Trabalho síndrome de Zellweger

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FACULDADE VÉRTICE – UNIVÉRTIX
SOCIEDADE EDUCACIONAL GARDINGO LTDA. - SOEGAR
SÍNDROME DE ZELLWEGER
ACADÊMICOS: Grazielle Brandão Coelho
 Lorena da Silva Queiroz
 			 Luiz Phillip Carmo Merenciano
 Marcela Dias Rocha
 Maria Luiza Pacheco 
 Matheus de Oliveira Lopes 
 Tales Corrêa Nunes
MATIPÓ
2020
GRAZIELLE BRANDÃO COELHO
LORENA DA SILVA QUEIROZ
LUIZ PHILLIP CARMO MERENCIANO 
MARCELA DIAS ROCHA
MARIA LUIZA PACHECO 
MATHEUS DE OLIVEIRA LOPES 
TALES CORRÊA NUNES
SÍNDROME DE ZELLWEGER
Estudo da Síndrome de Zellweger - Apresentado à Disciplina de Biologia celular e molecular do curso de Medicina da Faculdade Vértice – Univértix.
Turma E
Professor: Leandro S. Araújo
MATIPÓ
2020
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO
2. PEROXISSOMOS
3. ETIOLOGIA
4. PATOGENIA E FISIOPATOLOGIA
5. DIAGNÓSTICO
6. TRATAMENTO
7. PREVENÇÃO 
8. CONCLUSÃO 
REFERÊNCIAS 
1- INTRODUÇÃO
        A síndrome de Zellweger (SZ) é uma doença peroxissomal classificada como tipo  1, que envolve múltiplas enzimas, e são normalmente distúrbios da formação  e montagem das próprias organelas.  
A  síndrome  de Zellweger ou  cerebro-hepato-renal ocorre  em 1 em cada 50.000 a 100.000 nascimentos,  e é uma doença muito rara sendo caracterizada pela  redução ou ausência de peroxissomos nas células do   cérebro, fígado e rins (FRANÇA e MORAES, 2016).
As células  não têm a  capacidade de  executar, nos peroxissomos ,  a beta-oxidação de ácidos graxos  de cadeia longa . O organismo do indivíduo  afetado não poderá fazer as oxirreduções necessárias à sobrevivência, levando-o à morte.  
As  doenças  dos peroxissomas  têm uma grande variabilidade  clínica e de formas de apresentação,  sendo a síndrome de zellweger a sua expressão  mais grave . 
Classificam-se em 3  grandes grupos: 
- Grupo 1: os peroxissomas funcionantes  estão ausentes ou reduzidos em número  em todas as células (Exemplo: SZ, Forma  Infantil da doença de Refsum); 
- Grupo 2: a estrutura peroxissómica é quase normal, mas  há múltiplas deficiências das enzimas dos peroxissomas  (Exemplo: condrodisplasia rizomélica punctata); 
- Grupo 3: deficiência na função de uma só enzima peroxissómica,  tendo as organelas estrutura normal (Exemplo: adrenoleucodistrofia ligada ao X) (FRANÇA e MORAES, 2016).
2- PEROXISSOMOS
Os peroxissomos são organelas intracelulares citoplasmáticas esféricas que são envoltas por membranas com bicamada lipídica (SCHIAVO, 2017). Essas organelas estão presentes em praticamente todas as células eucariontes e, nos mamíferos, particularmente, são encontradas em maior quantidade no rim e fígado, chegando a ocupar até 2% das células hepáticas (ALBERTS et al., 2008).
Estas têm como principal função o armazenamento de enzimas, e diversas delas são responsáveis pela oxidação de substâncias tóxicas (enzimas oxidases). Além disso, cabe salientar, que os peroxissomos são capazes de metabolizar lipídeos, oxidar ácidos graxos de cadeia muito longa e depositarem a enzima catalase, a qual o propósito é catalisar o peróxido de hidrogênio (H2O2), substância com alto grau de toxidade para a célula (SCHIAVO, 2017).
Fonte:https://www2.ibb.unesp.br/departamentos/Morfologia/material_didatico/Prof_Cesar_Martins/Biologia_celular/Aula_8_Peroxissomos.pdf
Assim, o bom funcionamento dos peroxissomos é substancial, pois a ausência deles ou a deformidade estrutural enzimática pode causar doenças metabólicas agudas envolvendo diversos órgãos, como, por exemplo, a síndrome de Zellweger. 
