TUTORIA - Infecção Fúngica

Prévia do material em texto

Infecçã� Fúngic�
Tutoria
29/03/2022
1. Caracterizar os fungos
(classificação, tipos e suas
infecções);
2. Entender os mecanismos de
agressão e defesa fúngica;
3. Compreender os tipos de reação
de hipersensibilidade;
4. Conhecer os processos de
cicatrização.
Objetivo 1: Caracterizar os fungos
(classificação, tipos e suas
infecções);
Os fungos crescem em duas formas
básicas: leveduras e bolores. O
crescimento em forma de bolor (fungos
filamentosos) ocorre pela produção de
colônias filamentosas multicelulares
que consistem em túbulos cilíndricos
ramificados, denominados hifas.
A massa de hifas emaranhadas que se
acumula durante o crescimento ativo é
conhecida como micélio.
● Hifas: colonias filamentosas em
forma de tubos cilindricos
● Micélio: Massa de hifas
Algumas hifas são divididas em células
por paredes transversais ou septos,
que tipicamente aparecem a intervalos
regulares durante o crescimento das hifas.
Contudo, membros da ordem Mucolares
produzem hifas raramente septadas. As
hifas vegetativas ou de substrato
penetram no meio nutritivo e absorvem
nutrientes. Por sua vez, as hifas aéreas
projetam-se acima da superfície do
micélio e, em geral, apresentam as
estruturas reprodutivas do fungo
filamentoso.
Quando um fungo filamentoso é isolado
de um espécime clínico, sua taxa de
crescimento, aparência macroscópica
e morfologia microscópica são
suficientes para determinar seu gênero e
espécie.
As leveduras são células isoladas,
geralmente de forma esférica a elipsoide,
cujo diâmetro varia de 3 a 15 μm. A
reprodução da maioria das leveduras
ocorre por brotamento. Algumas
espécies produzem brotamentos que
tipicamente não se desprendem,
tornando-se alongados.
A continuação do processo de
brotamento produz então uma cadeia de
células alongadas de levedura,
denominada pseudo-hifa. Em geral, as
colônias de leveduras têm consistência
mole, são opacas e de cor creme, com 1 a
3 mm de tamanho.
Certas espécies de fungos são
dimórficas e têm a capacidade de
crescer em forma de levedura ou bolor,
dependendo das condições ambientais.
Os fungos possuem uma parede celular
rígida essencial que determina sua
forma e os protege do estresse
osmótico e ambiental.
As paredes celulares são compostas, em
grande parte, de camadas de carboidratos e
cadeias longas de polissacarídeos, bem como
de glicoproteínas e lipídeos.
Durante a infecção, as paredes celulares
dos fungos exibem importantes
propriedades biopatológicas. Os
componentes de superfície da parede
celular medeiam a fixação do fungo às
células hospedeiras.
Unidades específicas da parede celular
dos fungos medeiam a ligação a
receptores de reconhecimento de
padrões em membranas das células
hospedeiras, tais como TLRs que
estimulam a resposta imune inata.
As glucanas da parede celular e os
polissacarídeos da parede celular podem
ativar a cascata do complemento e
provocar reação inflamatória.
A maioria desses polissacarídeos é
ineficientemente degradada pelo
hospedeiro, pode ser detectada com
corantes histológicos especiais.
As paredes celulares liberam antígenos
imunodominantes, que podem
desencadear respostas imunológicas
celulares e a produção de anticorpos
diagnósticos.
O ciclo de vida dos fungos é
marcadamente variado. Dependendo da
espécie, a contagem cromossômica pode
se haploide ou diploide.
Algumas espécies existem apenas por
expansão clonal ou reprodução
assexual, em que cada célula é um clone
genético. Já outras espécies são capazes
de reprodução sexual, que pode ou não
requerer indivíduos geneticamente
diversos para reprodução e meiose.
Tanto a reprodução assexual, quanto a
sexual resultam na produção de esporos
que aumentam a sobrevivência do
fungo.
Os esporos, geralmente, no estado de
dormência, podem ser facilmente
dispersos, tornam-se mais resistentes a
condições adversas e germinar para a
forma vegetativa quando as condições
para crescimento mostram-se
favoráveis.
Os esporos gerados por reprodução
assexuada ou sexuada são
denominados anamórficos e
teleomórficos, respectivamente.
● Asexuada: Anamorficos
● Sexuada: Teleomórficos
Classificação:
As primeiras classificações dos fungos em
filos eram baseadas por características
fenotípicas.
Essa abordagem foi substituída pela
sistemática molecular, que reflete com
maior acurácia as complexas relações
filogenéticas. Há algumas ambiguidades
sobre a divergência entre fungos e
animais e seus ancestrais.
Os fungos inferiores foram alocados no
filo Zygomycota, porém esses
organismos mostraram ser polifiléticos*,
sendo realocados em um novo filo
denominado Glomerulomycota com
quatro subfilos. Dois subfilos contêm as
ordens dos fungos filamentosos
zoopatogênicos, Mucorales e
Enomophthorales.
Por outro lado, os dois maiores filos,
Ascomycota e Basidiomycota, são bem
definidos, baseados em análises
filogenéticas.
O filo Ascomycota (ou ascomicetos)
abrange mais de 60% dos fungos
conhecidos e cerca de 85% dos
patógenos humanos.
Os demais fungos patogênicos são
membros do filo Basidiomycota
(basidiomicetos), ou da ordem Mucorales
do filo Glomerulomycota.
As espécies, a partir de um espécime
clínico, podem ser identificadas por
métodos fenotípicos e moleculares
disponíveis em um laboratório clínico.
Filo Ascomycota (ascomicetos)
O filo Ascomycota contém quase 50% de
todas as espécies de fungos nomeadas e
responde por aproximadamente 80% dos
fungos de importância médica.
A reprodução sexual leva ao
desenvolvimento de ascósporos, que
são produzidos em uma estrutura
especializada sacular conhecida como
ascus.
A reprodução assexuada consiste na
produção de conídios a partir de uma
célula germinativa ou conidiogênica.
O Ascomycota consiste em quatro
classes de importância médica:
● Pneumocistidomicetos,
● Sacaromicetos,
● Eurotiomicetos
● Sordariomicetos.
Pneumocistidomicetos: contém o
gênero Pneumocystis, anteriormente
classificado como protozoário, mas
agora transferido para o reino Fungi com
base em comparações de sequências de
genes.
O Sacaromicetos contém as leveduras
de ascomicetos, enquanto o
Eurotiomicetos e Sordariomicetos contêm
os ascomicetos filamentosos.
Pneumocistidomicetos: é uma nova
classe que foi há pouco tempo descrita
para incluir um organismo, Pneumocystis
carinii, anteriormente considerado um
protozoário.
