TUTORIA - Infecções fungica

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TUTORIA  
Problema -Infecções fúngica  
 
1. Estudar as características do fungo de importância médica 
 
Estrutura e crescimento 
Fungos (leveduras e fungos filamentosos) são organismos eucariotos.  
 
● Estruturas celulares dos fungos importantes na área clínica: 
(1) A parede da célula fúngica ​é composta basicamente por ​quitina​, dessa forma, os                           
fungos são insensíveis a alguns antibióticos, como a penicilina, que inibem a síntese do                           
peptideoglicano. 
A quitina é um polissacarídeo composto por longas cadeias de ​N-​acetilglicosamina. A célula fúngica                           
também contém outros polissacarídeos, e entre eles o mais importante é oβ-glicano. Oβ-glicano                             
tem importância médica, pois representa o local de atuação do fármaco antifúngico caspofungina. 
(2) A membrana celular ​dos fungos contém ​ergosterol​, ao contrário da membrana da                         
célula humana, que contém colesterol. 
 
● Tipos morfológicos de fungos:  
(1) Leveduras: ​ unicelular e se reproduzem por brotamento. 
(2) Fungos filamentoso: ​longos filamentos (hifas- septadas ou asseptadas) e formam                   
um emaranhado (micélio). 
(3) Dimórficos: ​fungos que apresentam diferenças morfológicas em diferentes               
temperaturas. Esses fungos são filamentosos na temperatura ambiente e são                   
leveduras (ou outras estruturas) nos tecidos humanos na temperatura corporal. 
 
● A maioria dos fungos é aeróbia obrigatória; alguns são anaeróbios facultativos; entretanto,                       
nenhum é anaeróbio obrigatório. 
● Os fungos necessitam de uma fonte de carbono orgânico pré-formado  
● Fungos de interesse clínico propaga-se de forma assexuada, formando os ​conídios (esporos                       
assexuados) produzidos na lateral e na extremidade de estruturas especializadas. 
  ​(1) artrósporos que são produzidos pela fragmentação da extremidade da hifa e                       
representam a forma de transmissão da espécie Coccidioides immitis 
(2) clamidósporos , que são arredondados, com parede espessa e muito resistentes. 
(3) blastósporos, que são formados pelo processo de brotamento, pelo qual as                       
leveduras se reproduzem assexuadamente. 
(4) esporangiósporos, ​que são formados no interior de uma estrutura sacular                     
(esporângio) na extremi- dade de colunas produzidas pelos fungos filamentosos dos gê-                       
neros ​Rhizopus e Mucor. 
 
2. Entender as reações de hipersensibilidade 
 
Os distúrbios causados por respostas imunes são chamados de hipersensibilidade. Este termo                         
surgiu da definição clínica de imunidade como uma sensibilidade, baseando-se na observação de                         
que um indivíduo que tenha sido exposto a um antígeno exibe uma reação detectável, ou torna-se                               
sensível, a encontros subsequentes com esse antígeno.  
 
Causas da hipersensibilidade   
 
1. Autoimunidade: reações contra antígenos próprios   
A falha dos mecanismos normais de autotolerância resulta em reações contra as próprias células                             
e tecidos. As doenças autoimunes são crônicas e debilitantes e representam um enorme fardo                           
médico e econômico   
 
2. Reações contra microrganismos   
As respostas das células T contra microrganismos persistentes podem dar origem a uma                           
inflamação grave, algumas vezes, com a formação de granulomas; esta é a causa da lesão tecidual                               
observada na tuberculose e algumas outras infecções crônicas. Se forem produzidos anticorpos                       
contra antígenos microbianos, eles podem se ligar aos antígenos para produzir imunocomplexos,                       
que se depositam nos tecidos e desencadeiam inflamação. 
 
3. Reações contra antígenos ambientais.   
Alguns indivíduos tornam-se sensibilizados a antígenos ambientais e substâncias químicas, que,                       
em contato com a pele, desenvolvem reações de células T que levam à inflamação mediada por                               
citocinas, resultando em sensibilidade de contato.  
  
*As hipersensibilidades são geralmente classificadas de acordo com o tipo de resposta imune e o mecanismo efetor                                 
responsável pela lesão celular e tecidual. 
 
