Tolerância imunológica e autoimunidade

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TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA E AUTOIMUNIDADE 
- Tolerância imunológica é a não responsividade a um 
antígeno, induzida pela exposição prévia ao mesmo. 
Quando linfócitos específicos encontram antígenos, 
estes podem ser ativados, induzindo respostas 
imunológicas; ou estes linfócitos podem ser inativados 
ou eliminados, levando a tolerância. 
- A autotolerância, ou tolerância aos autoantígenos, é 
uma propriedade fundamental do sistema imune e sua 
falha resulta em doenças autoimunes. 
TOLERÂNCIA CENTRAL PARA LINFÓCITOS T 
- Durante sua maturação no timo, muitas células T 
imaturas que reconhecem antígenos com grande 
avidez são deletadas e algumas das células 
sobreviventes na linhagem CD4+ transformam-se em 
células T regulatórias. 
- Algumas células T CD4+ autorreativas que encontram 
autoantígenos no timo não são deletadas, mas, ao 
contrário disso, diferenciam-se em células T 
regulatórias, que inibem respostas contra 
antoantígenos na periferia (suprimem as respostas 
imunológicas na periferia). 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA PARA LINFÓCITOS T 
- Em células CD4+ a anergia é induzida pelo 
reconhecimento do antígeno sem coestimulação 
adequada ou por envolvimento de receptores 
inibitórios (CTLA-4 e PD-1). Células T regulatórias 
inibem respostas imunológicas através de mecanismos 
múltiplos. Células T que encontram autoantígenos sem 
outro estímulo ou que são estimuladas repetidamente 
podem morrer por apoptose. 
TOLERÂNCIA CENTRAL PARA LINFÓCITOS B 
- Linfócitos B imaturos que reconhecem autoantígenos 
na medula óssea com alta afinidade mudam sua 
especificidade ou são deletados. 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA PARA LINFÓCITOS B 
- Linfócitos B maduros que reconhecem autoantígenos 
em tecidos periféricos na ausência de células T 
auxiliares específicas podem ser considerados 
funcionalmente não responsivos ou podem morrer por 
apoptose. 
CÉLULAS T REGULADORAS E CITOCINAS 
- As células T CD4 reguladoras são formadas na medula 
do timo após reconhecerem autoantígenos. Não se 
sabe o motivo, mas estas células passam a expressar 
um gene fundamental ao desenvolvimento e função 
destas células, chamado FOXP3. 
- A IL-2 e o TGF-β são fatores essenciais à formação e 
sobrevivência das células T reguladoras. O IL-2 atua na 
diferenciação do subtipo regulador e está relacionado 
com sobrevida e manutenção desta população celular. 
Já o TGF-β é fundamental à expressão do FOXP3. 
- Os mecanismos efetores destas células estão 
relacionados, principalmente, com a liberação de IL-10 
e TGF-β. Estes fatores atuam inibindo as respostas 
imunológicas. 
RECEPTORES DE INIBIÇÃO DAS RESPOSTAS IMUNES 
- CTLA-4: é membro da família de receptores CD28 e 
liga-se a moléculas B7, induzindo a tolerância. A 
eliminação desse mecanismo de controle resulta na 
falha da tolerância periférica e em doenças graves 
mediadas por células T. 
*O CTLA-4 funciona continuamente para manter as 
células T autorreativas sob controle. 
- PD-1: é outro receptor inibitório da família CD28. O 
PD-1 reconhece os ligantes PD-L1 (expresso nas APCs e 
em muitas células de outros tecidos) e o PD-L2 
(expresso principalmente nas APCs). O acoplamento do 
PD-1 com qualquer um de seus ligantes leva a 
inativação das células T. 
*Indivíduos deficientes para PD-1 desenvolvem 
doenças autoimunes, no entanto, elas são menos 
graves que em indivíduos deficientes de CTLA-4. 
DOENÇAS AUTOIMUNES 
- Sistêmicas: ocorrem quando há formação de 
complexos imunológicos circulantes. Assim, acontece o 
reconhecimento de autoantígenos em diversos 
tecidos, levando a uma resposta sistêmica (Lúpus 
Eritematoso Sistêmico). 
- Órgão-específicas: acontecem quando anticorpos ou 
linfócitos T respondem a um autoantígeno restrito a 
um tecido ou região (miastenia grave, diabetes tipo I e 
esclerose múltipla). 
- Fatores que contribuem para seu desenvolvimento: 
A- Defeitos na seleção negativa de células T ou B ou na 
edição de receptores em células B durante a 
maturação destas células. 