A reclassificação do Pneumocystis foi
baseada em evidências moleculares de
que ele estava mais intimamente
relacionado com o ascomiceto
Schizosaccharomyces pombe.
O organismo existe em forma vegetativa
que se reproduz assexuadamente por
fissão binária. A fusão de tipos
compatíveis para acasalamento resulta
em um cisto esférico que na maturidade
contém oito esporos.
Sacaromicetos: contém as leveduras
de Ascomicetos (ordem
Saccharomycetales), que são
caracterizadas por leveduras vegetativas
que se reproduzem por brotamento ou
fissão.
Muitos membros da ordem
Saccharomycetales têm um estágio
anamórfico pertencentes ao gênero
Candida.
Eurotiomicetos: Apresenta reprodução
assexuada que leva à formação de
paredes finas (asco) as quais contêm os
ascósporos haploides. Essa classe possui
12 ordens que incluem espécies
patogênicas para os humanos.
Entre as mais importantes, estão a ordem
Onygenales, que contempla os
dermatófitos e alguns agentes
patogênicos sistêmicos dimórficos
(incluindo Histoplasma capsulatum e
Blastomyces dermatitides); a ordem
Eutoriales, que contém os teleomorfos
dos gêneros anamórfico Aspergillus e
Penicillium.
Sordariomicetos: a ordem Hypocreales
contém os teleomorfos do gênero
anamórfico Fusarium, e a ordem
Microascales contém os teleomorfos
(Pseudallescheria) do gênero anamórfico
Scedosporium.
Além disso, os teleomorfos de vários
fungos de importância clínica melanizados
(dematiáceos) pertencem a ordens dessa
classe.
A reprodução sexuada envolve um saco,
ou asco, no interior do qual ocorrem
cariogamia e meiose, produzindo
ascósporos.
A reprodução assexuada se dá através de
conídios. Os ascomicetos apresentam
hifas septadas. Exemplos: a maioria das
verduras patogênicas (Saccharomyces e
Candida) e dos bolores (Coccidioides,Blastomyces, Tricophyton).
Filo Basidiomycota (basidiomicetos)
A reprodução sexuada resulta na
formação de hifas dicarióticas e quatro
basidiósporos sustentados por um basídio
em forma de clava. As hifas possuem
septos completos.
Exemplos: cogumelos, Cryptococcus.
A maioria dos membros dos
Basidiomicetos têm uma forma
filamentosa separada, mas alguns são
leveduras típicas.
A reprodução sexual conduz à
formação de basidiosporos haploides
na zona externa de uma célula
germinativa denominada basídio.
Na zona externa (basídios) há a reprodução
sexual na forma de basidiosporos haploides.
Os basidiomicetos filamentosos são
cada vez mais reconhecidos como causas
de infecções fúngicas oportunistas.
Em cultura, esses organismos produzem
frequentemente colônias brancas,
estéreis, de crescimento rápido com
conexões em clampe — excrescências
hifais que formam uma derivação em
torno do septo para facilitar a migração de
um núcleo.
Glomeromycota (Mucormicetos,
anteriormente Zigomicetos)
Os Glomeromycota (Mucormicetos)
incluem mofos filamentosos com hifas
largas, cenocíticas, escassamente
septadas.
Esses fungos produzem zigosporos
sexuais após a fusão dos dois tipos de
acasalamento compatíveis. Os esporos
assexuados da ordem Mucorales estão
contidos em um esporângio
(esporangiósporos).
● Sexual: Zigosporos.
● Assexual: Esporos em um
esporângio.
Os esporângios crescem nas
extremidades de esporangióforos na
forma de hastes que terminam em uma
tumefação bulbosa chamada columela.
A presença de estruturas em forma de
raiz chamadas rizoides é útil na
identificação de gêneros específicos
dentro dos Mucorales.
Esses organismos causam mucormicose
subcutânea tropical.
Microspora (Microsporídios)
Microsporídios são eucariotas
formadores de esporos, intracelulares
obrigatórios e unicelulares.
Anteriormente categorizados como protistas,
os organismos do filo Microspora foram
recentemente designados para os reino Fungi
com base em estudos genéticos que indicam
que esses organismos eram derivados de um
antepassado quitrídeo endoparasitário do
primeiro ramo divergente da árvore
filogenética fúngica.
Além disso, as características estruturais
dos organismos, tais como a presença de
quitina na parede do esporo, núcleos
diplocarióticos e placas espiraladas
elétron-densas associadas ao envelope
nuclear, sugerem uma possível relação
entre fungos e microsporídeos.
Por outro lado, o ciclo de vida dos
microsporídios é único e diferente de
qualquer outra espécie de fungos.
Infecções
Qualquer infecção fúngica é chamada de
micose. As micoses geralmente são
infecções crônicas (de longa duração),
uma vez que os fungos crescem
devagar.
As micoses são classificadas em cinco
grupos de acordo com o grau de
envolvimento tecidual e o modo de
entrada no hospedeiro: sistêmica,
subcutânea, cutânea, superficial ou
oportunista.
Consequentemente, os fármacos que
afetam as células fúngicas também
podem afetar as células do animal, fato
que torna difícil o tratamento das
infecções fúngicas em seres humanos e
em outros animais.
Micoses de interesse médico podem ser
divididas em quatro categorias:
1. cutâneas.
2. subcutâneas.
3. sistêmicas.
4. oportunistas.
Micoses superficiais
Pitiríase versicolor
A pitiríase versicolor é uma infecção
superficial leve e crônica do extrato
córneo, causada por Malassezia globosa,
Malassezia res tricta e outros membros do
complexo Malassezia furfur.
Tanto a invasão da pele do extrato córneo
quanto as respostas do hospedeiro são
mínimas. Ocorrem máculas isoladas,
serpiginosas, hiper ou hipopigmentadas
na pele, geralmente no tórax, nas costas,
nos braços ou no abdome.
As lesões são crônicas e aparecem em
forma de placas maculares de pele
pigmentada que podem aumentar e
coalescer, embora a descamação, a
inflamação e a irritação sejam mínimas.
Com efeito, essa condição comum
representa, em grande parte, um
problema estético. As espécies de M.
furfur são leveduras lipofílicas, e a
maior parte exige a presença de
lipídeos no meio para seu crescimento.
O diagnóstico pode ser confirmado por
exame microscópico direto de raspados
da pele infectada, tratados com hidróxido
de potássio (KOH) a 10 a 20% ou corados
com calcofluorado branco. Observa-se a
presença de hifas curtas não ramificadas
e células esféricas.
Na maioria dos casos, a fungemia é
transitória e corrigida mediante a
substituição do líquido e do cateter
intravenoso. Alguns indivíduos
desenvolvem foliculite causada por
Malassezia.