Mecanismos e classificação das reações de hipersensibilidade   
 
 
 
● A hipersensibilidade imediata (hipersensibilidade do tipo I)​, causada por anticorpos IgE                     
específicos para antígenos ambientais, é o tipo mais prevalente de hipersensibilidade. A                       
hipersensibilidade imediata, comumente chamada de alergia ou atopia, é o exemplo de doença                         
resultante da ativação de células T auxiliares. 
O indivíduo deve ter sido sensibilizado pelo antígeno previamente para correr o risco de                             
desenvolver uma reação destas. A primeira exposição produziria imunoglobulinas E (IgE) específicas                       
ao antígeno, então uma memória para esta IgE é guardada pelas células de memória. A interação                               
dos mastócitos ligados a IgE com o antígeno induz a sua degranulação e libera mediadores                             
inflamatórios. Mastócitos contêm histamina. Quando eles degranulam, a histamina liberada causa                     
aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação que contribuem para o efeito imediato visto                         
em reações de hipersensibilidade do tipo I. 
 
 
● hipersensibilidade do tipo II: ​Os anticorpos IgG e IgM podem causar lesão tecidual por                           
meio da ativação do sistema complemento, recrutando células inflamatórias e interferindo nas                       
funções celulares normais. Alguns desses anticorpos são específicos para antígenos de                     
determinadas células ou da matriz extracelular e são encontrados ligados a essas células ou tecidos                             
ou como anticorpos livres na circulação; as Reações de hipersensibilidade tipo II são consideradas                           
mediadas por anticorpos. Elas ocorrem quando um anticorpo ou imunoglobulina é produzida em                         
resposta a um antígeno não danoso, resultando em uma reação imunológica indesejada. 
Elas podem ocorrer quando as células B que produzem imunoglobulinas contra células nativas                           
não são destruídas durante seu desenvolvimento. Quando isto ocorre, os indivíduos correm o risco                           
de desenvolver alguma doença autoimune, podendo ser em um órgão específico ou anemia                         
hemolítica autoimune. 
 
 
● Outros anticorpos podem formar imunocomplexos na circulação – de modo que os                       
complexos são subsequentemente depositados nos tecidos, particularmente nas paredes dos vasos                     
sanguíneos – e causar lesões. As doenças decorrentes de imunocomplexos também são chamadas                         
de hipersensibilidade do tipo III. 
Reações de hipersensibilidade do tipo III ocorrem pelo depósito de complexos imunológicos, o                         
que resulta em uma ativação complementar e inflamação. 
 
 
● A lesão tecidual pode ocorrer em razão dos linfócitos T que induzem inflamação ou matam                             
diretamente as células-alvo; tais condições são chamadas de hipersensibilidade do tipo IV. Elas são                           
causadas principalmente pela ativação de células T auxiliares CD4 + , as quais secretam citocinas                             
que promovem a inflamação e ativam os leucócitos, especialmente neutrófilos e macrófagos. 
As reações de ​hipersensibilidade tipo IV surgem através de reações estimuladas por antígenos                         
específicosde Células T. Tipicamente estas reações ocorrem após o contato de um antígeno                           
sensibilizante com a pele, em que os efeitos são visualizados como dermatite de contato. 
 
