07 Farmacologia adrenérgica

Prévia do material em texto

FARMACOLOGIA Thaís Silva – 3º SEMESTRE MEDICINA 2020.2 
Farmacologia adrenérgica 
Objetivos: 
- Revisar o SNA parassimpático 
- Compreender a síntese de noradrenalina e a sinapse 
adrenérgica 
- Identificar os tipos de receptores adrenérgicos 
- Compreender os mecanismos de ação dos fármacos 
adrenérgicos: 
 Agonistas adrenérgicos 
 Antagonistas adrenérgicos 
 Agonistas adrenérgicos indiretos 
 Antagonista adrenérgicos indireto 
 
Farmacologia adrenérgica são medicamentos que vão 
atuar no sistema nervoso periférico, eferente 
autônomo e simpático. 
 
 
Sistema nervoso autônomo 
Constituído por nervos motores que conduzem 
impulsos do sistema nervoso central à musculatura lisa 
de órgãos, músculos cardíacos e glândulas. 
Realiza o controle da digestão, sistema cardiovascular, 
excretor e endócrino. 
Os nervos do SNP possuem dois tipos de neurônios: 
I. Pré-ganglionares (corpo celular encontra-
se dentro do SNC) 
II. Pós- ganglionares (corpo celular encontra-
se dentro do gânglio) 
 
 
 
 O sistema nervoso simpático; 
 Inerva a maioria dos tecidos 
 Mantem o equilíbrio interno do corpo 
 Estimula a musculatura lisa, cardíaca e 
glândulas. 
Para entender os onde os fármacos simpáticos vão 
atuar é preciso relembrar as características e órgãos 
inervados pelo sistema nervoso simpático. 
 
 
 
 Divisão anatômica 
- sistema nervoso simpático: neurônio pré-ganglionar 
curto e o pós-ganglionar longo; 
- sistema nervoso parassimpático: neurônio pré-
ganglionar longo e o pósganglionar curto. 
 
 
 
 Aspectos funcionais 
 
- SNA simpático (defesa,luta, fuga, melhoria de 
desempenho) 
 
FARMACOLOGIA Thaís Silva – 3º SEMESTRE MEDICINA 2020.2 
 
O sistema nervoso simpático é chamado de 
adrenérgico por eu o neurotransmissor efetivo é a 
adrenalina ou noradrenalina. Vai ter um receptor 
adrenérgico (alfa ou beta) 
 
 
 
A diferença está nos mediadores químicos das fibras 
pós-ganglionares: 
 Simpático: nora-adrenalina 
 Parassimpático: acetilcolina 
 
 Sinapse adrenérgica 
- Biossíntese da nora-adrenalina: A nora-adrenalina é 
produzida a partir do aminoácido de tirosina. Tem 
alguns transportadores de tirosina no neurônio 
adrenérgico que capta a tirosina e dentro do neurônio, 
algumas reações enzimáticas vão acontecer até que 
essa tirosina vire noradrenalina que, por sua vez, vai 
funcionar como neurotransmissor, mas ela também vai 
ser liberada na corrente sanguínea. Quando ela chega 
na medula suprarrenal a gente vai ter a enzima 
feniletanolamina-N-metiltransferase que vai converter 
a nora-adrenalina em adrenalina, com a adição de uma 
metila. 
 
 
 
 
Passo a passo e alguns dos possíveis destinos da 
noradrenalina pós-liberação na fenda sináptica. 
Principais papeis do neurotransmissor pós liberação. 
I. Se ligar nos receptores póssinápticos, para que 
seja transmitida a informação; 
 
FARMACOLOGIA Thaís Silva – 3º SEMESTRE MEDICINA 2020.2 
II. Ligação aos autos-receptores, estão presentes 
no neurônio pré-sináptico e quando ativado 
vai fazer o controle de liberação; 
III. O neurotransmissor pode ser recaptado por 
que eu quero que a informação apenas chegue 
e passe, e captado pela enzima MAO e pode 
ser degrada ou pode ser reevesiculada e assim 
vai reaproveitar o neurotransmissor 
 
(outros papeis) 
IV. Liberação de NA 
 
 NA - ligação nos receptores pós-sinápticos - se 
ligando a receptores alfa2 (feedback negativo) 
- vai inibir a liberação de mais 
 NA - também tem o receptor beta2 (feedback 
positivo) nos autos receptores. 
 
