Farmacologia da Neurotransmissão - Psicofarmacologia

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09/03/2015
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Conceito de Sinapse e Neurotransmissão
 1850 – Claude Bernard
1- Músculo banhado em 
curare  estimulação do 
nervo ciático não gerava 
contração
2 – Nervo ciático banhado 
em curare  estimulação 
elétrica gerava contração
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 “Curare deve agir nas terminações dos nervos 
motores”
 “Curare não faz nada além de interromper algo 
que coloca o nervo e o músculo em relação 
elétrica para gerar o movimento”
Onde age o curare?
 1897 – Charles Sherrington  Junção entre neurônios era a 
via final de regulação da transmissão no SN  sinapse = 
abraçar (grego)
 Estudou propriedades de arco-reflexos na medula, como 
eram influenciados e modulados por estruturas encefálicas, 
como cerebelo e tronco encefálico. 
 Descobriu que a relação entre excitação e inibição central 
eram fundamentais para integração e, portanto, as sinapses 
eram de dois tipos.
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 1904 – Lewandowsky e Langley, independentemente 
similaridade entre os efeitos de extratos de supra-renal e 
estimulação dos nervos simpáticos
 1905 – Thomas R. Elliott  estimulação de nervos 
simpáticos libera substância semelhante à adrenalina 
em contato próximo com a célula efetora. Observou que 
após degeneração do nervo, os órgãos-alvo efetora 
continuam a responder ao hormônio.
 Langley (1905) propõe a existência de substâncias
receptivas nas células efetoras  a resposta à 
adreanlina depende de qual substância é ativada
 Henry Dale (1914) estudou Ach e ésteres da colina 
distinção entre efeitos nicotínicos e múscarínicos
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 1911 – Santiago Ramón y Cajal  demonstração da 
existência da sinapse
 Estudos de Otto Loewi (1921) – primeira evidência direta 
da mediação química dos impulsos nervosos.
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“Na noite anterior ao domingo de Páscoa daquele ano 
(1921) eu acordei, acendi a luz e rabisquei umas poucas 
notas. Me ocorreu às 6:00 da manhã que durante a noite 
eu havia escrito algo muito importante mas eu não 
conseguia decifrar meus rabiscos. Na noite seguinte, às 
3:00 da madrugada, a ideia voltou. Era o desenho de um 
experimento para verificar a hipótese da transmissão 
química que eu havia pensado 17 anos antes. Levantei 
imediatamente, fui para o laboratório e realizei um 
experimento simples em um coração de rã seguindo o 
desenho noturno...” 
Otto Loewi
O experimento de Loewi
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 Até a década de 1950  aceitação dessa possibilidade no 
SNP, mas não no SNC.
 1954/1955 – Palay & Palade, De Robertis & Bennett 
demonstração da sinapse no SNC  microscopia eletrônica
De Robertis & Bennett, 1955
 Comunicação  transmissão sináptica
Neurônio Pré-sináptico
Espinha sináptica
Vesículas
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Canabinóides
Óxido nítrico
NGF
 PRESENTE nas terminações nervosas e o 
neurônio deve ser capaz de SINTETIZAR, 
ESTOCAR e INATIVAR a substância
 Substância precisa ser LIBERADA após 
estimulação nervosa e sua aplicação exógena 
deve MIMETIZAR os efeitos da estimulação 
nervosa
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Precursor  Reações 
enzimáticas Vesículas de 
estoque
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Precursor Reações 
enzimáticas Vesículas 
de estoque
Receptor Pós-sináptico
Transportador
Auto-
receptor
NT
Sinalização
 Estimulação ou inibição  característica do 
receptor pós-sináptico, não do neurotransmissor
 Abertura de canais de Na+ ou Ca2+ 
estimulação
 Abertura de canais de K+ ou Cl-  inibição
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Nicotínico (ACh) 5-HT3
GABAA Glutamato (NMDA)
Glicina Aspartato
• Ação rápida  alteração do potencial da 
membrana pós-sináptica
• Permeável a cátions  excitatório
• Permeável a ânions  inibitório
Membrana plasmática
Camada bi-lipídica
Unwin, J. Mol. Biol., 1993
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membrana celular
extracelular
citoplasma
G
COOH
NH2
s
i
q
https://www.youtube.com/watch?v=x
T0mAQ4726s
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Proteína G (famílias) 
   
Estimulatória (Gs)  Inibitória (Gi/o)  Gq 
Efetores primários  Adenilato ciclase  Adenilato ciclase; 
canais iônicos 
Fosfolipase C 
2o mensageiro AMP cíclico AMP cíclico; íons Diacilglicerol e IP3 
Efetores 
secundários 
Proteína quinase A Proteína quinase A Proteína quinase C e 
Ca2+ 
Resultado  Fosforilação de 
proteínas 
Inibe a fosforilação de 
proteínas; 
hiperpolarização 
Fosforilação de 
proteínas 
 