 
3. Conhecer as infecções fúngicas de importância médica 
 
Micoses cutâneas 
 
1. Dermatofitoses 
As dermatofitoses são causadas por fungos (​dermatófitos ) que infectam apenas estruturas                       
queratinizadas superficiais (pele, pelos e unhas) e não tecidos profundos. Os dermatófitos mais                         
importantes estão classificados em três gêneros: ​Trichophyton, Epidermophyton e Microsporum.                   
Eles são transmitidos por pessoas infectadas pelo contato direto. ​Microsporum também é                       
transmitido por animais, como cachorros e gatos. Isso indica que, para prevenir reinfecções, os                           
animais também devem ser tratados. 
As dermatofitoses (tíneas) são infecções crônicas frequente- mente localizadas em áreas quentes                         
e úmidas do corpo (p. ex., pé de atleta e comichão). Típicas lesões de tíneas apresentam uma borda                                   
circular com sinais de inflamação contendo pápulas e vesículas circundadas por uma zona clara de                             
pele normal. As lesões, em geral, são pruriginosas (causam coceira). 
O ​Trichophyton tonsurans é a causa mais comum da proliferação de tínea do couro cabeludo ​em                                 
crianças e a principal causa de infecções tipo endótrix (no interior do pelo). ​Trichophyton rubrum é                               
também um agente causador muito comum de tínea do couro cabeludo. ​Trichophyton schoenleinii                         
é o causador do ​favo​, uma forma de tínea do couro cabeludo em que uma crosta pode ser                                   
observada no escalpo. Espécies de ​Trichophyton também causam uma lesão pustular inflamada, no                         
escalpo, denominada kerion​. A marcante inflamação é causada por uma intensa reação à presença                           
do fungo mediada por células T. 
Em algumas pessoas infectadas, a hipersensibilidade causa a reação de dermatofítide (“id”). ​As                           
lesões id são a resposta do antígeno fúngico circulante; as lesões não possuem hifas 
O tratamento envolve o uso de cremes antifúngicos locais — terbinafina, ácido undecilênico,                           
miconazol, tolnaftato, etc. — ou via oral, como griseofulvina. A prevenção pode ser realizada                           
mantendo-se a pele seca e fresca. 
 
2. Tíne� versicolor 
Tínea versicolor (pitiríase versicolor), uma infecção cutânea superficial apenas de importância                       
estética, é causada por Malassezia furfur. 
As lesões são, em geral, observadas como áreas hipo- pigmentadas, sobretudo na pele bronzeada                             
no verão. A infecção pode ser levemente escamosa ou com coceira, mas, em geral, é assintomática.                               
Isso ocorre com mais frequência em climas quentes e úmidos. As lesões contêm células                           
leveduriformes em brotamento e hifas.  
 
3. Tíne� negr� 
​A tínea negra é uma infecção de camadas queratinizadas da pele. Ela ocorre como uma mancha                                
marrom, causada por um pig- mento similar à melanina presente nas hifas. O agente causador,                             
Cladosporium werneckii​, é encontrado no solo e transmitido para as lesões. 
 
Micoses subcutâneas 
São micoses causadas por fungos que crescem no solo e sobre vegetais, e são introduzidas no                                 
tecido subcutâneo através de um trauma. 
 
1. Esporotricose 
O ​Sporothrix schenckii é um fungo dimórfico. A forma filamentosa ocorre sobre vegetais e a forma                                 
leveduriforme ocorre nos tecidos humanos. Quando os esporos do fungo filamentoso são                       
introduzidos na pele, normalmente por um espinho, é formada uma pústula local, ou úlcera, com                             
nódulos ao longo dos vasos linfáticos.  
As lesões são, em geral, indolores e ocorre uma pequena doença sistêmica. Lesões sem tratamento                               
podem aumentar e diminuir durante os anos. Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência                         
adquirida (HIV) que apresentam baixa contagem de células CD4 podem apresentar esporotricose                       
disseminada. A esporotricose ocorre com mais frequência em jardineiros, principalmente nos que                       
podam rosas, pois eles podem se ferir com os espinhos das rosas. 
 
2. Cromomicose 
Essa é uma infecção granulomatosa progressiva e lenta causada por vários fungos do solo                             
(​Fonsecaea, Phialophora, Cladosporium, etc.​) quando estes são introduzidos na pele através de um                         
trauma. Esses fungos são coletivamente chamados de fungos ​dematiáceos , pois seus conídios ou                         
hifas são escuros, tanto nas cores cinza quan- to preta. Lesões semelhantes a verrugas com                             
abscessos incrustados se estendem pelos vasos linfáticos. A doença ocorre principalmente nos                       
trópicos e são observadas nos pés e nas pernas. No laboratório clínico, células marrom-escuras                           
arredondadas são visualizadas em leucócitos ou em células gigantes. 
 
3. Micetoma 
Fungos do solo (​Petriellidium, Madurella​) penetram através de ferimentos nos pés, nas mãos ou                             
nas costas e causam abscessos, com pus que escorre pelos sínus. O pus contém grânulos                             
compactos coloridos. Actinomicetos, como ​Nocardia, podem causar lesões similares (micetoma                   
actinomicótico). As sulfonamidas podem auxiliar no caso da ocorrência da forma actinomicótica. 
 