As espécies de Malassezia são consi-
deradas partes da microbiota cutânea,
podendo ser isoladas da pele e do couro
cabeludo normais, tendo sido implicadas
como causa ou fator contribuinte da
dermatite seborreica, hipótese apoiada
pela observação de que muitos casos são
aliviados pelo tratamento com
cetoconazol.
Tínea negra
A tínea negra (ou tínea negra palmar) é
uma infecção superficial crônica e
assintomática do extrato córneo, causada
pelo fungo dematiáceo Hortaea
(Exophiala) werneckii, mais prevalente em
regiões costeiras quentes e entre
mulheres jovens.
As lesões aparecem com pigmentação
escura (castanho-negra),
frequentemente nas palmas das mãos.
O exame microscópico de raspados da
pele da periferia da lesão revela a
presença de hifas septadas ramificadas e
de células leveduriformes em bro-
tamento, com paredes celulares
melaninizadas.
A tínea negra responde ao tratamento
com soluções ceratolíticas, ácido salicílico
ou antifúngicos azóis.
Piedra
A piedra negra é uma infecção nodular
dos fios de cabelo causada por Piedraia
hortae.
A piedra branca, decorrente da infecção
por espécies de Trichosporon,
manifesta-se em forma de nódulos
amarelados maiores e de consistência
mais mole nos pelos.
Os pelos axilares e púbicos, a barba e os
cabelos podem ser infectados. O
tratamento para ambos os tipos consiste
na remoção dos pelos infectados e na
aplicação de um agente antifúngico
tópico. A piedra é endêmica em países
tropicais.
Micoses cutâneas
Dermatofitoses
As micoses cutâneas são causadas por
fungos que só infectam o tecido
ceratinizado (pele, cabelos e unhas).
Entre os fungos, os mais importantes são
os dermatófitos, um grupo de cerca de 40
fungos relacionados que pertencem a três
gêneros: Microsporum, Trichophyton e
Epidermophyton.
Os dermatófitos provavelmente limitam-se
à pele não viável, visto que a maioria é
incapaz de crescer a 37°C ou na
presença de soro.
As dermatofitoses estão entre as
infecções mais prevalentes no mundo.
Embora possam ser persistentes e
incômodas, não se mostram debilitantes
nem potencialmente fatais, embora
anualmente sejam gastos bilhões de
dólares no seu tratamento.
Por serem superficiais, as infecções
dermatófitas já eram reconhecidas na
Antiguidade. Na pele, são diagnosticadas
pela presença de hifas hialinas, septadas
e ramificadas, ou cadeias de
artroconídios.
Em cultura, as várias espécies são
estreitamente relacionadas, e sua
identificação é frequentemente difícil. A
espécie é determinada com base em
diferenças sutis no aspecto das
colônias e na morfologia microscópica,
bem como em algumas exigências
vitamínicas.
Apesar de suas semelhanças na
morfologia, nas necessidades nutricionais,
nos antígenos de superfície e em outras
características, muitas espécies
desenvolveram várias ceratinases,
elastases e outras enzimas que as tornam
específicas do hospedeiro. A identificação
de amostras intimamente relacionadas e
de amostras associadas a surtos foi
enormemente facilitada pela análise da
sequência de DNA.
Em algumas espécies de dermatófitos, foi
identificado um estado reprodutivo
sexuado, e todos os dermatófitos com
uma forma sexuada produzem
ascósporos e pertencem ao gênero
teleomórfico Arthroderma.
Os dermatófitos são classificados como
geofílicos, zoofílicos ou antrofílicos,
dependendo de o habitat normal ser o
solo, animais ou seres humanos.
Vários dermatófitos que normalmente
residem no solo ou estão associados a
determinadas espécies animais ainda
são capazes de provocar infecções em
seres humanos.
Em geral, quando uma espécie que
habita o solo evoluipara um
hospedeiro animal específico ou
humano, ela perde a capacidade de
produzir conídios assexuados e de se
reproduzir sexualmente.
As espécies antrofílicas, responsáveis
pelo maior número de infecções
humanas, causam infecções
relativamente leves e crônicas em seres
humanos, produzem poucos conídios em
cultura e podem ser difíceis de erradicar.
Já os dermatófitos geofílicos e
zoofílicos, menos adaptados aos
hospedeiros humanos, provocam mais
infecções inflamatórias agudas, que
tendem a sofrer resolução mais rápida.
Os dermatostócitos são adquiridos por
contato com solo contaminado ou com
animais ou seres humanos infectados.
Objetivo 2: Mecanismos de agressão
e defesa fúngica.
Relativamente poucos fungos são
virulentos o suficiente para serem
considerados patógenos primários, os
quais são aqueles capazes de iniciar
uma infecção em um hospedeiro
normal, aparentemente
imunocompetente.
Eles são aptos a colonizar o hospedeiro,
encontrar um nicho microambiental
adequado com substratos nutricionais
suficientes, evitar ou subverter os
mecanismos de defesa do hospedeiro, e
então se multiplicar dentro do nicho
microambiental.
Cada um desses micro-organismos possui
supostos fatores de virulência que lhes
permitem romper ativamente as
defesas do hospedeiro que em geral
restringem o crescimento invasivo de
outros micro-organismos.
Quando um grande número de conídios
de algum desses quatro fungos é
inalado por humanos, mesmo se esses
indivíduos forem saudáveis e
imunocompetentes, geralmente ocorrem
infecção e colonização, invasão
tecidual e disseminação sistêmica do
patógeno.
Como ocorre com a maioria dos
patógenos microbianos primários, esses
fungos podem também agir como
patógenos oportunistas, uma vez que
as formas mais graves de cada uma
dessas micoses são vistas com mais
frequência em indivíduos com
comprometimento das defesas imunes
inata ou adquirida.
Em geral, indivíduos saudáveis e
imunocompetentes apresentam alta
resistência inata à infecção fúngica,
apesar de serem constantemente
expostos às formas infecciosas de
diversos fungos presentes como parte da
microbiota normal (endógenos) ou no
ambiente (exógenos).
Os patógenos fúngicos oportunistas,
como Candida spp., Cryptococcus
neoformans e Aspergillus spp., somente
causam infecção quando ocorrem
quebras nas barreiras protetoras da
pele e membranas mucosas ou quando
falhas no sistema imune do hospedeiro
permitem a penetração, colonização e
reprodução no hospedeiro.
Agressão:
Patógenos Fúngicos Primários
Todos os patógenos fúngicos primários
são agentes de infecções respiratórias
e nenhum deles é parasita obrigatório.
Cada um tem uma fase saprofítica
caracterizada por hifas septadas
fragmentadas, normalmente
encontradas no solo ou em vegetais
em decomposição e que se
disseminam pelo ar.
