Administração e Metabolismo de Fármacos

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Absorção: passagem do fármaco do compartimento de aplicação para o plasma sanguíneo
Vias de administração: Oral (P.O.); Intramuscular (IM); Subcutânea (SC); Endovenosa (EV).
Características que favorecem o atravessamento de membranas: Ausência de carga; Apolaridade; Baixa massa molecular; Elevada solubilidade em lípidos.
A não ser que se administre por via intravenosa, o fármaco deve ultrapassar várias membranas celulares semipermeáveis antes de alcançar a circulação sistêmica. As membranas celulares são barreiras biológicas que inibem, de modo seletivo, a passagem de moléculas de fármacos. As membranas são compostas, principalmente, de uma matriz lipídica biomolecular, que determina as características de permeabilidade da membrana. Fármacos podem atravessar as membranas celulares por: 
· Difusão passiva
· Difusão passiva facilitada
· Transporte ativo
· Pinocitose
Manipulação química para aumentar a passagem através de membranas: Epinefrina (adrenalina) atua diretamente nos recetores adrenérgicos na superfície celular; Efedrina e metamfetamina atuam em alvos intracelulares;
Pró-fármacos como estratégia para aumentar a capacidade de atravessamento de membranas: Normalmente sob a forma de esteres orgânicos, são degradados por esterases intracelulares, libertando o fármaco ativo impermeável a membranas, exemplos: Bicampicilina: pró-fármaco da ampicilina; Heroína: pró-fármaco da morfina. Aplicações práticas: Aumentar lipofilicidade; Aumentar duração dos efeitos farmacológicos; Aumentar especificidade; Diminuir toxicidade; Aperfeiçoar formulação farmacêutica.
Metabolismo de fármacos: Fármacos polares são filtrados pelos rins a partir do sangue e facilmente excretados pela urina, enquanto fármacos apolares sofrem reabsorção ou depositam-se no tecido adiposo. Como a maioria das moléculas com atividade farmacológica é lipossolúvel (apolar) e liga-se fortemente a proteínas plasmáticas, se estas não sofressem metabolização seriam facilmente reabsorvidas e teriam uma ação extremamente prolongada. A metabolização ou biotransformação é o processo que permite a excreção dos fármacos, geralmente a nível renal, através do aumento da sua polaridade. Os produtos de degradação (metabolitos) resultantes da metabolização são, geralmente, menos ativos farmacologicamente do que os que lhe deram origem. Por outro lado, existem os pró-fármacos, moléculas, em que o produto de degradação resultante da metabolização tem maior atividade farmacológica do que o que o originou. O fígado é o principal órgão de metabolismo dos fármacos, no entanto, outros órgãos apresentam função metabólica significativa, nomeadamente a pele, os pulmões, o TGI e os rins e, independentemente da localização física do metabolismo, as principais executantes do mesmo são as enzimas do citocromo P450 (CYP450). Metabolismo pode promover: a perda de atividade do fármaco; a activação de um pró-fármaco; a produção de metabolitos ainda ativos ou com outras atividades; Destoxificação de xenobióticos tóxicos; Toxificação de xenobióticos não tóxicos. 
As reações de metabolização se encontram divididas em fase I (oxidação/redução/hidrólise) e fase II (conjugação). 
As reações de fase I transformam o fármaco em metabolitos mais hidrofílicos pela introdução ou exposição de grupos funcionais polares (grupos hidroxilo, tiol ou amina), sendo que muitas vezes estes metabolitos são farmacologicamente inativos. Se o metabolito resultante da fase I é suficientemente polar, este pode ser excretado pelo rim. Contudo, vários metabolitos são muito lipofílicos, sendo por isso necessário, uma reação de conjugação com um grupo endógeno (fase II), como o ácido glucurónico, ácido sulfúrico, ácido acético ou aminoácidos, originando um composto polar, em geral mais hidrossolúvel e terapeuticamente inativo. Os fármacos conjugados altamente polares são excretáveis pelos rins ou pela bílis. 
Os sistemas enzimáticos envolvidos nas reações de fase I se localizam primariamente no retículo endoplasmático, enquanto os sistemas enzimáticos de conjugação de fase II estão principalmente no citoplasma.
No caso da glicuronidação, a mais importante reação de conjugação, a difosfato de uridina glicuronosiltransferases (UGT) catalisa a transferência de ácido glicurônico para álcoois aromáticos e alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas e grupos sulfidrila livres de compostos tanto exógenos como endógenos para formar glicuronídeos O, N e S, respectivamente. A glicuronidação também é importante na eliminação de esteroides endógenos, bilirrubina, ácidos biliares e vitaminas lipossolúveis. A maior solubilidade na agua de um glicuronídeo conjugado promove sua eliminação na urina ou na bile. Diferente da maior parte das reações de fase II, que ocorrem no citosol, as UGT são enzimas microssômicas, localização que facilita o acesso direto de metabólitos de fase I formados no mesmo local. Além de no fígado, as UGT também são encontradas no epitélio intestinal, nos rins e na pele.
Ressaca: Glucuronamida; Ácido ascórbico; Cafeína
Uma associação de fatores genéticos, ambientais e mórbidos altera o metabolismo dos fármacos, com a contribuição relativa de cada um dependendo do fármaco em questão. Variação genética. Os avanços na biologia molecular mostraram que a diversidade genética é a regra, e não a exceção, para todas as proteínas, incluindo as enzimas que catalisam as reações metabólicas aos fármacos. Em um número crescente dessas enzimas, foram identificadas variações alélicas com atividades catalíticas diferentes da forma selvagem. As diferenças envolvem diversos mecanismos moleculares que acarretam perda completa da atividade, redução da capacidade catalítica ou, no caso de duplicação do gene, aumento da atividade.
