Conceitos Básicos em Farmacologia COMPLETO

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Conceitos Básicos em Farmacologia
Farmacologia
	Farmacologia –É a ciência que estuda o mecanismo de ação, o emprego (uso), os efeitos adversos e o destino dos medicamentos nos seres vivos
	“ O estudo dos efeitos das substâncias químicas sobre a função dos sistemas biológicos” 
	Primórdios da civilização = Cura e proteção divina - Sacerdotes
	Antigo Egito 
	Hermes - Fundador da Alquimia – nos templos egípcios havia “laboratórios” de preparações medicamentosas. Mumificação, conservação de cadáveres, conhecimento das essências, óleos etc.
	Grécia - “Preocupação com explicação racional da saúde e da doença nasce com a filosofia grega”
Hipócrates 
	460-355 a.C 
	Médico, cirurgião, artista
	Hipócrates separou a medicina da religião e da magia, bem como da filosofia especulativa
	Doenças - fenômenos naturais resultantes da condição biológica do homem e de sua interação com o meio ambiente. 
 Bases da Medicina Moderna
	Tratamento prescrito apenas quando necessário
 
*
*
Hipócrates nasceu numa ilha Jónica, sendo filho de um asclepíade de nome Heráclides, de quem recebeu a formação médica básica.
Corpus Hippocratium é uma obra composta por 53 livros.
A fisiologia de Hipócrates, e portanto a sua patologia geral, segue as teorias dominantes na Escola de Kos, segundo as quais a vida era mantida pelo equilíbrio entre 4 humores: sangue, fleuma, bílis amarela e bílis negra, procedentes respectivamente do coração, cérebro, fígado e baço. Cada um dos humores teria diferentes qualidades, o sangue era quente e húmido, a fleuma era fria e húmida, bílis era quente e seca e a bílis negra fria e seca. Segundo o predomínio natural de um destes humores na constituição dos indivíduos, teríamos os diferentes tipos fisiológicos: o sanguíneo, o fleumático, o bilioso ou colérico e o melancólico. A doença seria devido a um desequilíbrio entre os humores, tendo como causa principal as alterações devidas aos alimentos, os quais, ao serem assimilados pelo organismo, davam origem aos 4 humores. O papel da terapêutica seria ajudar a physis a seguir os seus mecanismos normais, ajudando a expulsar a humor em excesso ou contrariando a suas qualidades. Deu importância à dieta, aos exercícios corporais utilizou ventosas e sangrias. Os medicamentos eram recurso secundário.
Hipócrates é o fundador da ética médica, sendo o seu nome associado a um Juramento que os médicos recém licenciados fazem. 
Herófilo e Erasístrato
	Foram os primeiros que realizaram dissecações humanas de modo sistemático. 
	Erasístrato:
	Ousado cirurgião: “ abria o abdômen para aplicar diretamente os medicamentos sobre os órgãos doentes”. 
Galeno
	Claudius Galenus - médico grego que viveu a maior parte de sua vida em Roma (200-130 d.C.)
	Médico de Gladiadores
	Calcula-se que tenha escrito cerca de 400 livros sobre vários assuntos, 70 dos quais sobre medicina.
	Viagens Ásia Menor colecionou e descreveu muitos medicamentos e fórmulas, originou a farmácia Galênica.
	Organizou e classificou racionalmente os fármacos
Phillipus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim Paracelsus
	1493-1541
Pseudônimo Paracelso (superior a Celso medico romano) 
	Considerado por muitos como um reformador do medicamento. Outros elogiam suas realizações em Química e como fundador da Bioquímica. 
	“dosis facit venenum” 
	toda substância é potencialmente tóxica 
	a toxicidade de uma substância depende da dose administrada
Rudolf Virchow 
	1821-1902 
	Patologista alemão.
	 Em 1858 publica “Celular pathologie” .
	Tese: a célula é a unidade fundamental dos seres vivos e que cada célula provém de outra célula da mesma linhagem, seja ela normal ou patológica (Teoria Celular)
	Escreveu um tratado sobre tumores, no qual descreveu, classificou e deu nome a diversos tipos de tumores. 
Prof. Marina A Oliveira
Farmacologia Atual
Farmacologia Atual
Prof. Cláudia Becker
	Biotecnologia: Desenvolvimento de produtos por processos biológicos:
tecnologia do DNA recombinante, 
a cultura de tecidos, 
fabricação de proteínas terapêuticas
produção de animais transgênicos.
Farmacogenética: é o conjunto de respostas genéticas na utilização de fármacos.
	Farmacogenômica: capacidade de usar informações genéticas para escolha de um fármaco.
