Metabolismo do ácido araquidônico

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FACULDADE DE MEDICINA DE CAMPOS
 Patologia Geral
Bruna Cordeiro, Daniel Peres, Izabel Fontana, Laís Martins, Letícia Cardoso, Lucas Souza, Maria Tavares e Raphaella Schwartz.
METABOLISMO DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO 
Prostaglandinas, leucotrienos e lipoxinas
Trabalho de patologia geral, apresentando à Faculdade de Medicina de Campos, no curso de graduação em medicina como parte das exigências para obtenção de nota do primeiro seminário
Campos dos Goytacazes – RJ
 26 de Agosto de 2019
1. Introdução
 O ácido araquidônico (AA) é um ácido graxo poliinsaturado contendo 20 carbonos (ácido 5, 8, 11,14 – eicosatetraenóico), pode estar contido em lipídios complexos como os triglicerídeos, que é obtido da dieta ou pela conversão do ácido graxo essencial, ácido linoleico. Não corre livre em células, sendo normalmente esterificado nos fosfolipídios da membrana.
O trabalho visa abordar o metabolismo do ácido araquidônico apresentando o processo de inflamação aguda e crônica, assim como seus metabólitos. Sendo estes: prostaglandinas, os leucotrienos e as lipoxinas 
2. Inflamação: características gerais
 A inflamação consiste principalmente nas respostas dos vasos sanguíneos e leucócitos. Sem a inflamação, as infecções poderiam passar despercebidas, porém em alguns casos ela pode ser iniciada de maneira indevida ou pouco controlada, sendo a causa de injúria tecidual em muitas desordens.
 A inflamação pode ser dividida em aguda ou crônica. A inflamação aguda é a resposta inicial a lesão celular e tecidual, suas principais características são a exsudação de fluidos e proteínas do plasma e a migração de leucócitos, predominantemente neutrófilos. Os sinais cardinais mais proeminentes da inflamação são: rubor, tumor/edema, calor e dor, podendo levar a perda de função.
Já a inflamação crônica pode suceder à inflamação aguda quando ela não obtém êxito na eliminação dos agressores. Ela pode ser caracterizada por ser de longa duração e está associada a presença de linfócitos e macrófagos, além da proliferação de vasos sanguíneos, fibrose e destruição tecidual.
 3. Mediadores da inflamação
 Mediadores da inflamação são substâncias liberadas em uma área tecidual lesada ou por células que foram ativadas e coordenam o processo da resposta inflamatória, geralmente com o intuito de ser uma resposta protetora direcionada a eliminar o agente causador da lesão, assim como células e tecidos necróticos. 
Os mediadores são gerados a partir de células ou de proteínas plasmáticas, os derivados de células são geralmente sequestrados em grânulos intracelulares e podem ser rapidamente secretados por exocitose do grânulo como, por exemplo, histamina nos grânulos dos mastócitos ou são sintetizados novamente em resposta a estímulos, como no caso de citocinas e prostaglandinas.
4. Metabólitos do ácido araquidônico 
 Estímulos mecânicos, químicos ou físicos liberam ácido araquidônico das membranas fosfolipídica pela ação das fosfolipases, sendo a principal a fosfolipase A2, que aumenta a concentração de íons cálcio no citoplasma e ativa vários quinases em resposta a estímulos externos
Quando as células são ativadas devido a vários estímulos, tendo como por exemplo, produtos microbianos e mediadores da inflamação, o ácido araquidônico da membrana é rapidamente convertido pelas ações de enzimas para produzir prostaglandinas e leucotrienos. Esses mediadores lipídicos biologicamente ativos servem como sinais intra ou extracelulares para afetar uma diversidade de processos biológicos, incluindo inflamação e hemostasia (estancamento). Esses mediadores químicos são formados rapidamente, exercem suas funções e são destruídos por enzimas ou decaem espontaneamente. Os mediadores do AA podem ser encontrados em exsudatos inflamatórios e sua síntese é aumentada no local da inflamação.
