSinapse
Comunicação entre os neurônios: elétrica ou química?
Charles Scott Sherrington (1857 – 1952)
Termo sinapse – transmissão de uma 
célula para outra
Prêmio Nobel de Medicina em 1932
Pelos seus trabalhos em relação à função 
dos neurônios.
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Transmissão Química – Histórico 
1921 – Otto Loewi – primeira evidência direta 
da mediação química dos impulsos nervosos.
1910 – Henry H. Dale – estudos com a 
acetilcolina e várias drogas 
“parasimpatomiméticas e simpatomiméticas”
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“Na noite anterior ao domingo de Páscoa daquele ano (1921) eu acordei, 
acendi a luz e rabisquei umas poucas notas. Me ocorreu às 6:00 da manhã 
que durante a noite eu havia escrito algo muito importante mas eu não 
conseguia decifrar meus rabiscos. Na noite seguinte, às 3:00 da madrugada, a 
idéia voltou. Era o desenho de um experimento para verificar a hipótese da 
transmissão química que eu havia pensado 17 anos antes. Levantei 
imediatamente, fui para o laboratório e realizei um experimento simples em um 
coração de rã seguindo o desenho noturno...” 
Otto Loewi
Transmissão Química – Histórico 
O Experimento de Loewi:
Transmissão Química – Histórico 
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� Otto Loewi (1921) – Vagusstoff e Acceleransstoff.
� Henry Dale e colaboradores (1929 e 1936)
- Todos os nervos motores e os pré-ganglionares secretam 
acetilcolina.
- Nervos parassimpáticos pós-ganglionares secretam acetilcolina.
- Nervos simpáticos pós-ganglionares secretam noradrenalina.
� John Eccles (1951) – estudos 
eletrofisiológicos – sinapses químicas no 
SNC.
Transmissão Química – Histórico 
Valenstein E.S. (2002). The Discovery of 
Chemical Neurotransmitters. Brain and 
Cognition 49, 73-95
SinapseSinapse
Aspectos básicos 
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�� SínteseSíntese
�� ArmazenamentoArmazenamento
�� LiberaçãoLiberação
�� ReceptoresReceptores
�� Recaptação / Recaptação / 
Degradação Degradação 
Aspectos básicos 
Etapas da Etapas da 
neurotransmissãoneurotransmissão
Critérios para o estabelecimento de uma 
substância como neurotransmissor
Neurotransmissores 
• precisa estar PRESENTE nas terminações 
nervosas e a célula precisa ser capaz de 
SINTETIZAR, ACUMULAR e INATIVAR a 
substância.
• substância precisa ser LIBERADA após 
estimulação nervosa.
• a aplicação exógena da substância precisa 
MIMETIZAR os efeitos da estimulação nervosa, e 
este efeito deve ser sensível a antagonistas 
apropriados.
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Aminas Aminoácidos Peptídeos Opióides 
Serotonina (5-HT) Ácido gama-aminobutírico (GABA) dinorfina 
Dopamina (DA) Glicina ββββ-endorfina 
Norepinefrina (NE) Ácido glutâmico (Glutamato) Met-encefalina 
Epinefrina Ácido as pártico (Aspartato) Leu-encefalina 
Acetilcolina (Ach) Gama-hidroxibutirado 
Histamina Outros peptídeos 
Melatonina Hormônios circulantes bombesina 
Feniletilamina Angiotensina bradicinina 
Octopamina calcitonina Carnosina 
 glucagon neuropeptídeo Y 
Peptídeos hipofisários insulina neurotensina 
corticotrofina (ACTH) leptina galanina 
hormônio crescimento (GH) fator natriurético atrial 
lipotrofina estrógenos Hormônios intestinais 
ocitocina andrógenos Colecistocinina (CCK) 
Vasopressina Progestinas gastrina 
prolactina hormônios tireoideanos motilina 
 secretina 
Neurocininas/Taquicininas Gases peptídeo vasoativo intestinal 
substance P Óxido nítrico (NO) 
neurocinina A Monóxido de carbono (CO) Neurotransmissor lipídico 
neurocinina B amandamida 
 