Farmacologia Atual
Medicamento Alopático
	Medicamento é toda substância química que tem ação profilática, terapêutica ou que atua como auxiliar de diagnóstico.
	As vacinas têm ação profilática, isso é, atuam na prevenção de doenças e sintomas.
	Os antibióticos e os antitérmicos têm ação terapêutica, isto é, atuam na cura ou alívio de enfermidades e sintomas
	Os contrastes radiológicos atuam como auxiliares de diagnósticos
	Existem ainda medicamentos que são utilizados para evitar complicações (antihipertensivos) ou para suplementação (insulina).
Medicamento Alopático
	Medicamento 
Forma farmacêutica acabada, contendo o princípio ativo ou fármaco +coadjuvantes.
	Fármaco / P.A.
Substância principal da formulação do medicamento, responsável pelo efeito terapêutico. Composto químico obtido por extração, purificação, síntese ou semi-síntese. 
	Apresentado em variadas formas farmacêuticas
	Remédio: sentido mais amplo que medicamento. O remédio compreende tudo que é empregado para a cura de uma doença.Pouco empregado em linguagem cientifica.
	Placebo: tudo que é feito com intenção benéfica para aliviar o sofrimento: medicamento/droga/remédio (em concentração pequena ou mesmo na ausência).
Conceitos Importantes
Formas Farmacêuticas
As formas farmacêuticas são as formas físicas de apresentação do medicamento.
Podem ser classificadas em:
sólidas, 
líquidas, 
semi-sólidas e 
gasosas. 
Formas Farmacêuticas 
	Preparações líquidas 
	solução
	suspensão – partículas sólidas do fármaco insolúveis, dispersas em H2O
	emulsão – dispersão de gotículas de solução de fármaco em outro fluido (óleo ou H2O)
	gotas
	comprimidos efervescentes
Formas Farmacêuticas
Xaropes
Fármacos dissolvidos numa solução concentrada de açúcar
Dissimular o sabor desagradável
Suspensões
Misturas de partículas sólidas em meio líquido. As partículas precipitam quando a solução fica em repouso
Agitar antes da administração – distribuição uniforme das partículas
Aerosóis
Fármacos sólidos ou líquidos em suspensão pulverizada - Aplicações transdérmicas
Preparações sólidas para administração oral
	comprimidos
	comprimidos revestidos
	proteger fármacos perecíveis contra a decomposição
	mascarar gosto ou odor desagradável
	facilitar a deglutição
	permitir codificação pela cor
	cápsulas – e.g. de gelatina, contendo o fármaco em pó ou na forma granulada 
Formas Farmacêuticas
Comprimidos
Formas sólidas de um pó medicamentoso, preparado por compressão.
Comprimidos com ranhura – permitem uma divisão equilibrada da dose
Comprimido com revestimento entérico – resiste à dissolução no pH ácido do estômago, mas dissolve-se no pH alcalino do intestino. Utilizados para fármacos que são destruídos ou inativados pelo pH ácido. 
Não devem mastigados ou triturados.
Comprimidos de ação prolongada (retard) ou de libertação controlada – Preparados para serem absorvidos de forma gradual
Formas Farmacêuticas
Cápsulas
Preparados nos quais uma ou mais substâncias são colocadas dentro de um invólucro gelatinoso, que se dissolve no tubo gastrointestinal e liberta o medicamento para ser absorvido. 
Forma adequada para administração de fármacos com sabor desagradável. 
Devem ser deglutidas inteiras.
Formas de dosagem que controlam a taxa de dissolução da droga
	Preparações para administração parenteral
Preparação para inalação
	aerosol – dispersão de liquido ou partículas sólidas em um gás, e.g., ar
Preparação para administração retal ou vaginal
	supositórios
	comprimidos vaginais
Preparações farmacêuticas semi-sólidas para aplicação cutânea:
géis, 
loções, 
ungüentos, 
pastas, 
cremes e 
pomadas.
Sistema de liberação transdérmica
	fármacos capazes de penetrar a pele
	fármacos efetivos em baixas doses
	fármacos com altamargem terapêutica
Vias de Administração de Fármacos
Oral ou Enteral
	mais utilizada
	efeito local ou sistêmico
	vantagens
	auto-administração
	segurança
	economia
	facilidade de aplicação
	confortável e indolor
Oral ou Enteral
	desvantagens
	absorção variável (ineficiente)
	período de latência médio a longo
	ação dos sucos digestivos 
	Interação com alimentos
	pacientes não colaboradores (inconscientes)
	sabor
	Fenômeno de primeira passagem
	pH do trato gastrintestinal
	velocidade de absorção do fármaco após administração oral:
	forma farmacêutica
	lipofilicidade
	pH do meio e pKa do fármaco 
	fluxo sanguíneo 
	velocidade do transito gastrintestinal
VIA BUCAL/SUB-LINGUAL
	Propicia absorção rápida de pequenas doses de alguns fármacos, devido ao suprimento sanguíneo e a pouca espessura da mucosa absortiva. 