Em casos de lesão/ reação inflamatória: 
Fosfolipídeos de membrana fosfolipase A2 Ácido Araquidônico
 
 COX- 1 COX- 2 LOX 
 Prostaglandina Prostaglandina Leucotrienos
 fisiológica inflamatória
 (PGE₂)
4.1 Prostaglandina
As prostaglandinas (PGs) são lipídios formados a partir do ácido araquidônico que participam de diversas ações metabólicas, processos fisiológicos e patológicos, vasodilatação ou vasoconstrição; hiperalgesia; contração ou relaxamanto da musculatura brônquica, aumento do fluxo sanguíneo renal, proteção da muscosa gástrica e inibição da secreção ácida também no estômago, resposta imunológica entre outros fenômenos.
 O ácido araquidônico existe na membrana da maioria das células, como parte integrante da reserva celular de fosfolipideos de membrana, estilos mecânicos, químicos ou físicos liberam o ácido araquidônico da membrana fosfolipidica através da ação das fosfolipases celulares, principalmente a fosfolipase A₂. Os eicosanóides, mediadores do ácido araquidônico, se ligam aos receptores acoplados à proteína G em vários tipos celulares e podem mediar virtualmente cada passo da inflamação. Os eicosanóides derivados do ácido araquidônico, são sintetizados por duas classes principais de enzimas: ciclo-oxigenases, que geram prostaglandinas e lipoxigenases que produzem leucotrienos e lipoxinas.Os mediadores do AA podem ser encontrados em exsudatos inflamatórios e sua síntese é aumentada no local da inflamação.
 As prostaglandinas são produzidas pelos mastócitos, macrófagos, células endoteliais, fibroblastos, células de Schwann, entre outros tipos celulares e estão envolvidas em reações vasculares e sistêmicas da inflamação. Elas são produzidas pelas ações de duas ciclo-oxigenases, a COX-1 que é constitutiva e a COX-2 que é uma enzima induzida.
As prostaglandinas mais importantes no processo de inflamação são a PGE₂, PGD₂, PGF₂α, PGI₂ (prostaciclina) e TXA₂ (tromboxano), cada qual derivado de uma enzima especifica em um intermediario da via.
 As plaquetas contêm a enzima tromboxano sintetase, e consequentemente TXA₂ é o maior produto dessas células e poderoso agente agregador plaquetário e vasoconstritor, porém é instável e rapidamente convertido em sua forma inativa TXB₂. 
 O endotélio capilar é deficiente na produção de tromboxano sintetase, porém este possui a prostaciclina sintetase, que leva à formação de prostaciclina (PGI₂) e a seu produto final estável PGF₂α. O desequilíbrio entre o tromboxano e prostaciclina tem sido indicado como evento inicial a formação de trombos nos vasos sanguíneos coronários e cerebrais. 
 A prostaciclina é vasodilatadora, um potente inibidor da agressão plaquetária e também potencializa notadamente o aumento na permeabilidade e efeitos quimiotáticos de outros mediadores. A PGD₂ é a principal prostaglandina produzida pelos mastócitos, juntamente com a PGE₂, ela causa vasodilatação e aumenta a permeabilidade das vênulas pós capilares, potencializando então a formação de edema. As prostaglandinas também estão envolvidas na patogênese da dor e febre na inflamação. A PGE₂ é hiperalgésica e torna a pele hipersensível ao estimulo doloroso, isso promove um aumento da concentração de histamina e bradicinina e, consequentemente, de citocinas, induzindo à febre durante infecções, ou seja, ela aumenta a resposta inflamatória, 
 A PGF₂α estimula a contração do músculo liso uterino e brônquico e de pequenas arteríolas, e a PGD₂ é quimioatraente para neutrófilos.
 A descoberta de que as prostaglandinas atuam nesse processo ajudou a desvendar o mecanismo de atuação da aspirina (ácido acetilsalicílico), por exemplo. Descobriu-se que ela tua inibindo a produção das enzimas COX, com consequente inibição de prostaglandinas, aliviando assim os sintomasde dor, febre e inflamação.