B- Defeitos no número e função dos linfócitos Treg. 
C- Apoptose defeituosa de linfócitos autorreativos 
maduros. 
D- Função inadequada de receptores inibitórios. 
E- Suscetibilidade genética e gatilhos ambientais (como 
infecções e lesão local no tecido). 
F- Ativação de APC que supera os mecanismos 
reguladores, levando à um número elevado de 
linfócitos responsivos. 
- Associação entre o MHC com autoimunidade: Embora 
a maioria das doenças autoimunes seja poligênica, a 
maior contribuição é dos genes MHC. Acredita-se que 
outros genes contribuam para influenciar a seleção e 
regulação de linfócitos autorreativos. 
- Papel das infecções na autoimunidade: infecções 
virais e bacterianas podem contribuir para o 
desenvolvimento e exacerbação da autoimunidade 
através: 
A- Da ativação de APCs teciduais que expressam 
coestimuladores e secretam citocinas ativadoras de 
células T que não são específicas ao patógeno 
infeccioso, resultando no colapso da tolerância da 
célula T. 
B- Do mimetismo molecular, em que microrganismos 
infecciosos contém antígenos que têm reatividade 
cruzada com autoantígenos, fazendo com que as 
respostas imunológicas a esses microrganismos 
resultem em reações contra autoantígenos. 
*Algumas infecções podem proteger contra o 
desenvolvimento da autoimunidade (p. ex. a redução 
de infecções aumenta a incidência de diabetes tipo I e 
EM). 
*A microbiota intestinal e cutânea pode influenciar o 
desenvolvimento de doenças autoimunes. 
ESCLEROSE MÚLTIPLA 
- A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune 
do SNC, na qual as células T CD4+ das subpopulações 
TH1 e TH17 reagem contra os antígenos próprios de 
mielina, resultando em inflamação no SNC com 
ativação de macrófagos ao redor dos nervos do 
cérebro e da medula espinhal, destruição da mielina, 
anormalidades na condução nervosa e déficits 
neurológicos. 
- É a doença neurológica mais comum de adultos 
jovens. No exame patológico, há inflamação na 
substância branca do SNC com desmielinização 
secundária. A EM é caracterizada clinicamente por 
fraqueza, paralisia e sintomas oculares com 
exacerbações e remissões. 
- Acredita-se que a EM é causada por células TH1 CD4+ 
e TH17 ativadas específicas para antígenos de 
proteínas em mielina. Foi sugerido que uma infecção 
viral possa ativar as células T reativas à mielina própria 
pelo fenômeno de mimetismo molecular. 
- A autotolerância pode falhar por causa da herança de 
genes de suscetibilidade. Os polimorfismos genéticos 
associados à EM incluem o lócus HLA, com os alelos 
HLA-DRB1*1501 sendo a ligação mais forte. 
- Estudos sugerem que a doença é propagada por meio 
de um processo conhecido como espalhamento de 
epítopo. A ruptura do tecido resulta na liberação de 
novos antígenos proteicos e expressão de novos 
epítopos, previamente sequestrados, que ativam mais 
células T autorreativas. 
DIABETES TIPO 1 
- Diabetes melito insulino-dependente: é uma doença 
metabólica multissistêmica resultante da produção 
prejudicada de insulina. As complicações crônicas do 
diabetes tipo 1 incluem aterosclerose progressiva das 
artérias, o que pode levar à necrose isquêmica dos 
membros e órgãos internos, e obstrução microvascular 
causando danos na retina, nos glomérulos renais e nos 
nervos periféricos. 
- Esses pacientes apresentam uma deficiência de 
insulina resultante da destruição imunomediada das 
células β produtoras de insulina das ilhotas de 
Langerhans no pâncreas e é necessário proceder a uma 
terapia de reposição hormonal contínua. 
- Vários mecanismos podem contribuir para destruição 
das células β, incluindo inflamação mediada por células 
TH1 CD4+ reativas com antígenos das ilhotas (incluindo 
insulina), lise de células das ilhotas mediada por CTL, 
produção local de citocinas (TNF e IL-1) que danificam 
células das ilhotas e autoanticorpos contra as células 
das ilhotas. 
- Múltiplos genesestão associados ao diabetes tipo 1. 
Tem- se dedicado grande parte da atenção ao papel 
dos genes HLA (HLA-DR3, DR4 ou ambos). Diversos 
genes não HLA também contribuem para a doença 
(como genes de IL2 e CD25).