Da mesma maneira, a fase parasitária de
cada fungo está adaptada ao
crescimento a 37°C e à reprodução
assexuada no nicho ambiental alternativo
da mucosa respiratória do hospedeiro.
Essa habilidade de existir em formas
morfogenéticas alternadas
(dimorfismo) é uma das várias
características especiais (fatores de
virulência) que permitem a esses fungos
competirem com as condições
ambientais hostis do hospedeiro.
Blastomyces dermatitidis
Como os demais patógenos fúngicos
dimórficos endêmicos, B. dermatitidis
frequentemente causa uma infecção
respiratória autolimitada.
Entretanto, a blastomicose se diferencia
de outras micoses endêmicas pela alta
incidência de doença clínica em
comparação com as formas moderadas
ou assintomáticas entre os indivíduos
infectados em epidemias.
Os fatores importantes para a sobrevida in
vivo de B. dermatitidis, como quaisquer
patógenos dimórficos endêmicos, são a
capacidade do patógeno inalado
alcançar os alvéolos, sofrer
transformação para uma outra fase
(levedura ou esférula) capaz de se
replicar a 37°C, e colonizar a mucosa
respiratória.
Após a inalação de conídios ou
fragmentos de hifas de B. dermatitidis, os
elementos da fase saprofítica do fungo
supostamente entram em contato e
aderem à camada epitelial dos
alvéolos, sofrendo transformação (antes
conídio) para a fase parasitária de
levedura, em um processo chamado de
dimorfismo térmico.
Essa conversão de conídio (2 a 10 μm de
diâmetro) para as formas maiores de
levedura (8 a 30 μm de diâmetro) fornece
uma importante vantagem à sobrevida
ao fungo.
Conídio >> Levedura = dimorfismo térmico
Enquanto os conídios são pequenos o
suficiente para serem rapidamente
ingeridos e destruídos pelos
neutrófilos humanos, as leveduras são
capazes de resistir ao ataque fagocítico
dos neutrófilos e das células
mononucleares durante os estágios
iniciais da resposta inflamatória.
Em vez de se adaptarem ao
microambiente intracelular dos
fagolisossomas, como H. capsulatum, as
leveduras de B. dermatitidis desprendem
seu antígeno imunodominante da
superfície da célula e, subsequentemente,
modificam a composição de sua
parede celular, permitindo que
escapem ao reconhecimento pelos
macrófagos. Assim, eles são capazes de
colonizar tecidos e se disseminar pela
corrente sanguínea.
Coccidioides immitis
C. immitis e C. posadasii são patógenos
primários capazes de causar uma ampla
variedade de lesões.
Embora demonstrem diferentes
morfologias em suas fases saprofíticas e
parasitárias, distinguem-se dos demais
fungos dimórficos endêmicos por
características únicas da fase
parasitária.
Entre os fatores de virulência
presumidos que podem contribuir para a
patogenicidade desse organismo,
encontram-se a resistência dos conídios
infecciosos à destruição fagocítica, a
capacidade de estimular uma resposta
TH2 ineficiente (similar a B. dermatitidis),
a produção de urease e proteinases
extracelulares e a capacidade de
mimetismo molecular.
TH2: Linfócito T auxiliar ativado pelas
interleucina 4 > infecções parasitárias através
da resposta humoral para a produção de
anticorpos.
Resistência dos Conídios à Destruição
Fagocítica
A parede externa do conídio é composta
primariamente por proteína (50%),
incluindo pequenos polipeptídeos ricos
em cisteína conhecidos como
hidrofobinas, devido ao seu distinto perfil
hidropático. O restante da composição da
parede inclui lipídios (25%), carboidratos
(12%) e um pigmento não identificado.
Acredita-se que essa camada externa
hidrofóbica tenha propriedades
antifagocíticas, uma vez que sua remoção
resultou no aumento da fagocitose de
artroconídios de C. immitis por neutrófilos
polimorfonucleares (PMNs, do inglês,
polymorphonuclear neutrophils) humanos
em comparação à fagocitose de
artroconídios intactos.
Estímulo de uma Resposta Imune TH2
Ineficiente por Coccidioides immitis
Sabe-se que todos os indivíduos com
infecções por Coccidioides spp. produzem
anticorpos contra uma glicoproteína
predominante (SOWgp) de uma camada
externa da parede das células parasitárias
(esférulas).
Ambas as vias da resposta imune por
células T auxiliares, TH1 e TH2, são
estimuladas por SOWgp. Sabe-se que a
ativação da via TH1 está associada à
resolução espontânea da infecção por
Coccidioides spp. em camundongos.
Além disso, foi demonstrado que
camundongos suscetíveis à infecção por
C. immitis demonstraram uma resposta
TH2 à infecção, enquanto linhagens
resistentes apresentaram uma maior
resposta TH1.
Assim, semelhantemente ao que foi
descrito para B. dermatitidis, as respostas
TH2 contra SOWgp podem não contribuir
para a eliminação de C. immitis, podendo
até mesmo ser desvantajosas no controle
da infecção.
As formas mais graves de
coccidioidomicose são acompanhadas por
depressão da imunidade celular e altos
níveis plasmáticos de anticorpos fixadores
de complemento específicos para C.
immitis, compatível com uma resposta
predominantemente TH2.
Apesar de não se saber muito a respeito
do perfil de citocinas humanas durante
infecções por Coccidioides spp., é
razoável especular que antígenos
imunodominantes de C. immitis que
provocam um forte aumento de IL-10 e
IL-4 possam direcionar a resposta imune
para uma via TH2.
Essa imunomodulação pode contribuir
para o aumento da gravidadeda infecção
fúngica.
Histoplasma capsulatum
Sabe-se que a maioria das pessoas
infectadas por H. capsulatum se
recupera sem complicações e sem
terapia antifúngica específica.
Inalação de conídios a partir do
ambiente, junto com a falha em eliminar
o fungo por mecanismos mucociliares,
gera a oportunidade de que os conídios
inalados se transformem em leveduras
que são ingeridas por fagócitos
mononucleares. H. capsulatum é
encontrado quase exclusivamente dentro
das células do hospedeiro, onde pode se
replicar ou permanecer inativo.
Histoplasma capsulatum Reside nos
Macrófagos do Hospedeiro
Sabe-se que o organismo produz
substâncias quimiotáxicas para os
macrófagos alveolares, o que facilita a
internalização pelos fagócitos do
hospedeiro; entretanto, os detalhes da
forma pela qual o patógeno resiste aos
esforços destrutivos dos macrófagos
ainda não estão claros.
Sugeriu-se que certos esfingolipídios
contendo fosfoinositol na parede celular
possam interferir na resposta oxidativa
do macrófago contra o patógeno
fúngico.