Gráfico da participação da prostaglandina e outros mediadores no processo de edema inflamatório ao longo do tempo
 4.2 Leucotrieno 
As Lipoxigenases que são enzimas que catalisam a oxido-redução de ácidos graxos poli-insaturados produzem os leucotrienos através dos leucócitos e mastócitos. Os leucotrienos são extremamente potentes na constrição da musculatura lisa, além de estarem envolvidos em reações vasculares e recrutamento de leucócitos. A 5-lipoxigenase é responsável por converter o ácido araquidônico em ácido 5-hidroxieicosatetraenoico, que permite a quimiotaxia em neutrófilos, que é o precursor dos leucotrienos. LTC4 (leucotrieno C4) LTD4 ( leucotrieno D4) e o LTE4 aumentam a permeabilidade vascular que pode gerar perda de proteínas e formação de edemas por extravasamento de líquidos, além disso causam vasoconstrição intensa e broncoespasmos, que é o estreitamento da luz bronquial como consequência da contração da musculatura dos brônquios, o que causa dificuldades para respirar. A histamina também é responsável por aumentar a permeabilidade vascular e causas broncoespasmos, porém os leucotrienos tem seu papel muito mais potente que a histamina.		
O nome leucotrieno advém a partir da junção de duas características destes compostos. O nome leuco sendo relacionado aos chamados glóbulos brancos, pois estes possuem a capacidade de sintetizar estes eicosanoides. O nome trieno é relacionado à estrutura química devido às três duplas ligações (trienos). A atividade biológica desses compostos e seus efeitos se dão nos sistemas: respiratório, microvascular, leucocitário e gastrointestinal.
Os leucotrienos atuam como comunicadores celulares ao se ligarem e serem reconhecidos por receptores ligados a proteínas, receptores nucleares e por proteínas que promovem a transferência de intermediários bioquímicos de uma célula para outra. Os LO mais pesquisados no meio científico são os produzidos pela 5- lipoxigenase (5-LO) das células inflamatórias; leucócitos polimorfonucleares, neutrófilos, monócitos, basófilos, mastócitos, eosinófilos e macrófagos, bem como no pulmão, baço, cérebro e coração.
Os leucotrienos são secretados após estímulo celular por patógenos, mediadores solúveis, reação antígeno-anticorpo e outros. A produção de leucotrienos começa a partir de numerosas interações hormonais; como por exemplo: histamina, bradicinina, angiotensina II e trombina; com seus respectivos receptores de superfície celular, os quais causam a ativação de uma ou mais lipases celulares.
 4.3 LIPOXINAS 
As lipoxinas são mediadores com atividade anti-inflamatória, ou seja, contrários a prostaglandinas e leucotrienos. Tais substâncias são biossintetizadas a partir do Ácido Araquidônico (AA) por meio das lipoxigenases e outras enzimas. Uma via interessante na formação da lipoxina é através da aspirina levando a formação endógena de epímeros de lipoxina (15-epi-lipoxina) denominados ATLs. Portanto, a aspirina além de ação anti-inflamatória, é um fármaco pro-resolução. Tanto a lipoxina quanto os ATL’s atuam em receptores acoplados à proteína G (GPCR) pertencente à família dos receptores FPR. Nos humanos existem 3 que são expressos por genes diferentes: FPR1, FPR2/ALX e FPR3.
O FPR2/ALX é o receptor ao qual a lipoxina se liga e é expresso em diversos tecidos, como baço e pulmão, e em distintos tipos celulares, como macrófagos, neutrófilos e microglia, tendo vias de sinalização específicas para cada tipo celular. Nos neutrófilos, a lipoxina interage com o receptor FPR2 impedindo a migração do neutrófilo. As lipoxinas também podem atuar como antagonistas de receptores de leucotrienos, exercendo seu papel anti-inflamatório nas células e nos tecidos, essa função é de extrema importância no tratamento da asma. 