3. ETIOLOGIA 
As doenças do espectro de Zellweger, como a Síndrome de Zellweger clássica, adrenoleucodistrofia neonatal e dismorfismo refsum infantil, são um grupo de transtornos peroxissômicos de causa genética, e se dão por defeitos da biogênese, nos genes PEX13, esses genes codificam as proteínas peroxínicas da matriz e membrana peroxissômica (BELTRÁN et al, 2010; VARGAS)
Com os defeitos da biogênese e/ou função de peroxissomas, há um acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa (AGCML), causando neurotoxicidade. Há também acúmulo de intermediários de ácidos biliares, causando hepatotoxicidade, e, redução da síntese de ácido docosahexanóico (DHA) e de plasmalógenios, o que resulta na danificação de membranas celulares (LOURO, 2017).
A SZ é autossômica recessiva, e tem uma incidência mundial de 0,01% em nascidos vivos, afetando todas as raças (BELTRÁN et al, 2010; RODILLO et al, 1995). É a mais grave das doenças relacionadas à disfunções na biogênese dos peroxissomas, sendo a falta de manutenção, ou formação de peroxissomos, ou ainda, defeito na enzima perixossomal (peroxina 1, 2, 3, 5, 6, 12,14 ou 26) a principal causa da doença (DEMCZKO, 2018).
Na literatura há relatos da ausência de peroxissomas hepáticos em lâminas histológicas, o que explica o desenvolvimento de hepatomegalia. Além do fígado, há ausência dos peroxissomas nos rins, e a falta de uma enzima perixossomal, dihidroxiacetona fosfato aciltransferase (DHAP-AT), fundamental na síntese lipídica de ésteres glicéricos (GOLDFISCHER et al, 1973; KENNETH, 1990; SCHWARTZ, SOUZA e GIUGLIANI, 2008)
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4. PATOGENIA E FISIOPATOLOGIA 
Sabe-se que a proteína peroxissômica da membrana PEX13 é codificada pelo gene PEX 13 que  tem a funcionalidade comprometida na SZ, ou seja, ocorre mutação em qualquer um dos genes PEX 13. Essas mutações estão relacionadas com a SZ, que é um subtipo de distúrbios da biogênese peroxissômica caracterizados por proeminentes alterações neurológicas, hepáticas e renais que levam recém-nascidos à morte. (Y LEE et al., 2017)
A PEX13 é uma proteína de membrana que regula a importação de proteínas da matriz durante a biogênese peroxissômica. (Y LEE et al., 2017) Diante disso, frente a SZ, os peroxissomos apresentam um defeito generalizado na biogênese, sendo produzidos em números menores fazendo com que as células percam a capacidade de transferir enzimas típicas dos peroxissomos para o interior. Como consequência, o peroxissomo fica vazio, apenas envolto pela membrana e, por isso, as maiorias das atividades peroxissomais se tornam deficientes, como exemplo a síntese de éteres-fosfolipídeos que são constituintes das membranas celulares e mielina. 
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Fonte:https://www2.ibb.unesp.br/departamentos/Morfologia/material_didatico/Prof_Cesar_Martins/Biologia_celular/Aula_8_Peroxissomos.pdf
Convém ressaltar, também, que os sintomas são notados após o nascimento como dismorfismos craniofaciais, alterações neurológicas, hepatomegalia com disfunção hepática, malformações cardíacas, entre outros. A Síndrome de Zellweger se caracteriza pela deficiência do crescimento pós-natal, hipotonia, dificuldade respiratória, deficiência da capacidade de sucção e convulsões. (BELTRÁN et al., 2010)
Fonte: GRILO, 2014
Lembrando que em caráter clínico, o espectro de Zellweger é formado pelas seguintes doenças Adrenoleucosdistrofia Neonatal, Doença de Refsum Infantil e a Síndrome de Zellweger (BELTRAN et al., 2010).