O fato de os macrófagos serem as
principais células do hospedeiro nas quais
H. capsulatum reside durante a fase de
levedura leva a acreditar que seja uma
importante estratégia de sobrevivência
e disseminação do patógeno.
Existem diversos fatores, considerados
importantes para a capacidade do
fungo persistir dentro do
fagolisossoma do macrófago, que
contribuem significativamente para a
patogenicidade do organismo:
modulação de pH, captação de ferro e
cálcio e alteração da parede celular da
levedura.
Paracoccidioides brasiliensis
A infecção por P. brasiliensis começa com
a inalação pulmonar de conídios,
seguida da disseminação hematogênica
ou linfática do fungo para praticamente
todas as partes do corpo.
Uma característica peculiar da
paracoccidioidomicose, em comparação
com outras micoses sistêmicas, é o fato
de que as infecções pulmonares
primárias, que subsequentemente se
disseminam, manifestam-se com muita
frequência como lesões de mucosa na
boca, no nariz e, ocasionalmente, no
trato gastrointestinal.
Como ocorre com muitos outros
patógenos fúngicos dimórficos endêmicos,
acredita-se que a presença de
1,3-α-glucana na camada mais externa
da parede celular da levedura seja
essencial para a sobrevivência do fungo
in vivo.
Aparentemente, os macrófagos são
elementos fundamentais para a resposta
inata contra a infecção por P. brasiliensis,
sendo capazes de conter a infecção deste
organismo, mas geralmente não
eliminam as leveduras.
Influências Hormonais na Infecção
A infecção subclínica parece ocorrer com
a mesma frequência entre os dois sexos;
entretanto, a progressão para a doença
disseminada clinicamente evidente é
muito mais frequente em homens.
Em contraste com C. immitis, no qual o
estrogênio estimula o crescimento fúngico
e a formação de endósporos, a transição
de conídios para a forma de levedura
de P. brasiliensis é inibida pelo
estrogênio.
Conidios > Levedura = inibida pelo
estrogênio.
Isso resulta na rápida eliminação da
infecção em mulheres, enquanto em
homens ocorre a progressão da
infecção. Uma explicação alternativa
seria a de que os hormônios sexuais
masculinos apresentam um efeito
imunoinibitório que facilita o
estabelecimento da infecção.
Cryptococcus neoformans
C. neoformans. é uma levedura
encapsulada com distribuição universal,
que causa infecção em humanos.
Embora esse organismo possa infectar
hospedeiros aparentemente normais, ele
causa doença com mais frequência e
gravidade em hospedeiros
imunocomprometidos.
Existem três linhas de defesa principais
contra a infecção por C. neoformans:
● macrófagos alveolares,
● células fagocíticas inflamatórias
● e resposta de células T e B.
O desenvolvimento da criptococose
depende amplamente da competência
das defesas celulares do hospedeiro e
do número e da virulência das leveduras
inaladas.
A primeira linha de defesa são os
macrófagos alveolares. Estas células
são capazes de ingerir as células de
leveduras, mas apresentam uma
capacidade limitada de destruí-las.
Os macrófagos que contêm as leveduras
ingeridas produzem várias citocinas para
o recrutamento de neutrófilos, monócitos,
células NK e células da corrente
sanguínea para os pulmões.
Eles também agem como células
apresentadoras de antígenos e induzem à
diferenciação e proliferação de linfócitos T
e B que são específicos para C.
neoformans.
As células recrutadas são eficientes na
destruição de C. neoformans por
mecanismos intra e extracelulares (tanto
oxidativos quanto não oxidativos).
A resposta de anticorpos contra este
organismo não é protetora, mas serve
para opsonizar as células leveduriformes,
aumentando a citotoxicidade mediada por
células.
Dessa maneira, o sistema complemento
aumenta a eficácia da resposta de
anticorpos e fornece opsoninas e fatores
quimiotáxicos para a fagocitose e o
recrutamento de células inflamatórias.
Uma resposta efetiva do hospedeiro
contra C. neoformans consiste em uma
interação complexa de fatores imunes
celulares e humorais.
Quando esses fatores são prejudicados, a
infecção se dissemina, geralmente por
migração de macrófagos contendo células
de levedura viáveis, a partir do pulmão
para os linfáticos e da corrente sanguínea
até o cérebro.
Os principais fatores inerentes ao C.
neoformans que permitem que a levedura
invada as defesas do hospedeiro e
estabeleça a infecção incluem a
capacidade de crescer a 37°C, produzir
uma espessa cápsula de polissacarídeos,
sintetizar melanina e apresentar um
fenótipo do tipo MATalfa (Tabela 58-1).
A cápsula de C. neoformans protege a
célula da fagocitose e de citocinas
induzidas pelo processo fagocítico e
suprime tanto a imunidade celular quanto
a humoral.
A cápsula pode bloquear fisicamente o
efeito opsonizante do complemento e
anticorpos anticriptococos, e a alteração
negativa que ela confere produz uma
repulsão eletrostática entre as células
leveduriformes e as células do
hospedeiro.
Além disso, o material capsular interfere
na apresentação de antígenos e limita a
produção de óxido nítrico (tóxico para as
células criptococócicas) pelas células do
hospedeiro.
O fungo produz melanina por meio de
uma enzima fenoloxidase ligada à
membrana e a deposita na parede celular.
Acredita-se que a melanina aprimore a
integridade da parede celular e aumente a
carga total negativa da célula,
protegendo-a ainda mais contra a
fagocitose.
Estima-se que a melanização seja
responsável pelo neurotropismo de C.
neoformans e possa proteger a célula de
estresse oxidativo, temperaturas
extremas, redução de ferro e peptídeos
microbicidas.
O fenótipo MATalfa está associado à
presença do gene STE12alfa, que
demonstrou ser um modulador da
expressão de vários outros genes cujas
funções são importantes para a produção
da cápsula e melanina.
Defesa
O principal mecanismo de defesa contra
fungos é desenvolvido pelos fagócitos,
que os destroem por meio da produção
de NO e de outros componentes
secretados por essas células.
Adicionalmente, há participação de IFN-g,
aumentando a função de neutrófilos e
macrófagos, não havendo evidências de
atividade citotóxica por células T CD8+.
Embora um grande número de espécie de
fungos possa causar doenças no homem,
a maioria deles causa doença limitada,
sem maiores repercussões clínicas.
Apesar de a infecção por C. albicans
causar habitualmente infecções leves e
sem maiores conseqüências, pacientes
infectados com HIV não apresentam
apenas alta prevalência da infecção por
C. albicans, mas também envolvimento de
esôfago, estômago e intestino, sendo
comuns infecções recorrentes.