o Quando a nora-adrenalina se liga ao receptor 
alfa2, esse receptor é acoplado a proteína G do 
tipo i que faz uma sinalização do tipo inibitória, 
quando um agonista se liga a esse receptor, ele 
liberação a fração alfa que vai inibir a ação da 
adenilato-ciclase. Essa adenilato converte ATP em 
AMPc. A presença desse AMPc dentro dessa região 
neuronal é fundamental para ativar os canais de 
cálcio. 
o Como a adenilato-ciclase está inibida, nós vamos 
ter menos influxo de cálcio e vai ter menos 
liberação de vesículas o que resulta no feedback 
negativo. 
o O feedback positivo ocorre a partir da interação da 
nora-adrenalina com receptores beta2, esses 
receptores são acoplados na proteína G do tipo s. 
É a proteína que quando ativada e liberada do 
receptor vai estimular a atividade da adenilato-
ciclase, com ela funcionando em capacidade maior 
irá ter mais AMPc e consequentemente mais 
aberturas de canais de cálcio. E assim maior 
liberação de nora-adrenalina 
 
 Tipos de Receptores adrenérgicos 
(temos 5) 
 
o Todos são receptores acoplados à proteína G; 
receptores adrenérgicos α1 são receptores 
acoplados à proteína G do tipo q (Gq). Proteína G 
do tipo q é uma proteína que vai ativar fosfolipase 
C e, essa ativação dentro da maioria das células e 
doas neurônios, leva a um aumento de 
inositoltrifosfato (IP3) e de diacilglicerol (DAG), 
resultam em efeitos excitatórios. 
o Receptores adrenérgicos α2 são receptores 
acoplados à proteína Gi, que inibe a Adenil ciclase, 
isso resulta em menos AMPc, menos canais de 
cálcio abertos e uma maior condutância de K+ 
(que são efeitos inibitórios). 
o Os receptores adrenérgicos β1, β2 e β3 são 
receptores acoplados à proteína G do tipo S (Gs). A 
proteína do tipo S estimula a adenil ciclase e a 
consequência imediata é o aumento da produção 
de AMPc. (efeito excitatório). 
 
 
Na tabela, os subtipos de receptores com seus 
respectivos efeitos. 
o Um fármaco que é agonista α1 tem potencial para 
ser um fármaco usado numa hipotensão pois 
quando se ativa o receptor α1, receptores α1 são 
ativados no músculo liso vascular provocando 
contração, ou seja, aumento de pressão. Quando 
 
FARMACOLOGIA Thaís Silva – 3º SEMESTRE MEDICINA 2020.2 
se ativa α1 no coração, ocasiona no aumento do 
inotropismo aumento de excitabilidade e aumento 
da pressão. 
Ex: a adrenalina pode ser utilizada para tratar o 
choque. 
o O antagonista β1 pode ser usado para hipertensão 
uma vez que o agonista β1 aumenta inotropismo 
excitabilidade e pressão. Se eu uso o antagonista 
β1 eu bloqueio a ação do agonista. 
o O β2 é muito presente na musculatura lisa 
bronquiolar, promove relaxamento dessa. O 
agonista β2 seria um bom fármaco para o 
tratamento da asma. 
 
o O receptor α1 de uma célula lisa, quando ativado, 
é acoplado à proteína Gq que ativa a fosfolipase C, 
que por sua vez vai aumentar os níveis de 
inusotoltrifofasto, trifosfato e de diacilglicerol 
dentro da célula muscular. O aumento da 
quantidade de inusotoltrifosfato e diacilglicerol 
ocasionou algumas mudanças celulares como a 
ativação da PKc e também o estimulo para a 
liberação de cálcio que está armazenado no 
retículo sarcoplasmático. A PKc auxiliará na 
abertura de canais de cálcio e o inusitoltrifosfato 
na liberação de cálcio do reticulo sarcoplasmático 
para o citoplasma. Com a grande liberação de 
cálcio a consequência disso é contração. 
 