Neurotransmissores/Neuromoduladores do SNC
Neurotransmissores 
Síntese do NeurotransmissorSíntese do Neurotransmissor
Neurotransmissores - Síntese 
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Liberação do NeurotransmissorLiberação do Neurotransmissor
Neurotransmissores - Liberação 
Íon fundamental: Ca 2+
Grânulo 
secretor
Neurotransmissores - Liberação 
Liberação do NeurotransmissorLiberação do Neurotransmissor
“Quantum” de neurotransmissor
[Ca2+]i No. de quanta liberado
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Receptores
Localização
• pós-sinápticos
• pré-sinápticos
Receptores 
Alta especificidade para seu NTAlta especificidade para seu NT
Receptores pós-sinápticos
• Neurônio pré-sináptico modula funcionamento do 
neurônio pós-sináptico
Efeito pósEfeito pós--sinápticosináptico
receptoresreceptores
Receptores 
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Receptores pré-sinápticos
• Mecanismos de “feedback” negativo: o neurotransmissor 
modula o funcionamento do próprio neurônio pré-
sináptico.
AutoAuto--receptor modulando receptor modulando 
síntese de DAsíntese de DA
AutoAuto--receptor modulando receptor modulando 
liberação de DAliberação de DA
� O bloqueio de receptores pré-sinápticos pode estimular a 
síntese e liberação de transmissor.
Receptores 
Receptores 
ReceptoresReceptores
Estrutura e funçãoEstrutura e função
Acoplados a 
canais iônicos
Ligados à 
Proteína G
Ligados à 
enzima
Intracelulares
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Receptores ionotrópicos 
Receptores acoplados a canais iônicos
βα
αγ δ
poro do canalporo do canal
exteriorexterior
interiorinterior
� Condução de íons através da membrana;
� Seletivos para diferentes íons (Na+, Ca2+ ou Cl-);
� Associados a respostas rápidas (mili-segundos)
NMDA GABANMDA GABA A A 
NicotínicoNicotínico
AMPA GABAAMPA GABA C C 55--HTHT33
Kainato glicina Kainato glicina 
Receptores metabotrópicos 
Receptores ligados a proteína G
I II III IV VII
COOH
NH2
Sítio de ligação com
a proteína G
extracelular
V VI
intracelular
α β
γ
GDP
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Receptores acoplados a proteína G Receptores acoplados a proteína G 
(metabotrópicos)(metabotrópicos)
3 passos:3 passos:
1)1) NT ligaNT liga--se ao receptorse ao receptor
2)2) Receptor ativa a proteína GReceptor ativa a proteína G
3)3) Proteínas G ativam proteínas efetoras Proteínas G ativam proteínas efetoras 
(canais iônicos ou enzimas que sintetizam (canais iônicos ou enzimas que sintetizam 
os segundos mensageiros).os segundos mensageiros).
α
γ
Receptores metabotrópicos
α β
γ
GDPGDP
receptorreceptor
α β
γ
GTPGTP GDPGDP
neurotransmissorneurotransmissor
α β
γ
GTPGTP
α β
γ
GTPaseGTPase
GTPGTP GDPGDP
membranamembrana
celularcelular
canais canais iônicosiônicos
adenilato ciclaseadenilato ciclase
fosfolipase fosfolipase C, C, fosfolipase fosfolipase AA22
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ReceptorReceptor
K +KK ++
MembranaMembrana
celularcelular
Abertura de canal iônico pela 
proteína G
Receptores metabotrópicos 
α β
γ
GTP
Proteína GO
NT
Ativação/formação de segundos 
mensageiros
Receptores metabotrópicos 
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Sistema adenililSistema adenilil--ciclase / AMPcciclase / AMPc
NTNT
RR
ACAC
ATPATP
AMPcAMPc
AMPAMP
GTP
α
Gs – estimula AC – AMPc 
Gi – inibe AC – AMPc 
β
γ
Receptores metabotrópicos 
Sistema adenililSistema adenilil--ciclase / AMPcciclase / AMPc
Canais iônicos
Enzimas de síntese do 
NT
Proteínas que regulam 
a transcrição gênica
PKAPKA (ativa)
PROTEÍNAPROTEÍNA FOSFOPROTEÍNAFOSFOPROTEÍNA
FOSFATASEFOSFATASE
AMPcAMPc
PKAPKA
(inativa)
Receptores metabotrópicos 
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PLC= fosfolipase C 
PIP2 = fosfatidil inositol 
difosfato
IP3 = inositol trifosfato 
DAG = diacilglicerol
retículo retículo 
endoplasmáticoendoplasmático
fosforilação
NTNT
RR
PLCPLC
DAGDAGPIPPIP2
GTP
αβ
γ
IPIP33CaCa2+2+
Sistema fosfolipase C / fosfatos de inositolSistema fosfolipase C / fosfatos de inositol
PKCPKC
Proteína GqProteína Gq
Receptores metabotrópicos 
Mecanismos de transduçãoMecanismos de transdução
 
Proteína G (famílias) 
 
 
 
Estimulatória (Gs) 
 
Inibitória (Gi) 
 
Gq 
Efetores 
primários 
 
Adenilato ciclase 
 
Adenilato ciclase; 
canais iônicos 
 
Fosfolipase C 
2o mensageiro AMP cíclico AMP cíclico; íons Diacilglicerol e IP3 
Efetores 
secundários 
Proteína quinase A Proteína quinase A Proteína quinase C e 
cálcio 
Resultado Fosforilação de 
proteínas 
Inibe a fosforilação 
de proteínas; 
hiperpolarização 
Fosforilação de 
proteínas 
 
Receptores metabotrópicos 
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Término da ação do neurotransmissor
• metabolização
– ex. AchE, MAO
• recaptação
– neuronal
– extraneuronal
Neurotransmissores – término da ação 
Drogas psicoativas Drogas psicoativas 
afetam a afetam a 
neurotransmissãoneurotransmissão