Respostas Tóxicas do Sistema Nervoso

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Sistema Nervoso Central (SNC)
 Protegido de efeitos adversos de vários toxicantes potenciais pela BHE.
 O neurônio, o axônio, a célula mielinizada ou o sistema de
neurotransmissores são alvos típicos.
 Neuronopatia é a perda irreversível de neurônios induzida por um
toxicante.
A BHE não está completamente desenvolvida
ao nascimento e ainda menos em crianças
prematuras. Isso predispõe as crianças
prematuras a lesões cerebrais por toxicantes.
Padrões de Lesão 
Neuroto ́xica
AVALIAÇÃO FUNCIONAL DE NEUROTOXICIDADE
Testes funcionais como meio para screening de compostos potencialmente neuroto ́xicos
Existem dois níveis distintos de testes funcionais a neurotoxicantes:
 primeira série: em que os testes podem ser usados para identificar a presença de uma
substância neurotóxica
 segunda série: que envolve a caracterização dos efeitos do composto nas funções motoras,
sensoriais, autonômicas e cognitivas (validação dos testes comportamentais)
Em última instância, os neurotoxicantes identificados por métodos comportamentais são
avaliados em nível celular e molecular para fornecer uma compreensão dos eventos no SN
que causam a disfunção neurológica detectada por testes observacionais.
AVALIAÇÃO FUNCIONAL DE NEUROTOXICIDADE MECANISMOS DE NEUROTOXICIDADE
 Compostos neurotóxicos distintos têm, em geral, um dos quatro alvos: 
a. o neurônio, 
b. o axônio, 
c. a célula mielinizada 
d. o sistema neurotransmissor.
Neuronopatias
 Alguns toxicantes são específicos para neurônios, resultando em sua lesão ou morte.
 A perda de neurônios é irreversível e inclui a degeneração de toda sua extensão.
 As características do neurônio que o colocam em risco para a ação de toxicantes
celulares incluem:
 alta taxa metabólica,
 um longo processo celular que é suportado pelo corpo celular
 uma membrana excitável que é rapidamente despolarizada e repolarizada.
Quando o corpo celular neuronal sofre um dano letal, ele se degenera, em conjunto
com todos os seus processos celulares (neuronopatia/ sem potencial para regeneração).
Neuronopatias
 Metilmercu ́rio
Afeta principalmente neurônios dos gânglios da raiz dorsal.
A exposição ao metilmercu ́rio:
 prejudica a glicólise,
 a biossíntese de ácidos nucleicos,
 a respiração aeróbica,
 a síntese de proteínas
 a liberação de neurotransmissores.
Provoca dano neuronal disperso e encefalopatia difusa subsequente.
Neuronopatias
Axonopatia
 Consideradas como o resultado de uma transecção química do axônio.
 O axônio degenera e, com ele, a mielina que está ao seu redor.
 O corpo celular dos neurônios permanece intacto
 O toxicante provoca uma “transecção química” do axônio em algum ponto ao longo
de seu comprimento, a qual degenera o axônio distal.
Degeneração axonal no SNC ≠ no SNP: axônios periféricos
podem se regenerar, enquanto os centrais não.
Axonopatia
 Gama-dicetonas
Seres humanos desenvolvem uma axonopatia sensório-motora distal quando
expostos a altas concentrações do n-hexano.
 A oxidação de n-hexano resulta no final em gama-dicetona que formam
ligações cruzadas com neurofilamentos (distorcem a anatomia e
prejudicam o transporte axonal).
 Provoca: neuropatia periférica clínica.
Mielinopatias
 A mielina fornece isolamento elétrico de processos neuronais, e sua ausência provoca
diminuição e alteração da condução de impulsos nervosos.
 A exposição a toxicantes pode resultar:
 separação entre as camadas de mielina (edema intramieli ́nico),
 perda seletiva de mielina (desmielinizac ̧ão).
A remielinizac ̧ão no SNC ocorre apenas de forma limitada. No entanto,
tanto, as células de Schwann no SNP são capazes de remielinizar os
axônios.
Mielinopatias
 Hexaclorofeno (3,4,6-triclorofenol)
causou neurotoxicidade quando recém-nascidos foram banhados com o composto para evitar infecções cutâneas por
estafiloco ́cos.
O hexaclorofeno penetra no SN e provoca edema intramielínico, o que leva a ̀ formação de vacúolos criando uma
“espongiose” do ce ́rebro.
O edema cerebral provoca:
aumento da pressão intracraniana, degeneração axonal e degeneração de fotorreceptores na retina.
Humanos que sofrem exposição aguda podem ter fraqueza generalizada, confusão e convulsões.
Pode ocorrer progressão, incluindo coma e morte.
Neurotoxicidade Associada à Neurotransmissa ̃o
 Interrupção da transmissão de impulsos
 bloquear ou acentuar a comunicação sináptica,
 bloquear a recaptação de neurotransmissores
 interferir nos sistemas de segundo mensageiro.