 
o Todos os receptores β (β1,2,3) estão acoplados à 
proteína Gs, onde ocorrerá liberação da 
subunidade alfa e ativação da Adenil ciclase 
gerando maior presença de AMPc, ativação de 
outras moléculas, fosforilação de enzimas e efeito 
biológico. 
o Ligação de um agonista ao receptor α2 libera uma 
sinalização inibitória, por mais que a ligação seja 
de um agonista, a resposta celular é inibitória. Um 
antagonista é uma molécula que quando se liga ao 
receptor não provoca sinalização nenhuma, vai 
apenas ocupar ou atrapalhar a ligação do agonista. 
o O agonista pode ter o efeito inibitório, por que 
quando se liga no receptor α2 provoca alteração 
conformacional e libera proteína G do tipo i, que 
vai se ligar a adenilciclase e reduzir a formação de 
NP5. 
 
 Captura das catecolaminas 
Ocorre devido a necessidade de inativar esses 
neurotransmissores, quando o sinal já foi transmitido, 
é precisoretira-los (capta-los) da fenda sináptica para 
depois degradar. 
o Captação 1 - ocorre no neurônio pré-sináptico, 
onde a noradrenalina pode ser novamente 
colocada em vesícula ou ser degradada. 
- NET e DAT/ Na+ 
- neuronal/alta afinidade DA>NE>Epi 
o Captação 2 - ocorre pelo OCT3 que é um tipo de 
transportador específico do neurônio pós-
sináptico. Quando o neurônio pós sináptico capta 
a noraepinefrina, ela não tem a possibilidade de 
reivesicular. O único destino para um 
neurotransmissor capturado pelo transportador 
pós-sinápticos é a degradação. 
- OCT3 
- extraneuronal/baixa afinidade Epi>>NE>DA 
-inibidores 
 
 
FARMACOLOGIA Thaís Silva – 3º SEMESTRE MEDICINA 2020.2 
Introdução à farmacologia adrenérgica 
o 1886 – Oliver e Shafer – extratos da glândula supra 
renal promoviam aumento da pressão arterial 
o 1899 – Abel – identificação e isolamento 
o 1913 – Barger e Dale – a adrenalina promove dois 
efeitos: vasoconstrição (desaparecida com 
derivados do ergot) vasodilatação (inversão 
vasomotora). 
o 1948 - Alquimist 
- Langley e Ehrlich – as drogas atuavam por interação 
com substancias receptoras especificas 
- ordem de importância das potencias das várias 
catecolaminas recaía em dois padrões 
Dois tipos de receptores – alfa e beta 
Potencia dos agonistas: 
 
o Receptores alfa tem uma afinidade maior por 
adrenalina, depois noradrenalina e isoprenalina. 
Os beta, uma afinidade maior por isoprenalina, 
depois adrenalina e por último noradrenalina. 
 
Receptores adrenérgicos e seus subtipos. 
o Alfa 1: Provoca contração muscular nos vasos, 
brônquios, útero, bexiga e íris. 
o Alfa 2: Tem papel présináptico, papel de feedback 
negativo, informa ao neurônio pós-ganglionar que 
aquela quantidade liberada já foi suficiente. 
o O beta 1: estão a maioria presentes no coração, 
quando se ativa provoca aumento do débito 
cardíaco, aumento da força de contração; 
o Beta 2:Relaxam a musculatura dos vasos, 
brônquios, TGI, útero, bexiga, vias seminais e ciliar. 
o Beta 3: Lipólise 
 
A Noradrenalina se liga tanto a receptores alfa1 
quanto a receptores beta2, mas a resposta majoritária 
é brocodilatação (beta2) isso se da por conta da 
densidade dos transportadores, ou seja, nos brônquios 
tem mais receptores beta2 que alfa1. 
 
Moléculas químicas que possuem afinidade por alguns 
tipos de receptores adrenérgicos 
 