• Regulação de receptores
• Localização dos núcleos produtores dos NTs
• Funções dos neurotransmissores
• Alvos farmacológicos
• Interação droga-receptor
• Agonistas
• Antagonistas
• Agonistas inversos
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 (Psico)Fármacos agem sobre proteínas:
 Enzimas
 Transportadores
 Receptores 
 Sítios alostéricos
Ionotrópicos Metabotrópicos
Precursor Reações 
enzimáticas Vesículas de 
estoque
Receptor Pós-sináptico
Transportador
Auto-
receptor
NT
Sinalização
Degradação
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Receptor
droga
Drogas interagem com receptores, enzimas de síntese e 
degradação
Neurotransmissor e drogas interagem com os receptores por 
meio de forças de união simples, seguindo a lei da ação de 
massas: 
D + R D R
Indutores Inibidores
 Afinidade  Capacidade do fármaco de se ligar 
ao receptor  baixas concentrações ocupam 
100% dos receptores
 Especificidade  Seletividade de ligação pelo 
alvo  Ex. Propranolol = antagonista β1 e β2
 Eficácia  Uma vez ligado ao receptor 
ativação 
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Mimetizam o efeito do neurotransmissor, ativando o 
receptor e produzindo o efeito farmacológico (NT = 
agonista endógeno)
Receptor
Agonista
Membrana
celular
Efeito
• Totais
• Parciais
• Inversos: Produzem resposta biológica oposta à do 
agonista natural
Têm a mesma afinidade pelo receptor, 
mas diferem na eficácia
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• Produzem o efeito máximo
Receptor
Agonista
Membrana
celular
Efeito
Não produzem o efeito máximo
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0
50
100
1 2 3 4concentração
re
s
p
o
s
ta
 (
%
 m
á
x
)
Agonista Total
Agonista Parcial
Curva dose-efeito
Estabilizam o receptor e produzem efeito oposto ao do agonista
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Se liga ao receptor mas não produz efeito farmacológico
ReceptorMembranaMembrana
celularcelular
Antagonista
Agonista
Efeito
Antagonismo Farmacológico Competitivo
Agonista
Antagonista
N
eu
rô
n
io
 P
ré
-s
in
áp
ti
co
N
eu
rô
n
io
 P
ó
s-
si
n
áp
ti
co
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Agonista
Antagonista
N
eu
rô
n
io
 P
ré
-s
in
áp
ti
co
N
eu
rô
n
io
 P
ó
s-
si
n
áp
ti
co
Se aumentar a 
concentração do 
Agonista na fenda...
0
50
100
1 2 3 4concentração do agonista
re
sp
o
st
a 
(%
)
Sem antagonista
Com antagonista 
competitivo
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Antagonismo FarmacológicoNão‐competitivo
Agonista
Antagonista
N
eu
rô
n
io
 P
ré
-s
in
áp
ti
co
N
eu
rô
n
io
 P
ó
s-
si
n
áp
ti
co
Se aumentar a 
concentração do 
Agonista na fenda...
Ainda assim nada 
acontece...
0
50
100
1 2 3 4concentração do agonista
re
sp
o
st
a 
(%
)
Com antagonista 
competitivo
Com antagonista 
não-competitivo
Sem antagonista
NT
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Fármaco Eficácia
Agonista Pleno Máxima
Agonista Parcial Sub‐máxima
Agonista Inverso Negativa
Antagonista Zero
Alterações adaptativas dos receptores que
tendem a estabelecer um equilíbrio entre a
estimulação e a resposta
• Dessensibilização: redução do número e/ou da
afinidade do receptor pela droga
• Supersensibilização: aumento do número e/ou
da afinidade do receptor pela droga
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Efeito inicial
Down-regulation
Efeito final>
Hipólide et al., Neuroscience 1998
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Volkow et al., 2008
• Mudança nos receptores – fosforilação pode causar
mudança na conformação do receptor  interfere na
ativação das cascatas de sinalização. Indução e reversão
são rápidas
• Perda de receptores – exposição a agonistas causa
redução gradual do número de receptores, internalização.
Processo é mais lento e ocorre em situações mais
prolongadas.
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Efeito inicial
Up-regulation
Efeito final<
Receptor D2 – [3H] nemonapride
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26 Acetilcolina
1. Aprendizagem e Memória
2. Movimentos finos
3. Sono REM
 Noradrenalina
1. Comportamento de medo
2. Memória emocional
3. Ansiedade
4. Regulação da vigília
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 Dopamina 1. Movimentos automáticos
2. Sistema de recompensa
3. Regulação hormonal
4. Cognição / Agressividade
5. Doenças neurológicas:
 = Esquizofrenia
 = Doença de Parkinson
 Serotonina 1. Regulação do sono
2. Regulação do humor
3. Regulação do apetite
4. Agressividade
5. Doenças psiquiátricas:
• Depressão
• Ansiedade
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 GABA
1. Regulação da excitabilidade neuronal
2. Sono delta
3. Doenças psiquiátricas:
 = Ansiedade
 Glutamato
1. Regulação da excitabilidade neuronal
2. Aprendizagem e memória
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https://www.youtube.com/watch?v=c5cab4hg
moE
1. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical 
Neuroscience. Nestler EJ, Hyman SE, Malenka, RC (eds). 
McGraw Hill, 2009.
2. Stephen Stahl. Essential Psychopharmacology. Cambridge 
University Press, 2000.
3. Physiology of Behavior. Neil R. Carlson, 1994. 5ª edição
4. Rang & Dale: Farmacologia. Churchill Livingstone, 6a edição
5. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of 
Therapeutics. Brunton LL, Lazo JS, Parker KL (eds). McGraw 
Hill, 2006. 11a edição