	Fácil acesso e aplicação 
	Circulação sistêmica 
	Latência curta = Emergência
	Formas farmacêuticas: comprimidos, pastilhas, soluções, aerossois, etc...
	Desvantagens
	Pacientes inconscientes
	Irritação da mucosa
	Dificuldade em pediatria
VIA RETAL
	Circulação sistêmica
	Pacientes não colaboradores (semi-conscientes, vômitos)
	Impossibilidade da via oral
	Impossibilidade da via parenteral
	Ocorre redução da eliminação de primeira passagem (50%). 
	Formas farmacêuticas: supositórios e enemas
	Desvantagens
	Lesão da mucosa
	Incômodo 
	Expulsão
	Absorção irregular e incompleta
Vias Parenterais Diretas
 Intravenosa
	Vantagens:
	propicia efeito imediato
	biodisponibilidade de 100% 
	níveis plasmáticos previsíveis 
	não ocorre absorção
	Indicações:
	emergências médicas e doenças graves 
	infusão de grandes volumes
Desvantagens:
	Efeito imediato
	necessita pessoal treinado
	necessita assepsia adequada
	Incômodo para o paciente
	menor segurança (efeitos tóxicos e adversos)
	maior custo
	a menos segura de todas as vias
	injeção rápida (em bolo) causa aumento da concentração e portanto maior toxicidade
	Formas Farmacêuticas: soluções aquosas puras
	Métodos de Administração: forma intermitente ou infusão contínua
 Intravenosa
Intramuscular
	A absorção depende do fluxo sanguíneo local e do grupo muscular utilizado (músculo deltóide > velocidade de absorção)
Vantagens:
	Efeito rápido com segurança
	Via de depósito ou efeitos sustentados
	Fácil aplicação
Desvantagens:
	dor
	desconforto
	dano tecidual (lesão de nervos)
	Hematoma
	Formas Farmacêuticas: soluções aquosas, oleosas e suspensões. 
Subcutânea
	Utilização:
	formas farmacêuticas que liberam pequenas e constantes quantidades de droga
	Limitações
	inadequada para grandes volumes (entre 0,5 a 2 mL, máx.)
	inadequada para substâncias irritantes
	Inconvenientes
	dor e fibrose local
	Formas Farmacêuticas
	soluções, suspensões e “pellets”
	Pele integra = barreira (efeito tópico)
	Pele ferida, queimaduras = via de acesso para a circulação sistêmica. Efeitos terapêuticos ou possíveis efeitos tóxicos
	Absorção depende:
	área de exposição, difusão do fármaco (lipossolubilidade), estado de hidratação da pele.
	Formas Farmacêuticas : soluções, cremes, pomadas, óleos, loções, geléias e adesivos sólidos (para absorção sistêmica)
	Métodos de Administração: aplicação, fricção e banhos
	Formas Farmacêuticas: cremes, pomadas, géis, soluções, suspensões
Via Parenteral Indireta
 Cutânea
Via Parenteral Indireta
 Inalatória
	Compreende a mucosa nasal até os alvéolos pulmonares
	efeitos locais e sistêmicos
	inalação de gases ou pequenas partículas líquidas ou sólidas geradas por nebulização ou aerossóis
Vantagens
	permite a aplicação de pequenas doses com diminuição dos efeitos adversos
	administração local para efeito sistêmico pela mucosa nasal 
Limitações
	obstrução brônquica
	excreção brônquica aumentada
Considerações importantes
Vias de administração
OUTRAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
	INTRAOCULAR
	AURICULAR
	NASAL
Fatores que determinam a escolha da via
	Efeito local ou sistêmico da droga
	Propriedades da droga e da forma farmacêutica administrada
	Idade do paciente
	Conveniência
	Tempo necessário para início do tratamento
	Duração do tratamento
	Obediência do paciente ao regime terapêutico.
Medicamentos
	Magistrais - aquelas cuja fórmula é da autoria do médico/dentista e que o farmacêutico prepara segundo as suas indicações. 
	Oficinais - aquelas cuja fórmula e técnica se encontram inscritas e descritas nas Farmacopéias. 
	Especialidades Farmacêuticas - aquelas que se apresentam já preparadas e embaladas para o uso, tendo uma composição padronizada, constante e previamente testada . São preparadas por laboratórios farmacêuticos. 