Determinantes ambientais.
A atividade da maioria das enzimas que metabolizam os fármacos pode ser modulada pela exposição a certos compostos exógenos. Em alguns casos, pode tratar-se de um fármaco, que, se administrado concomitamente com um segundo agente, leva à interação entre os fármacos. Além disso, os micronutrientes da dieta e outros fatores ambientais podem fazer modulação positiva ou negativa das enzimas, denominada indução e inibição, respectivamente. Fumo do tabaco (hidrocarbonetos aromáticos policíclicos) induz a síntese da citocromo P450. Isto faz com as mulheres fumadores tenham menos estrogénio no sangue do que as não fumadoras. 
Saturação do metabolismo do salicilato: À medida que as concentrações de salicilato aumentam e saturam os locais de ligação às proteínas, as concentrações livres (não ligadas) de salicilato aumentam. O salicilato sofre metabolismo hepático, em uma reação de glicinação que transforma a medicação em ácido salicilúrico, que é menos tóxico que o ácido salicílico e mais rapidamente excretado por via renal. O salicilato não ionizado pode ser reabsorvido por túbulos renais. 
Alguns fármacos podem ser eliminados na sua forma inalterada, contudo, a maioria dos fármacos necessita de ser previamente metabolizada. A eliminação dos fármacos do organismo pode ocorrer através de numerosas vias, sendo maioritariamente através dos rins, pela urina. Outras vias incluem a bílis, os intestinos, os pulmões e o leite.
Filtração Glomerular: O fármaco chega aos rins através das artérias renais. O fármaco livre, e apenas esse, difunde por intermédio das fendas capilares para a cápsula de Bowman, constituindo parte do filtrado glomerular. A filtração glomerular depende da taxa de filtração glomerular (TFG) e da extensão de ligação a proteínas plasmáticas, pois é um processo de difusão passiva. O pH e a lipossulibilidade não têm influência na passagem do fármaco para o filtrado glomerular. Moléculas mais pequenas que 15 aa são filtradas • Fármacos com ligação à albumina não são filtrados • Volume de plasma filtrado por unidade de tempo não depende da concentração do fármaco. 
A TFG é frequentemente medida através da determinação da eliminação renal da creatinina, uma vez que a creatinina é filtrada no glomérulo e não estásujeita a secreção ou reabsorção tubular. A velocidade de filtração glomerular (125 mL/min) é de aproximadamente 20% do fluxo plasmático renal.
Secreção Tubular: A secreção tubular dá-se ao nível do túbulo renal proximal, recorrendo a mecanismos de transporte ativo, o que implica gasto de energia. Estes sistemas de transporte apresentam baixa especificidade e podem transportar inúmeros compostos, podendo ocorrer competição entre fármacos que utilizam o mesmo sistema de transporte. É muito útil para excretar fármacos como a Penicilina G. O Probenecid é um anti-inflamatório que quando coadministrado com a Penicilina G tem maior afinidade para os transportadores que a Penicilina G, aumentando a semivida da mesma. Este processo não depende da ligação do fármaco às proteínas plasmáticas. 
OAT: organic anions transporters OCT: organic cations transportes
Volume de plasma que pode ser processado por unidade de tempo depende da concentração do fármaco; Trânsito do plasma no túbulo proximal é suficientemente lento para permitir ajuste no equilíbrio entre fármaco livre e fármaco ligado à albumina. A secreção tubular remove fármaco livre e fármaco ligado à albumina.
Reabsorção Tubular: A reabsorção ocorre maioritariamente no túbulo distal, por difusão passiva. Os fármacos lipossolúveis são facilmente reabsorvidos, uma vez que a membrana é permeável para lípidos. Isto deve-se ao facto da grande maioria da água que se encontra no filtrado glomerular ser reabsorvida, o que faz com que o gradiente de concentração fique a favor da reabsorção. Como já foi referido, muitos fármacos são bases ou ácidos fracos, sendo de extrema importância o valor do pH do filtrado, de forma a determinar o grau de ionização e, consequentemente, a reabsorção/excreção do fármaco. As moléculas que se encontram ionizadas e que são mais hidrossolúveis tendem a ser eliminadas, ao passo que as que se encontram na forma não-ionizada e que são mais lipossolúveis tendem a ser reabsorvidas. Posto isto, a manipulação do pH do filtrado glomerular é de extrema importância, uma vez que no caso de uma sobredosagem de um fármaco é possível aumentar a excreção de alguns fármacos por ajustamento do pH do filtrado glomerular.
							
Função renal alterada: Recém-nascidos, idosos e pacientes com insuficiência renal precisam de doses adaptadas. Para calcular a clearance renal usa-se a creatinina porque não se liga à albumina plasmática. Colhe-se a urina de 24 h e colhe-se a meio da colheita de urina uma amostra de plasma e calcula-se a clearance da creatinina 
• (Cl)Cr = taxa de excreção urinária (mg/min)/[creatinina] plasmática (mg/ml) 
A dosagem do fármaco é adaptada de acordo com a percentagem de diminuição da clearance da creatinina em relação ao normal. Por exemplo: se (Cl)Cr for 20% inferior , de 100 mg a cada 6 h (400 mg/dia) passa-se para 40 mg a cada 12 h (80 mg/dia).