5. DIAGNÓSTICO 
         O diagnóstico da SZ já é pressentido logo após o nascimento do portador, devido aos seus sintomas e características, como o dismorfismo facial, malformações do SNC, desmielinização, convulsões no neonato, hipotonia, hepatomegalia, cistos renais, membros curtos com epífises pontilhadas (condrodisplasia pontilhada), catarata, retinopatia, deficiências auditivas, retardo psicomotor e neuropatia periférica (DEMCZKO, 2018).         
Fonte: GRILO, 2014
Fonte: GRILO, 2014
        Dessa forma, para realizar o diagnóstico é conveniente recorrer a um protocolo de atuação que começa com a quantificação de ácidos graxos de cadeia muito longa em diversas amostras (soro, fibroblastos e células mononucleares ), plasmalógenos, ácidos ramificados no soro (ácidos fitânico e pristânico), ácidos polinsaturados e sais biliares; em seguida, os estudos de neuroimagem, ultrassonografia renal, radiografias do esqueleto e a recolhade amostras por biópsia de diversos tecido, confirmando assim se há a presença da doença (MARZAL, 2003).
6. TRATAMENTO
O tratamento das doenças genéticas têm alcançado progressos relevantes nas últimas décadas. O entendimento da fisiopatologia da maioria dessas condições permitiu o estabelecimento de protocolos de manejo metabólico que reduzem ou mesmo evitam as manifestações clínicas de muitos erros inatos de metabolismo (EIM) (SCHWARTZ, SOUZA e GIUGLIANI, 2008).
Diante disso, o tratamento do Espectro da síndrome de Zellweger (síndrome de Zellweger, adrenoleucodistrofia neonatal, doença de Refsum infantil) se dá em função do tratamento dos sintomas, da diminuição da ingestão de ácido fitânico (ácido graxo ramificado que se acumula nos tecidos e líquidos biológicos dos pacientes afetados pela doença de Refsum) e da suplementação de plasmalógenos (SCHWARTZ, SOUZA e GIUGLIANI, 2008).
Em casos de pacientes que apresentem adrenoleucodistrofia ligada ao X (X-ALD) a terapia recomendada consiste no uso do óleo de Lorenzo associada a uma dieta pobre em ácidos graxos (DEON, 2008), podendo haver a necessidade de reposição de corticoides  ou transplante de células-tronco hematopoiéticas em alguns pacientes nas fases iniciais do envolvimento neurológico (SCHWARTZ, SOUZA e GIUGLIANI, 2008).
           Vários avanços já foram registrados no tratamento dos EIM no sentido de atuar sobre a intoxicação aguda ou crônica de metabólitos, no qual intervenção precoce e um tratamento multidisciplinar envolvendo as áreas médicas corrobora a redução dos danos à saúde e a melhoria da qualidade de vida do paciente (SOUZA et al., 2001).
7. PREVENÇÃO
Por se tratar de uma doença genética rara a prevenção da SZ se baseia no aconselhamento genético, no qual será avaliada a probabilidade de manifestação da doença.  O diagnóstico é algo que atravessa vários corpos, que pode ser pelo elemento genético que foi herdado, que não pode ser controlado ou modificado por atos do paciente como a prática de exercícios físicos e mudanças alimentares, ou pelas limitações físicas  que acomete o indivíduo até o fim da sua vida (AURELIANO, 2018). 
Assim, a família poderá obter informações capazes de auxiliar nos cuidados necessários desde os primeiros dias de vida de um paciente acometidos por erros inatos do metabolismo.
8- CONCLUSÃO 
Diante do exposto, a Síndrome de Zellweger apresenta-se como mal que afeta a atividade das organelas peroxissomais, em especial a síntese de ácidos graxos. À vista disso, compromete a qualidade de vida do indivíduo afetado, podendo ser letal nos primeiros meses pós-nascimento. 
Dessa forma, torna-se necessário a potencialização das pesquisas no ramo da genética, campo em ascensão que ainda é banalizado, uma vez que demanda grandes esforços financeiros e humanos. A fim de, produzir um arsenal maior de informações acerca da enfermidade, possibilitando uma orientação efetiva para doentes e familiares, por intermédio de um diagnóstico prévio, disseminação de cuidados paliativos, além de parceria com demais profissionais da saúde.