A lipoxina atua em diversos tecidos e células, nos monócitos estimulam a quimiotaxia e adesão. Nas células endoteliais inibem a mobilização da P-selectina e estimulam a a produção de oxido nítrico (NO). Nos Eosinófilos, inibem a migração, quimiotaxia e secreção de IL-5. Nos Macrofagos, estimulam a fagocitose de micro-organismos. Nas células epiteliais, inibem a expressão de IL-8. Nas células polimorfonucleares, inibem a quimiotaxia, adesão e migração. 
Pode-se concluir que as lipoxinas e os ATLs são potencialmente interessantes na terapia de doenças inflamatórias humanas, como artrite, dermatrite, asma, periodontite, entre outras [
5. Inibidores
Os eicosanoides são mediadores produzidos a partir do ácido araquidônico em processos inflamatórios, que é liberado pela ação da enzima fosfolipase A₂, tal que atua nos fosfolipídos da membrana celular. O ácido araquidônico sofrerá 2 vias no interior da célula, sendo estas: COX (cicloxigenase) e LOX (lipoxigenase). A COX-1 e a COX-2 atuam na síntese de prostaglandinas, prostaciclina e tromboxanos. A prostaglandina sintetizada pela COX-1 é produzida em quadros inflamatórios e também em quadros homeostáticos, uma vez que está intensamente expressa nos tecidos. Já a COX-2 é expressa por diversos estímulos e, em condições homeostáticas, está ausente em vários tecidos. Sabe-se que, recentemente, há também uma nova isoforma da COX, denominada COX-3. Tal sintetiza substancias anti-inflamatórias, consequentemente, possui um efeito contrário a COX-1 e COX-2. 
Inicialmente, estudava-se o desenvolvimento de fármacos seletivos que atuassem apenas na COX-2, visando a redução da toxicidade causada pelos inibidores não-seletivos, ou seja, que atuam na COX-2 e também na COX-1. Assim, evitaria o quadro de ulcera gástrica, um efeito adverso muito comum com o uso de anti-inflamatórios. Porém, observou-se que que estes inibidores possuem ação na homeostasia e aumentam o risco de eventos cardiovasculares e cerebrovasculares, devido ao efeito prejudicial na produção de prostaciclina pelas células endoteliais. A prostaciclina é um intermediário na produção de prostaglandinas, tem efeito vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária. Logo, favorece o desenvolvimento de trombos nos vasos sanguíneos. 
Os AINEs apresentam propriedades anti-inflamatórias, analgésicas e antipiréticas. É considerado ideal para o tratamento da dor leve e moderada, em decorrência das suas propriedades analgésicas prolongadas e também atuam na redução da temperatura corporal elevada.
A aspirina e outros fármacos anti-inflamatórios não esteróis (AINEs), como a indometacina, atuam inibindo a ação das COX. Consequentemente, a síntese de prostaglandina é inibida, diminuindo os efeitos causados pelo processo inflamatório, como dor, rubor, edema, aumento da temperatura, entre outros.
Há também os inibidores da lipoxigenase (LOX), que atuam na inibição da produção de 
vasoconstrição, bronquioespamos e aumenta a permeabilidade vascular. A 5-lipoxigenase não é afetada pelos AINEs.
Tem-se ainda os inibidores de amplo espectro, sendo estes os corticosteroides, considerados potentes anti-inflamatórios. Atuam promovendo a redução da transcrição dos genes que codificam a COX-2 , a fosfolipase A₂ e citocininas.
Pode-se, ainda, obter efeitos anti-inflamatórios a partir da modificação da ingestão de lipídeos na dieta, aumentando a ingesta de óleo de peixe, rico em ácidos graxos essenciais como DHA e EPA. Eles atuam como pobres metabólitos das ciclo oxigenases e lipoxigenase, logo, reduzem os efeitos anti-inflamatórios.
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