Em crianças que apresentam alteração na
resposta imune celular e distúrbios
endócrinos múltiplos, o quadro raro de
candidíase mucocutânea crônica é
descrito. Nessas crianças observam-se
uma diminuição da resposta Th1 e lesões
cutâneas, mucosas e ungueais graves.
A despeito de a candidíase vaginal ser
extremamente freqüente e sem maiores
conseqüências, cerca de 5% das
mulheres em idade reprodutiva
apresentam um quadro de candidíase
vaginal recorrente devido à ausência ou a
baixosníveis de IFN-g, que pode ser
restaurada in vitro pela neutralização da
IL-10.40 Embora não seja documentada
uma resposta Th2 contra antígenos de C.
albicans, a elevada freqüência de atopia
nessas pacientes sugere que uma reação
de hipersensibilidade imediata a diversos
antígenos pode participar da patogênese
da doença, com alguns casos se
beneficiando de imunoterapia.
O Criptococcus neoformans pode causar
doenças pulmonares e comprometer o
sistema nervoso central em pacientes
imunossuprimidos, e o P. braziliensis é o
agente causal da blastomicose
sul-americana.
A blastomicose sul-americana
caracteriza-se por envolvimento de
gânglios, mucosa bucal e do aparelho
respiratório.
Na maioria das pessoas infectadas o
agente é controlado, e o indivíduo fica
completamente assintomático.
Quando não se desenvolve uma resposta
Th1 há disseminação do fungo com
envolvimento de órgãos do sistema
reticuloendotelial e do pulmão; nesse
contexto o papel da IL-4 parece
importante, já que em modelo
experimental a ausência dessa citocina
protege contra doença pulmonar grave.
Objetivo 3: Compreender os tipos
de reações de hipersensibilidade.
O termo hipersensibilidade refere-se a
uma resposta antigênica maior do que
aquela considerada normal; as alergias
são um exemplo familiar.
As respostas de hipersensibilidade
ocorrem em indivíduos que foram
sensibilizados por uma exposição
prévia a um antígeno, o qual, nesse
contexto, é frequentemente chamado
de alérgeno.
Quando uma pessoa previamente
sensibilizada é exposta novamente ao
antígeno, seu sistema imune reage a
ele de modo prejudicial.
Os quatro principais tipos de reações de
hipersensibilidade, são as reações
anafilática, citotóxica, de imunocomplexo
e celular (ou do tipo tardia).
HIPERSENSIBILIDADE TIPO I
Hipersensibilidade tipo I é também
conhecida como imediata ou
hipersensibilidade anafilática.
A reação pode envolver:
● pele (urticária e eczema).
● olhos (conjuntivite).
● nasofaringe (rinorréia, rinite),
● tecidos broncopulmonares (asma)
● Trato gastrointestinal
(gastroenterite).
A reação pode causar uma variedade de
sintomas desde inconveniências
mínimas até a morte.
A reação normalmente leva 15 - 30
minutos para o período de exposição ao
antígeno, embora às vezes possa ter
início mais demorado (10 - 12 horas).
Hipersensibilidade imediata é mediada
por IgE.
O componente primário celular nessa
hipersensibilidade é o mastócido ou
basófilo.
A reação é amplificada e/ou modificada
pelos plaquetas, neutrófilos e
eosinófilos.
Uma biópsia do local da reação
demonstra principalmente mastócitos e
eosinófilos.
Uma exposição subsequente ao mesmo
alergeno faz reação cruzada com IgE
ligado a células e dispara a liberação de
várias substâncias
farmacologicamente ativas.
A degranulação de mastócitos é
precedida pelo aumento do influxo de
Ca++, que é um processo crucial;
ionóforos que aumentam Ca++
citoplasmático também promovem
degranulação, enquanto agentes que
depletam (diminuem) Ca++
citoplasmático suprimem
degranulação.
A reação é amplificada por PAF (fator
ativador de plaquetas) que causa
agregação plaquetária e liberação de
histamina, heparina e aminas
vasoativas.
Fator quimiotáctico eosinofílico de
anafilaxia (ECF-A) e fatores
quimiotácticos de neutrófilos atraem
eosinófilos e neutrófilos, respectivamente,
que liberam várias enzimas hidrolíticas
que provocam necrose.
Substâncias que alteram os níveis de AMPc e
GMPc alteram significantemente os sintomas
alérgicos.
Assim, substâncias que aumentam AMPc
intracelular parecem aliviar os
sintomas alérgicos, particularmente os
bronco-pulmonares, e são usados
terapeuticamente.
Contrariamente, agentes que diminuem
AMPc ou estimulam GMPc agravam
essas condições alérgicas.
Testes diagnósticos para
hipersensibilidade imediata includem
testes de pele (perfuração e intradérmico),
medida de anticorpos IgE totais e
anticorpos IgE específicos contra os
suspeitos alérgenos.
Anticorpos IgE totais e anticorpos IgE
específicos são medidos por uma
modificação do ensaio
imunoenzimático (ELISA).
Níveis aumentados de IgE são indicativos
de uma condição atópica, embora IgE
deva estar aumentado em algumas
doenças não atópicas (ex., mielomas,
infecções helmínticas, etc.).
Tratamento sintomático é conseguido
com anti-histamínicos que bloqueiam
receptores de histamina. Cromolina
sódica inibe a degranulação de
mastócitos, provavelmente pela
inibição do influxo de Ca++.
HIPERSENSIBILIDADE TIPO II
Hipersinsibilidade tipo II também é
conhecida como hipersensibilidade
citotóxica e pode afetar uma variedade
de órgãos e tecidos.
Os antígenos são normalmente
endógenos, embora agentes químicos
exógenos (haptenos) que podem se ligar
a membranas celulares podem também
levar a hipersensibilidade tipo II.
Anemia hemolítica induzida por drogas,
granulocitopenia e trombocitopenia são
exemplos. O tempo de reação é minutos
a horas.
A hipersensibilidade tipo II é
primariamente mediada por anticorpos
das classes IgM ou IgG e
complemento. Fagócitos e células K
também participam (ADCC).
A lesão contém anticorpos,
complemento e neutrófilos. Testes
diagnósticos incluem detecção de
anticorpos circulantes contra tecidos
envolvidos e a presença de anticorpos e
complemento na lesão (biópsia) por
imunofluorescência.
O padrão de coloração é normalmente
suave e linear, tal como visto na nefrite de
Goodpasture (membrana basal renal e
pulmonar) e pênfigo (proteína intercelular
da pele, desmossomo).
Tratamento envolve agentes
anti-inflamatórios e imunosupressores.
HIPERSENSIBILIDADE TIPO III
Hipersensibilidade tipo III é também
conhecida como hipersensibilidade
imune complexa.