A maioria dos efeitos pode ser facilmente reversíveis.
A longo prazo, estão associados a discinesia tardia irreversível.
Neurotoxicidade Associada à Neurotransmissa ̃o
 Cocaína e anfetaminas
 Propriedades euforizantes e aditivas derivadas do aumento da
neurotransmissa ̃o dopaminérgica.
 Toxicidade aguda: pode resultar em morte súbita.
 Provoca abortos e hemorragias (com hipóxia no feto)
 Risco aumentado de doença cerebrovascular, deficiências na
perfusão sanguínea e atrofia cerebral e alterações
neurodegenerativas em adultos.
O que a cocaína faz?
Impede a recaptaçâo da dopamina e
prolonga a sua ação pós-sináptica
Respostas Tóxicas no Fígado
HEPATOTOXICIDADE
Hepatotoxicidade
 Hepatotoxinas
 Naturais (produtos de plantas e 
minerais)
 Produtos da indústria química ou 
farmacêutica
 Resíduos industriais
LESÃO HEPÁTICA INDUZIDA POR QUÍMICOS
 Lesão citotóxica
 Parênquima: necrose, degeneração gordurosa e cirrose.
 Lesão colestática
 Alteração da secreção de bile e icterícia.
 Lesão mista
 Câncer
 AGUDA
 SUBAGUDA
 CRÔNICA
METABOLISMO HEPÁTICO DE XENOBIÓTICOS
BIOTRANSFORMAÇÃO:
 zona III do ácino.
 Sistema citocromo P-450 oxidase.
 Reações: fase I e fase II
RESULTADOS:
 Menor toxicidade;
 Metabólito mais tóxico ► detoxificado;
 Metabólito mais tóxico ► dano celular.
Fase I: oxidação, redução ou 
hidrólise.
Fase II: conjugação
PADRÕES MORFOLÓGICOS DE LESÃO HEPÁTICA
ESTEATOSE
NECROSE
COLESTASE
FIBROSE / CIRROSE
CÂNCER
ESTEATOSE
Armazenamento de lipídeos no hepatócito.
Sinal precoce de hepatotoxicidade.
Frequentemente é reversível e não provoca morte dos hepatócitos. 
Exposição:
 Etanol 
 Tetracloreto de carbono;
 Hidrocarbonetos aromáticos;
 Hidrocarbonetos clorados;
 Pesticidas;
 Fósforo.
NECROSE 
 Caracterizada por edema celular, quebra, desintegração nuclear e influxo de células inflamatórias.
 Necrose focal: morte disseminada ao acaso de hepatócitos isolados
 Necrose zonal: morte do hepatócito em certas regiões funcionais
 Necrose panacinar: morte maciça de hepatócitos com poucos remanescentes.
 Determinação plasmática ou sérica das enzimas citosólicas hepáticas (ALT, GGT).
 Os mecanismos de danos: peroxidac ̧ão lipídica, ligação a macromoléculas, lesão mitocondrial,
ruptura do citoesqueleto.
 Exposição:
 Paracetamol, 
 Cu, 
 etanol,
 dimetilformamida
NECROSE 
NAPQI = N-acetil-p-benzoquinona
GSH = glutationa
ONSi = o ́xido ni ́trico sintetase induzi ́vel
COLESTASE
 Diminuição do volume de bile formada ou uma dificuldade em secretar solutos específicos na bile.
 Transitória ou crônica
 Associada a inchaço, morte celular e inflamaç ̧a ̃o.
 AGUDOS: ↑ fosfatase alcalina e bilirrubinas.
 Exposição:
 Tolueno
 Clorpromazina,
 Estrógenos,
 Mn
FIBROSE E CIRROSE
 Fibrose = exposições crônicas a substâncias químicas, as
células hepáticas destruídas são substituídas por tecido fibroso
cicatricial.
 Cirrose = o fígado fica subdividido por tecido fibroso rodeando
nódulos de hepatócitos em regeneração (mínima
capacidade de realizar funções essenciais)
A cirrose não é reversível, tem um prognóstico ruim e, em geral, é resultado
de exposições repetidas a substâncias químicas.
TUMORES 
Neoplasias induzidas quimicamente:
 O câncer hepatocelular tem sido associado ao uso de andrógenos e ao consumo de
alimentos com teores elevados de aflatoxinas (toxina – Aspergillus).
 O torotrast (dióxido de tório radioativousado como meio de contraste em radiologia)
acumula-se nas células de Kupffer e emite radioatividade.
 Múltiplos tipos de tumores hepáticos são associados a exposição a dióxido de tório.
FATORES QUE AFETAM A HEPATOTOXICIDADE
Modificação das reações da fase I: indução do sistema P-450:
– Etanol;
– Tricloroetano ; DDT; dioxinas; aldrin; HCH, etc.
– Tabaco;
Estado nutricional: deficiência de cobre, cálcio, ferro e zinco e de vitaminas (complexo B,
tocoferol, ácido ascórbico)
Idade
Fatores genéticos