REFERÊNCIAS
ALBERTS, B. et al. Molecular Biology of the Cell. Annals of Botany 5th Edition, New York, v. 91, n. 3, 2008 . Disponível em < https://edisciplinas.usp.br/mod/book/view.php?id=2433760&chapterid=19654 > . Acesso em 23 março 2020.
AURELIANO, W.  de A. Trajetórias Terapêuticas Familiares: doenças raras hereditárias como sofrimento de longa duração. Ciência e saúde coletiva. 23(2):369-379, 2018. Disponivel em: < http://www.scielo.br/pdf/csc/v23n2/1413-8123-csc-23-02-0369.pdf >  Acesso em 30 de março de 2020
BELTRÁN, P. et al . Síndrome de Zellweger. Rev. bol. ped.,  La Paz ,  v. 49, n. 1, p. 22-24,   2010 . Disponível em < http://www.scielo.org.bo/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1024-06752010000100004&lng=es&nrm=iso >. Acesso em  23 março 2020.
DEMCZKO, M. Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University. Disfunções Peroxissomais. Disponível em: < https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/pediatria/disfunções-metabólicas-hereditárias/disfunções-peroxissomais > Acesso em 24 de março de 2020. 
DEON, M. Avaliação de estresse oxidativo em adenoleucodistrofia ligada ao cromossomo x e doenças do espectro Zellweger. Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Porto Alegre, 2009. Disponivel em: < https://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/17424/000717204.pdf> Acesso em 26 de março 2020. 
FRANÇA, A. e MORAES, S. Doenças dos  peroxissomas, 1 set 2016. Disponível em: <http://saudecelulahumana.blogspot.com/2016/09/doencasperoxissomais.html>.  Acesso em: 25 mar 202
GOLDFISCHER, S. et al. Peroxisomal and Mitochondrial Defects in the Cerebro-Hepato-Renal Syndrome. Science, v. 182 (4107), p. 62-64, 1973. DOI: 10.1126/Science. 182.4107.62
GRILO, E. Doenças dos Peroxissomas. Doenças Hereditárias do Metabolismo: XII Curso Básico, CHUC Hospital Pediátrico, out 2014.
LOURO, P. Doenças dos Peroxissomas. XIV Curso Básico Doenças Hereditárias do Metabolismo, CHUC Hospital Pediátrico, Coimbra, dez 2017.
MARZAL, C. Sídrome de Zellweger. Apresentação de dois novos casos.  Rev Neurol. 2003 Jun 1-15;36(11):1030-4. Disponível em: < https://www.neurologia.com/articulo/2003091/por > Acesso em 24 de março de 2020.
PEROXISSOMOS. Disponível em: https: //www2.ibb.unesp.br/departamentos/Morfologia/material_didatico/Prof_Cesar_Martins/Biologia_celular/Aula_8_Peroxissomos.pdf Acesso: 14 de abril 2020.
RODILLO, E. B., et al. Síndrome cerebrohepatorrenal de Zellweger: una enfermedad peroxisomal. Rev. Chil. Pediatr, v. 52 (2), p. 79-83, 1995)
SCHIAVO, J. Peroxissomos. USP ICB. 2017. Disponível em: < https://www.portalsaofrancisco.com.br/biologia/peroxissomos >. Acesso em 23/03/20
SCHWARTZ, I. V.; DE SOUZA, C. F. e  GIUGLIANI, R. Treatment of inborn errors of metabolism. J Pediatr (Rio J). 2008;84(4 Suppl):S8-19. doi:10.2223/JPED.1801. Disponivel em: < http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-75572008000500003&lng=pt&nrm=iso&tlng=pt> Acesso em 26 de março 2020
SOUZA, C. F. M., et al. Estratégias de tratamento para os erros inatos do metabolismo. Revista HCPA 2001(3). Disponivel em: <https://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/163843/000337226.pdf?sequence=1t> Acesso em 26 de março 2020
VARGAS, C. R. Zellweger, in: Doenças Raras de A a Z. Fedra: Federação das Doenças Raras de Portugal.
Y LEE, M. et al. Peroxisomal protein PEX13 functions in selective autophagy. Scientific Report, Dallas, v. 18, não. 1, 2017 . Disponível em. < https://doi.org/10.15252/embr.201642443 > . Acesso em 23 março 2020.