 
Micoses sistêmicas   
Micoses sistêmicas resultam da inalação de esporos de fungos dimórficos que ocorrem em sua                             
forma filamentosa no solo. Nos pulmões, os esporos diferenciam-se em leveduras ou outras for- mas                             
especializadas, como esférulas. 
  
1. Coccidioides  
Doença: ​ coccidioidomicose. 
Características: ​C. immitis é um fungo dimórfico que ocorre como filamentoso no solo e como                             
esférula nos tecidos. 
Transmissão e epidemiologia: ​O fungo é endêmico em regiões áridas do Sudoeste dos Estados                           
Unidos e na América Latina. No solo, o fungo forma hifas com artrósporos, que se alternam com                                 
células vazias.Os artrósporos são muito le- ves e carregados pelo vento. Eles podem ser inalados e                               
infectam os pulmões. 
Patogênese:  
Nos pulmões, os artrósporos formam grandes esférulas (30 μm de diâmetro), com parede dupla,                           
espessa e refratária, que é preenchida com os endósporos. Quando ocorre a ruptura da parede, os                               
endósporos são liberados e diferenciam-se em novas esférulas. O organismo pode disseminar-se no                         
interior do indivíduo pela extensão direta ou via corrente sanguínea. Lesões granulomatosas podem                         
ocorrer praticamente em qualquer órgão, mas são encontradas, a princípio, nos ossos e no sistema                             
nervoso central (meningite). 
A disseminação a partir dos pulmões para os outros órgãos ocorre em pessoas com deficiência na                               
imunidade celular. A maioria dos indivíduos infectados com C. immitis desenvolve uma resposta                         
imune celular (hipersensibilidade tardia) que restringe o desenvolvimento do organismo. 
 
2. Histoplasma 
Doença: histoplasmose. 
Características: ​O H. capsulatum é um fungo dimórfico que ocorre como filamentoso no solo ecomo levedura nos tecidos. Esse fungo forma dois tipos de esporos assexuados: (1) macroconídios                           
tuberculados; (2) microconídios. 
Transmissão e epidemiologia 
Esse fungo ocorre em muitas partes do mundo. Nos Estados Unidos, ele é endêmico nos Estados                               
Centrais e Orientais, principalmente em Ohio e nos vales do Rio Mississippi. O fungo cresce no solo,                                 
particularmente se o solo for contaminado com muitos excrementos de pássaros, sobretudo os de                           
estorninhos. 
Patogênese e achados clínicos: 
Os esporos inalados são fagocitados pelos macrófagos e transformados em formas leveduriformes.                       
Nos tecidos, ​H. capsulatum ocorre como uma levedura oval no interior dos macrófagos. As                           
leveduras sobrevivem nas fagolisossomas dos macrófagos por meio da produção de substâncias                       
alcalinas, como bicarbonato e amônia, as quais elevam o pH e inativam as enzimas degradativas                             
dos fagolisossomos. 
Os organismos disseminam-se amplamente por todo o corpo, sobretudo no fígado e no baço,                           
entretanto, a maioria das infecções permanece assintomática e os pequenos focos granulomatosos                       
cicatrizam por calcificação. 
 
3. Blastomyceces 
Doença: blastomicose 
Características: ​O ​B. dermatitidis é um fungo dimórfico que existe como filamentoso em solos e                             
como levedura em tecidos infectados. A levedura é envolvida com uma parede celular dupla e                             
refratária e apresenta um broto simples de base larga. 
Transmissão e epidemiologia: ​Esse fungo é endêmico principalmente na região oriental da                       
América do Norte, na região próxima aos rios Ohio, Mississippi e Saint Lawrence, bem como na                               
região dos Grandes Lagos. 
Patogênese e achados clínicos 
A infecção ocorre principalmente via trato respiratório. Casos assintomáticos ou brandos são                       
dificilmente detectados. A disseminação pode resultar em granulomas ulcerativos da pele, dos                       
ossos ou de outros locais. 
 