É importante lembrarmos que a adrenalina e a 
noradrenalina interagem com todos os tipos de 
receptores, ou seja, são agonistas não seletivos. Só 
que, você usar um fármaco como um agonista não 
seletivo para aqueles inúmeros sistemas que a 
noradrenalina controla é muito difícil, limita muito o 
uso dessas moléculas como fármacos. Então, passou-
se então a sintetizar moléculas químicas que tinham 
preferência e seletividade, por alguns tipos de 
receptores, assim consegue controlar a ação desses 
agonistas, ou antagonistas, dessa resposta simpática, 
em determinados órgãos. 
o Por exemplo: o antagonista beta propranolol é um 
bom fármaco usado para hipertensão por que 
reduz frequência e força de contração, mas não é 
indicado para pacientes caso eles sejam asmáticos 
por que o propranolol foi o primeiro beta-
bloqueador a ser usado com anti-hipertensivo, 
mas ele não é seletivo beta-1, ele antagoniza tanto 
o beta 1 quanto o beta 2. Isso significa que no 
coração ele vai reduzir força e reduzir frequência 
(por que vai antagonizar a resposta beta1), e no 
pulmão ele vai vasocontrair. Os beta-bloqueadores 
mais recentes já são um pouco mais seguros para 
se usar em pacientes com asma, tem risco 
também, mas menos que antes. 
o Nos Agonistas beta seletivos eu vou ter o 
sabultamol e a isoprenalina que não são seletivos 
pra beta 1 ou 2, são pra beta. Ou seja, ele vai 
provocar broncodilatação pois vai servir de 
agonista beta 2, porém ele pode provocar 
 
FARMACOLOGIA Thaís Silva – 3º SEMESTRE MEDICINA 2020.2 
arritmias, aceleração do batimento cardíaco, 
aceleração da força de contração. 
 
 A farmacologia adrenérgica pode ser 
dividida em: 
 Fármacos que são Adrenérgicos Diretos - A 
modulação da resposta adrenérgica acontece por 
interação com o receptor adrenérgico, ou vai 
funcionar como um agonista ou como antagonista. 
 Fármacos Adrenérgicos Indiretos - Os adrenérgicos 
de ação indireta são fármacos que também 
modulam a resposta simpática, mas sem se ligar a 
receptores adrenérgicos. Por exemplo: É possível 
afetar a via de produção da noradrenalina, se eu 
reduzo a noradrenalina produzida eu levo a uma 
baixa da sinalização simpática; a alfa-metil-tirosina 
é um anti-adrenégico indireto. Ele reduz a ação da 
noradrenalina sem se ligar ao receptor, ele 
bloqueia a enzima tirosina- hidroxilase, inibindo a 
produção de produção de noradrenalina. 
 
Um agonista adrenérgico, independente de ser direto 
ou indireto, ele aumenta a resposta adrenérgica. Um 
agonista indireto como a cocaína: Ela bloqueia a 
recaptação de noradrenalina, aumentando a 
sinalização na fenda. 
 
 
 
Exemplo de fármacos que não são necessariamente 
seletivos 100% mas que tem uma preferência por um 
tipo de receptor 
 
 
(importante para a prova) 
 
1. Qual o medicamento recomendado para o 
tratamento da asma? 
Salbultamol, por que promove a vasodilatação. O 
isoproterenol também já foi utilizado para tratamento 
de asma, porém causava um efeito cardíaco 
gigantesco, o paciente ficava sob o risco de 
desenvolver um infarto, então deixou de ser utilizado. 
2. Qual o medicamento de escolha para o tratamento 
da insuficiência cardíaca? 
Dobutamina, tem maior seletividade pra beta 1. 
Aumenta a frequência e a força de contração. 
3. Qual o medicamento de escolha como 
descongestionante nasal? 
Fenilefrina, pois ele provoca contração muscular lisa. 
Quando o paciente está com congestão nasal é um 
sinal de que as células epiteliais do vaso estão 
espaçadas, por isso está tendo extravasamento de 
líquidos e proteínas. O edema extracelular provocado 
por esse extravasamento. Quando se administra o 
fármaco fenilefrina que provoca contratura da 
musculatura lisa, este vai reduzir o edema, por reduzir 
os espaços vasculares. 
 
 Fármacos que agem sobre a transmissão 
adrenérgica 
 Através deste mecanismo de ação, existem, 
fármacos que são utilizados no tratamento de: 
o Doenças cardiovasculares, respiratórias e 
psiquiátricas 
 Os principais alvos farmacológicos são: 
o Receptores adrenérgicos (alfa 1, beta 1,2 = 
adrenérgicos diretos) 
o Transportadores de monominas (adrenérgicos 
indiretos) 
 
FARMACOLOGIA Thaís Silva – 3º SEMESTRE MEDICINA 2020.2 
o Enzimas que metabolizam catecolaminas 
(adrenérgicos indiretos)