A reação pode ser geral (ex. doença do
soro) ou envolve órgãos individuais
incluindo pele (ex. lupus eritematoso
sistêmico, reação de Arthus), rins (ex.
nefrite do lupus), pulmões (ex.
aspergilose), vasos sanguíneos (ex.
poliarterite), juntas (ex. artrite reumatóide)
ou outros órgãos.
Esta reação pode ser o mecanismo
patogênico de doenças causadas por
muitos microrganismos.
A reação deve levar 3 - 10 horas após
exposição ao antígeno (como na reação
de Arthus).
É mediada por complexos imunes
solúveis. São na maioria de classe IgG,
embora IgM possa estar também
envolvida.
O antígeno pode ser exógeno
(bacteriano crônico, viral ou infecções
parasitárias), ou endógeno
(autoimunidade não órgãoespecífica:
ex. lupus eritematoso sistêmico, LES). O
antígeno é solúvel e não ligado ao órgão
envolvido.
Componentes primários são complexos
imunes solúveis e complementos (C3a, 4a
e 5a). O dano é causado por plaquetas e
neutrófilos (Figura 4). A lesão contém
primariamente neutrófilos e depósitos de
complexos imunes e complemento.
Macrófagos infiltrantes em estágios
avançados podem estar envolvidos no
processo de recuperação.
A afinidade do anticorpo e tamanho dos
complexos imunes são importantes na
produção de doença e na determinação
do tecido envolvido.
O diagnóstico envolve exame de biópsias
do tecido para depósitos de Ig e
complemento por imunofluorescência. A
coloração imunofluorescente na
hipersensibilidade tipo III é granular (ao
contrário da linear no tipo II como visto na
síndrome de Goodpasture).
A presença de complexos imunes no soro
e diminuição do nível do complemento
também são diagnostigadores. Turbidez
mediada por polietileno-glicol
(nefelometria), ligação de C1q e teste
celular de Raji são utilizados para detectar
complexos imunes.
O tratamento inclui agentes
anti-inflamatórios.
HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV
Hipersensibilidade tipo IV é também
conhecida como mediada por células ou
hipersensibilidade tardia.
O exemplo clássico dessa
hipersensibilidade é a reação (Mantoux)
tuberculínica (figura 5) que atinge um pico
em 48 horas após a injeção do antígeno
(PPD ou antiga tuberculina). A lesão é
caracterizada por calosidade e eritema.
A hipersensibilidade tipo IV está envolvida
na patogênese de muitas doenças
autoimunes e infecciosas (tuberculose,
lepra, blastomicose, histoplasmose,
toxoplasmose, leishmaniose, etc.) e
granulomas devido a infecções e
antígenosestranhos.
Uma outra forma de hipersensibilidade
tardia é a dermatite de contato (hera
venenosa (figura 6), agentes químicos,
metais pesados, etc.) nos quais as lesões
são mais papulares.
Hipersensibilidade tipo IV pode ser
classificada em três categorias
dependendo do tempo de início e
apresentação clínica e histológica.
Os mecanismos de dano na
hipersensibilidade tardia incluem linfócitos
T e monócitos e/ou macrófagos.
Células T citotóxicas causam danos
diretos enquanto que células auxiliates T
(TH1) secretam citocinas que ativam
células T citotóxicas e recrutam e ativam
monócitos e macrófagos, que causam a
maioria das lesões (figura 4).
As lesões da hipersensibilidade tardia
contém principalmente monócitos e
algumas células T. Linfocinas importantes
envolvidas na reação da
hipersensitividade tardia incluem fator
quimiotáctico dos monócitos,
interleucina-2, interferon-gama, TNF
alpha/beta, etc.
Testes diagnósticos in vivo incluem reação
cutânea tardia (ex. teste Mantoux (figura
5) e teste local (para dermatite de
contato).
Testes in vitro para hipersensibilidade
tardia incluem resposta mitogênica,
linfo-citotoxicidade e produção de IL-2.
Corticosteróides e outros agentes
imunossupressores são usados no
tratamento.
Objetivo 4: Conhecer os
processos de cicatrização.
A capacidade de reparar os danos
causados por danos tóxicos e inflamação
é crítica para a sobrevivência de um
organismo.
A resposta inflamatória a
microrganismos e tecidos lesados não
serve apenas para eliminar esses
perigos, mas também inicia o processo
de reparo.
O reparo ocorre por meio de dois tipos
de reações: regeneração por proliferação
das células residuais (não lesadas) e
maturação de células-tronco teciduais e
deposição de tecido conjuntivo para
formar uma cicatriz.
Regeneração.
Alguns tecidos são capazes de substituir
os componentes lesados e retornar ao
estado normal; esse processo é
chamado regeneração.
A regeneração ocorre por meio da
proliferação das células que
sobrevivem à lesão e que mantêm a
capacidade proliferativa como, por
exemplo, o epitélio que se divide
rapidamente, na pele e nos intestinos, e
em alguns órgãos parenquimais,
principalmente o fígado.
Em outros casos, as células-tronco
teciduais podem contribuir para a
restauração dos tecidos lesados.
No entanto, enquanto animais
filogeneticamente inferiores, como
salamandras e peixes, podem regenerar
membros ou apêndices inteiros, os mamíferos
apresentam capacidade limitada de regenerar
os tecidos e órgãos danificados, e apenas
alguns componentes da maioria dos tecidos
podem se restaurar completamente.
Deposição de tecido conjuntivo
(formação de cicatriz).
Se os tecidos lesados são incapazes de
regeneração completa ou se as
estruturas de suporte do tecido são
gravemente lesadas, o reparo ocorre por
deposição de tecido conjuntivo
(fibrose), um processo que resulta na
formação de cicatriz.
Embora a cicatriz fibrosa não possa
realizar a função das células perdidas do
parênquima, ela proporciona estabilidade
estrutural suficiente para tornar o
tecido lesado capaz de funcionar. O
termo fibrose é mais frequentemente
usado para descrever a extensa
deposição de colágeno que ocorre nos
pulmões, fígado, rins e outros órgãos,
como consequência da inflamação
crônica, ou no miocárdio após extensa
necrose isquêmica (infarto).
Se a fibrose se desenvolve em um
espaço do tecido ocupado por
exsudato inflamatório, esse processo é
chamado organização (como na
pneumonia em organização que ocorre no
pulmão).
Posteriormente a diversos tipos comuns
de lesão, a regeneração e a formação
de cicatriz contribuem em vários graus
para o reparo.
Ambos os processos envolvem a
proliferação de várias células e
estreitas interações entre células e
matriz extracelular (MEC).
Proliferação Celular: Sinais e
Mecanismos de Controle
Vários tipos celulares proliferam
durante o reparo do tecido.