 
4. Paracoccidioides 
Doença: ​paracoccidioidomicose 
Características: ​O P. brasiliensis é um fungo dimórfico que ocorre como filamentoso no solo e                             
como levedura nos tecidos. A levedura possui parede espessa com múltiplos brotos, ao contrário de                             
B. dermatitidis, que possui um broto simples. 
Patogênese e achados clínicos 
Os esporos são inalados, e ocorrem lesões tardias nos pulmões. As infecções assintomáticas são                           
comuns. Alternativamente, ocor- re o desenvolvimento de lesões nas membranas mucosas, aumen-                       
to dos linfonodos e disseminação em muitos órgãos. 
 
Micoses oportunistas 
Fungos oportunistas não são capazes de causar doenças na maioria das pessoas                         
imunocompetentes, mas podem causá-las em pessoas com as defesas imunes debilitadas. 
 
1. Candida 
Doenças: ​candidíase, vaginite, esofagite, assaduras e candidíase mucocutânea crônica. Essa                   
espécie de levedura também é capaz de causar infecções disseminadas, como endocardite                       
(particularmente em usuários de drogas intravenosas), infecções na corrente sanguínea                   
(candidemia) e endoftalmite.  
Características: ​C. albicans é uma levedura oval com um broto simples. Ela faz parte da microbiota                               
normal das membranas mucosas do trato respiratório superior, sistema gastrintestinal e trato                       
genital feminino. Nos tecidos, ​C. albicans pode ocorrer na forma leveduriforme ou como                         
pseudo-hifas. 
Patogênese e achados clínicos: 
Quando a defesa local ou sistêmica do hospedeiro estiver enfraquecida, a doença poderá ocorrer.                           
Uma elevada proliferação de C. albicans na boca produz manchas, chamadas de candidíase. A                           
vaginite com coceira e secreção é favorecida por um pH elevado, diabetes ou uso de antibióticos.  
A invasão da pele ocorre em áreas quentes e úmidas, as quais se tornam vermelhas e danificadas.                                 
Dedos e unhas se tornam envolvidos no processo de invasão quando são repetidamente imersos                           
em água. Em pessoas imunossuprimidas, Candida pode disseminar-se para muitos órgãos ou                       
causar candidíase mucocutânea crô- nica (CMC). 
 
2. Cryptococcus 
Doença: ​criptococose, sobretudo a meningite criptocócica.  
Características: ​C. neoformans ​é uma levedura oval com brotamentos envolvida por uma                       
proeminente cápsula de polissacarídeo. 
Transmissão: ​C. neoformans tem ampla distribuição na natureza e cresce abun- dantemente em                         
solos contendo fezes de aves (sobretudo de pombos). Os pássaros não são infectados. A infecção                             
humana resulta da inalação do organismo. Não ocorre transmissão de pessoa a pessoa ​C. gatti​i é                               
associado a eucaliptos. 
Patogênese e achados clínicos 
A infecção pulmonar é normalmente assintomática ou pode produzir uma pneumonia branda. A                         
doença causada por ​C. neoformans ocorre principalmente em pacientes com baixa imunidade                       
celular, sobretudo em pacientes com Aids, nos quais o organismo se dissemina para o sistema                             
nervoso central (meningite) e outros órgãos. Os nódulos subcutâneos são, em geral, observados na                           
doença disseminada. Observa-se, entretanto, que aproximadamente metade dos pacientes com                   
meningite criptocócica não apresenta evidências de imunossupressão. 
 
3. Aspergillus 
Doença: ​causam infecções na pele, nos olhos, nas orelhas e em outros órgãos; “bola fúngica” nos                               
pulmões; e aspergilose alérgica broncopulmonar. 
Características: ​As espécies de Aspergillus ocorrem somente como fungos filamentosos; não são                       
fungos dimórficos. Possuem hifa septada e formam ramificações em forma de V (dicotômicas). 
Transmissão: ​Esses fungos filamentosos estão amplamente distribuídos na natureza. Eles                   
desenvolvem-se em vegetação em decomposição, produzindo cadeias de conídios. A transmissão                     
ocorre pelos conídios presentes no ar. 
Patogênese e achados clínicos 
Aspergillus fumigatus é capaz de colonizar e, posteriormente, invadir regiões danificadas da pele, de                           
feridas, de queimaduras, da córnea, da orelha externa e dos seios paranasais. A. fumigatus é a causa                                 
mais comum de sinusite fúngica. Em pessoas imunocomprometidas, sobretudo as com                     
neutropenia, o fungo invade os pulmões e outros órgãos, produzindo hemoptises e granulomas. 
Os aspergilos são bem conhecidos por sua capacidade de crescer em cavidades dos pulmões,                           
principalmente cavidades causadas por tuberculose. No interior das cavidades, eles produzem um                       
aspergiloma (bola fúngica). 
A aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) é uma reação de hipersensibilidade à presença de                         
Aspergillus nos brônquios. Os pacientes com ABPA apresentam sintomas de asma e alta titulação                           
de IgE frente a antígenos de Aspergillus, e expectoram fragmentos de hifas amarronzados. 
 
4. Elucidar os mecanismos de ação e defesa dos fungos 
 
Imunidade contra fungos   
​A imunidade comprometida é o fator predisponente mais importante para infecções fúngicas                         
clinicamente significativas. A deficiência de neutrófilos como um resultado da supressão ou dedano na medula óssea é frequentemente associada a tais infecções   
 
1. Imunidade Inata e Adaptativa contra Fungos   
 Os principais mediadores da imunidade inata contra fungos são os neutrófilos e macrófagos. 
Os fagócitos e células dendríticas reconhecem os organismos fúngicos através dos TLRs e dos                             
receptores do tipo lectina chamados dectinas. Os neutrófilos presumivelmente liberam substâncias                     
fungicidas, tais como as espécies reativas de oxigênio e enzimas lisossomais e fagocitam os fungos                             
para a morte intracelular.  
 A imunidade celular é o principal mecanismo de imunidade adaptativa contra infecções fúngicas.   
Muitos fungos extracelulares provocam fortes reações TH17, impulsionadas em parte pela                       
ativação de células dendríticas, pela ligação de glucanas fúngicas à dectina-1, um receptor para este                             
polissacarídeo fúngico. As células dendríticas ativadas através deste receptor de lectina produzem                       
citocinas indutoras de TH17, como IL-6 e IL-23. As células TH17 estimulam a inflamação e os                               
neutrófilos e monócitos recrutados destroem os fungos.  
As respostas TH1 são protetoras em infecções fúngicas intracelulares, como a histoplasmose, mas                         
estas respostas podem provocar a inflamação granulomatosa, que é uma importante causa de                         
lesão tecidual no hospedeiro nessas infecções. Fungos também induzem respostas específicas de                       
anticorpos que podem ser protetoras.   
 
Patogênese 
 
A resposta para infecções causadas por muitos fungos é a formação de ​granulomas. ​Granulomas                             
são produzidos nas principais micoses sistêmicas (p. ex., coccidioidomicose, histoplasmose,                   
blastomicose e outras). A resposta imune celular está envolvida na formação de granulomas. A                           
supuração aguda, caracterizada pela presença de neutrófilos em exsudatos, também ocorre em                       
certas micoses, como aspergilose e esporotricose. Os fungos não possuem endotoxinas em suas                         
paredes celulares, e não produzem exotoxinas similares às das bactérias. 
A ativação do sistema imune celular resulta em uma resposta de ​hipersensibilidade tardia                           
cutânea para certos antígenos fúngicos injetados de forma intradérmica. 
*Um teste cutâneo positivo indica a exposição a um antígeno fúngico. Entretanto, o teste positivo não implica uma                                   
infecção atual, pois a exposição ao antí- geno pode ter ocorrido anteriormente.  
​A pele intacta é uma defesa efetiva do hospedeiro contra certos fungos (p. ex., Candida,                               
dermatófitos), mas se a pele estiver danificada, esses organismos podem se estabelecer. Ácidos                         
graxos presentes na pele inibem o crescimento de dermatófitos, e hormônios associados à pele,                           
que ocorrem na puberdade, limitam o aparecimento de tinhas no couro cabeludo, causadas por                           
Trichophyton. A microbiota normal da pele, bem como a membrana mucosa, é capaz de suprimir o                               
desenvolvimento dos fungos. 
No trato respiratório, uma importante defesa do hospedeiro são as membranas mucosas da                           
parte nasal da faringe, que são capazes de capturar esporos fúngicos inalados, bem como os                             
macrófagos alveolares. As imunoglobulinas circulantes IgG e IgM são produzidas em resposta às                         
infecções fúngicas. 
 