Entre eles estão:
● células remanescentes do tecido
lesado (que tentam restaurar a
estrutura normal).
● células endoteliais vasculares
(criam novos vasos que fornecem os
nutrientes necessários para o
processo de reparo).
● fibroblastos (fonte de tecido fibroso
que forma a cicatriz que preenche os
defeitos que não são corrigidos por
regeneração).
A capacidade de reparo dos tecidos é
determinada, em parte, pela sua
capacidade intrínseca de proliferação.
Tecidos lábeis
Em alguns tecidos (às vezes chamados
tecidos lábeis), as células são
constantemente perdidas e
continuamente substituídas por novas
células derivadas de células-tronco
teciduais e progenitores imaturos que
proliferam rapidamente.
Esses tecidos podem regenerar
imediatamente após uma lesão, desde
que o pool (grupo) de células-tronco
esteja preservado.
Tecido estável
São constituídos por células que
normalmente estão no estágio G0 do
ciclo celular e, portanto, não proliferam,
mas são capazes de se dividir em
resposta à lesão ou à perda de massa
tecidual.
A fase G0 (G-zero) é a fase do ciclo celular
onde a célula permanece indefinidamente na
interfase. Geralmente, células altamente
especializadas como as células nervosas,
encontram-se em G0.
Dependendo do tipo de célula, pode
acontecer uma estimulação e o retorno do
ciclo celular.
Entre esses tecidos está o parênquima da
maioria dos órgãos sólidos, como fígado,
rim e pâncreas.
As células endoteliais, os fibroblastos e
as células musculares lisas geralmente
também são quiescentes, mas podem
proliferar em resposta aos fatores de
crescimento, uma reação que é
particularmente importante para a
cicatrização das feridas.
Tecidos permanentes
Alguns tecidos (chamados tecidos
permanentes) consistem em células não
proliferativas terminalmente
diferenciadas, como a maioria dos
neurônios e células musculares
cardíacas.
A lesão desses tecidos é irreversível e
resulta em cicatriz, porque as células
não podem se regenerar. As células do
músculo esquelético geralmente são
consideradas não proliferativas, mas as
células-satélites ligadas à bainha
endomisial proporcionam alguma
capacidade regenerativa ao músculo.
_________________________________
Fatores de crescimento
A proliferação celular é impulsionada por
sinais fornecidos por fatores de
crescimento e a partir da matriz
extracelular.
Muitos fatores de crescimento diferentes
foram descritos e alguns deles atuam
em vários tipos de células, enquanto
outros são específicos para um tipo
celular.
Os fatores de crescimento geralmente
são produzidos por células próximas ao
local lesado.
As fontes mais importantes desses
fatores de crescimento são os
macrófagos ativados pela lesão
tecidual, mas as células epiteliais e
estromais também produzem alguns
desses fatores.
Todos os fatores de crescimento ativam
as vias de sinalização que, em última
instância, induzem alterações na
expressão gênica que impulsionam as
células através do ciclo celular e
suportam a biossíntese de moléculas e
organelas que são necessárias para a
divisão celular.
Integrinas:
Além de responder aos fatores de
crescimento, as células usam as
integrinas para se ligar às proteínas da
MEC e os sinais das integrinas também
podem estimular a proliferação celular.
No processo de regeneração, a
proliferação das células residuais é
complementada pelo desenvolvimento de
células maduras a partir das
células-tronco.
Em adultos, as células-tronco mais
importantes para regeneração após uma
lesão são as células-tronco do tecido.
Estas vivem em nichos especializados e
acredita-se que a lesão desencadeia
sinais nesses nichos que ativam as
células-tronco quiescentes para proliferar
e se diferenciar em células maduras que
repovoam o tecido lesado.
Fatores de crescimento.
VEGF, principalmente VEGF-A (Cap. 1),
estimula a proliferação e a migração das
células endoteliais, iniciando assim o
processo de brotamento capilar na
angiogênese. Promove a vasodilatação,
estimulando a produção de NO e contribui
para a formação do lúmen vascular. Os
fatores de crescimento de fibroblastos
(FGFs), sobretudo o FGF-2, estimulam a
proliferação de células endoteliais.
Eles tambémpromovem a migração de
macrófagos e fibroblastos para a área
danificada e estimulam a migração de
células epiteliais para cobrir as feridas
epidérmicas.
Os vasos recém-formados são
estabilizados a partir do recrutamento de
pericitos e células musculares lisas, e pela
deposição de tecido conjuntivo. Diversos
fatores de crescimento, incluindo PDGF e
TGF-β, provavelmente participam do
processo de estabilização: o PDGF
recruta células musculares lisas e o
TGF-β suprime a proliferação e a
migração endotelial, aumentando a
produção de proteínas da MEC.
Mecanismos de Regeneração Tecidual
A importância da regeneração na
reposição de tecidos lesados varia nos
diferentes tipos de tecidos e de acordo
com a gravidade da lesão.
No epitélio do trato intestinal e pele, as
células lesadas são rapidamente
substituídas por proliferação das células
residuais e diferenciação das células
derivadas das células-tronco teciduais,
permanecendo a membrana basal
subjacente intacta.
As células epiteliais residuais produzem
fatores de crescimento envolvidos nestes
processos.
As células recém-geradas migram para
preencher o defeito criado pela lesão, e a
integridade dos tecidos é restaurada.
- A regeneração tecidual pode ocorrer em
órgãos parenquimatosos cujas células
são capazes de proliferar e, com exceção
do fígado, este é um processo geralmente
limitado. Pâncreas, adrenal, tireoide e
pulmão apresentam alguma capacidade
regenerativa.
A remoção cirúrgica de um rim
desencadeia no rim remanescente uma
resposta compensatória que consiste
tanto em hipertrofia quanto em hiperplasia
das células ductais proximais.
Os mecanismos subjacentes desta
resposta não são compreendidos, mas
provavelmente envolvem a produção local
de fatores de crescimento e interações
das células com a MEC.
A extraordinária capacidade regenerativa
do fígado o tornou um modelo valioso
para o estudo desse processo, conforme
descrito a seguir.
A restauração da arquitetura do tecido
normal pode ocorrer apenas se o tecido
residual estiver estruturalmente intacto,
por exemplo, após a ressecção cirúrgica
parcial do fígado.
Por outro lado, se o tecido estiver
inteiramente lesado pela infecção ou
inflamação, a regeneração é incompleta e
acompanhada pela formação de
cicatrizes.
Por exemplo, a extensa destruição do
fígado com o colapso da estrutura de
reticulina, como ocorre em um abscesso
hepático, desencadeia formação de
cicatriz, embora as células hepáticas
remanescentes apresentem a capacidade
regenerativa.