 
 
5. Esclarecer o processo cicatricial 
   
Cicatrização é o processo no qual um tecido lesado é substituído por tecido conjuntivo. O                               
primeiro passo é a instalação de uma ​reação inflamatória (fase inflamatória)​, cujas células                         
fagocitárias reabsorvem o sangue extravasado e os produtos da destruição tecidual. Em seguida, há                           
proliferação fibroblástica e endotelial que forma o ​tecido conjuntivo cicatricial (fase proliferativa)​.                       
Posteriormente, o tecido cicatricial sofre ​remodelação (fase de remodelação)​, que resulta em                       
diminuição de volume da cicatriz. 
 
1. Fase inflamatória: 
Caracterizada pela presença de exsudato (secreção), que dura de um a quatro dias, dependendo                             
da extensão e natureza da lesão. Nesse período ocorre a ativação do sistema de coagulação                             
sanguínea e a liberação de mediadores químicos, podendo haver edema, vermelhidão e dor. 
Esta fase se inicia imediatamente após a lesão, com a liberação de substâncias vasoconstritoras,                             
principalmente tromboxana A2 e prostaglandinas, pelas membranas celulares. 
O endotélio lesado e as plaquetas estimulam a cascata da coagulação. As plaquetas têm papel                               
fundamental na cicatrização. 
Visando a hemostasia, essa cascata é iniciada e grânulos são liberados das plaquetas, as quais                               
contêm fator de crescimento de transformação beta - TGF-β (e também fator de crescimento                           
derivado das plaquetas [PDGF], fator de crescimento derivado dos fibroblastos [FGF], fator de                         
crescimento epidérmico [EGF], prostaglandinas e tromboxanas), que atraem neutrófilos à ferida. 
O coágulo é formado por colágeno, plaquetas e trombina, que servem de reservatório protéico                             
para síntese de citocinas e fatores de crescimento, aumentando seus efeitos. Desta forma, a                           
resposta inflamatória se inicia com vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular,                     
promovendo a quimiotaxia (migração de neutrófilos para a ferida). 
Neutrófilos são as primeiras células a chegar à ferida, com maior concentração 24 horas após a                                 
lesão. São atraídos por substâncias quimiotáticas liberadas por plaquetas. 
Os neutrófilos aderem à parede do endotélio mediante ligação com as selectinas (receptores de                             
membrana). Neutrófilos produzem radicais livres que auxiliam na destruição bacteriana e são                       
gradativamente substituídos por macrófagos. 
Os macrófagos migram para a ferida após 48 - 96 horas da lesão, e são as principais células antes                                       
dos fibroblastos migrarem e iniciarem a replicação. Têm papel fundamental no término do                         
desbridamento iniciado pelos neutrófilos e sua maior contribuição é a secreção de citocinas e                           
fatores de crescimento, além de contribuírem na angiogênese, fibroplasia e síntese de matriz                         
extracelular, fundamentais para a transição para a fase proliferativa. 
 
2. Fase proliferativa: 
A fase proliferativa é constituída por quatro etapas fundamentais: epitelização, angiogênese,                       
formação de tecido de granulação e deposição de colágeno. Esta fase tem início ao redor do 4o dia                                   
após a lesão e se estende aproximadamente até o término da segunda semana. 
A epitelização ocorre precocemente. Se a membrana basal estiver intacta, as células epiteliais                           
migram em direção superior, e as camadas normais da epiderme são restauradas em três dias. Se a                                 
membrana basal for lesada, as células epiteliais das bordas da ferida começam a proliferar na                             
tentativa de restabelecer a barreira 
protetora. 
A angiogênese é estimulada pelo fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), e é caracterizada pela                               
migração de células endoteliais e formaçãode capilares, essencial para a cicatrização adequada. 
A parte final da fase proliferativa é a formação de tecido de granulação. Os fibroblastos e as                                   
células endoteliais são as principais células da fase proliferativa. Os fibroblastos dos tecidos vizinhos                           
migram para a ferida, porém precisam ser ativados para sair de seu estado de quiescência. O fator                                 
de crescimento mais importante na proliferação e ativação dos fibroblastos é o PDGF. Em seguida é                               
liberado o TGF-β, que estimula os fibroblastos a produzirem colágeno tipo I e a transformarem-se                             
em miofibroblastos, que promovem a contração da ferida. 
Entre os fatores de crescimento envolvidos no processo cicatricial podem ser citados o PDGF,                             
que induz a proliferação celular, a quimiotaxia e a síntese matricial; o fator epidérmico, que estimula                               
a epitelização; o fator transformador alfa, responsável pela angiogênese e pela epitelização; o fator                           
fibroblástico, que estimula a proliferação celular e angiogênese e o fator transformador beta,                         
responsável pelo aumento da síntese matricial. 
 
3. Fase de reparo: 
A característica mais importante desta fase é a deposição de colágeno de maneira organizada,                             
por isso é a mais importante clinicamente. O colágeno produzido inicialmente é mais fino do que o                                 
colágeno presente na pele normal, e tem orientação paralela à pele. Com o tempo, o colágeno                               
inicial (colágeno tipo III) é reabsorvido e um colágeno mais espesso (colágeno tipo I) é produzido e                                 
organizado ao longo das linhas de tensão. Estas mudanças se refletem em aumento da força tênsil                               
da ferida. 
A reorganização da nova matriz é um processo importante da cicatrização. 
Fibroblastos e leucócitos secretam colagenases que promovem a lise da matriz antiga. 
A cicatrização tem sucesso quando há equilíbrio entre a síntese da nova matriz e a lise da matriz                                   
antiga, havendo sucesso quando a deposição é maior. 
Mesmo após um ano a ferida apresentará um colágeno menos organizado do que o da pele sã, e                                   
a força tênsil jamais retornará a 100%, atingindo em torno de 80% após três meses. 
 
 
 
 
 
 
 
Fatores que aceleram a cicatrização 
O processo cicatricial – que engloba as três fases citadas acima – pode ser acelerado se algumas                                 
medidas forem tomadas. 
 
Manter o organismo hidratado, bebendo, no mínimo, 2 litros de água por dia, é fator fundamental                               
para a boa cicatrização. Uma dieta equilibrada, com proteínas, carboidratos e gorduras, também                         
ajuda a acelerar a regeneração da pele. 
 
Fatores que podem interferir no processo de cicatrização 
Alguns fatores podem prejudicar a cicatrização da pele, tornando o processo mais demorado e                           
podendo causar complicações e prejuízos estéticos e funcionais. Esses fatores são definidos como                         
fatores locais (1) e fatores sistêmicos (2). 
 
1. Fatores locais (aqueles relacionados diretamente à ferida): 
– Características da ferida: dimensão, profundidade, aspecto da secreção, hematomas, edemas e                         
presença de corpo estranho. 
 
 – Cuidados: higienização, material e curativos utilizados. 
 
 – Isquemia tecidual: a falta de oxigenação dificulta a proliferação das células. 
 
– Infecção local: quando o processo de cicatrização é retardado por conta de contaminação                             
bacteriana. 
 
  
 
2. Fatores sistêmicos (que dizem respeito ao indivíduo): 
 – Faixa etária: a idade avançada dificulta a resposta da fase inflamatória. 
 
– Estado nutricional: uma dieta pobre em proteínas e vitaminas interfere em todas as fases da                                 
cicatrização. A má nutrição diminui a resposta imunológica e a síntese de colágeno. O resultado                             
disso, além da demora na cicatrização, pode resultar em deiscência de suturas. 
 
 – Doenças crônicas: diabetes mellitus, obesidade, hipertensão, entre outras. 
 
– Terapia medicamentosa: anti inflamatórios, antibióticos e quimioterápicos podem interferir no                       
processo cicatricial. 
 
 – Tratamento tópico inadequado: utilização de produtos inapropriados, como sabão comum. 
 
– Distúrbios cicatriciais: distúrbios na cicatrização, como atrofia cicatricial, cicatriz hipertrófica e                         
queloides.