Medicamentos Manipulados 
	1. Nome do paciente e do médico prescritor. 
	2. Número de registro, datas de manipulação e validade. 
	3. Fórmula discriminada com os nomes dos fármacos ativos segundo a D.C.B. com respectivas dosagens. 
	4. Modo de usar. 
	5. Quantidade, da unidade posológica solicitada. 
	6. Posologia, a maneira de tomar o produto. 
	7. Nome, Endereço, CGC e Farmacêutico Responsável pela Farmácia. 
7.bin
Especialidades Farmacêuticas
	Medicamentos com marca / nome comercial
	Inovador / Referência
	Similar
	Medicamentos Genéricos 
	Identificados na embalagem apenas pelo nome genérico do fármaco, "Medicamento genérico de acordo com a Lei nº 9.787/99” e tarja amarela com uma letra G, em azul escuro.
8.bin
9.bin
Nomes dos Medicamentos
	Nome Químico = nome científico que descreve com precisão sua estrutura. 4-hidroxiacetanilida, p-acetilaminofenol, N-acetil-p-aminofenol
	Nome Genérico = abreviatura do nome químico. Paracetamol
	Nome comercial ou marca = Escolhido pela indústria farmacêutica – Protegidos por patente - Tylenol®
Ação dos medicamentos
	Ação Local 
	Diz-se que um medicamento tem ação local quando age no próprio local onde é aplicado (na pele ou mucosa), sem passar pela corrente sangüínea (não é absorvido), ou quando age diretamente no sistema digestório. Exemplos :
	Pomadas e loções - aplicadas na pele
	Colírios - aplicados na mucosa
	Antiácidos - neutralizam a ação do suco gástrico e são eliminados sem ser absorvidos
Ação dos medicamentos
	Ação Sistêmica
	Diz-se que um medicamento tem ação sistêmica quando a ação do medicamento não se dá no local de aplicação : o fármaco tem que ser transportado pela corrente circulatória até o local onde vai agir. Exemplos :
	Comprimidos
	Cápsulas
	Injetáveis
Medicamentos
	O tratamento por medicamentos implica a introdução de uma substância no corpo (administração), para que chegue até a corrente sangüínea (absorção) e seja transportada até onde é necessária (distribuição). 
	A substância deixa o corpo (eliminação) pela urina ou pela conversão em outra substância.
Ação Biológica dos Fármacos
Os três processos
Medicamento
	EFICAZ
	SEGURO
	 Finalidade Terapêutica
EFICÁCIA & SEGURANÇA
	Antigamente a EFICÁCIA do medicamento estava relacionada exclusivamente às propriedades intrínsecas do Fármaco.
	Hoje atribuímos a EFICÁCIA ao Medicamento = princípio ativo + excipientes + processo de fabricação + embalagem e todos esses fatores contribuem para a eficácia e segurança do medicamento
EFICÁCIA & SEGURANÇA
	Conceito novo de Qualidade de medicamento :
	Biofarmacotécnica = Compreende o estudo dos fatores físicos e físico-químicos relacionados ao fármaco, em sua forma de apresentação, e sua influência sobre os efeitos do medicamento no organismo.
Destino do fármaco no organismo
	Fase I - Biofarmacotécnica :
	Liberação (a partir da forma farmacêutica), 
	Dissolução (dissolvido para ser absorvido), 
	Interação (meio fisiológico - pH estômago)
	Forma farmacêutica pode interferir no efeito do medicamento
	Fase II - Farmacocinética : Estudo quantitativo dos processos de: Absorção, Distribuição Metabolismo e Excreção
	Fase III - Farmacodinâmica : Compreende os mecanismos envolvidos na interação das moléculas do fármaco com os receptores na biofase, a qual desencadeia o efeito farmacológico.
Fármaco na Forma
 Farmacêutica
Fase I
BiofarmacotécnicaFase II
Farmacocinética
Fase III
Farmacodinâmica
L - D - I
A - D - M - E
I - F/R
Efeito farmacológico
	Desempenho dessas 3 fases é que vai determinar o efeito farmacológico.
	Comprometimento em qualquer uma das fases vai significar comprometimento do efeito farmacológico. Análise global.
	Para conseguir o efeito farmacológico eu preciso disponibilizar uma certa quantidade de pa, para alcançar nível plasmático efetivo e obter o efeito farmacológico.
intensidade
duração
CME
CMT
CONCETRAÇÃO PLASMÁTICA
TEMPO (h)
t1
t2
Faixa Terapêutica
Efeito Farmacológico
Destino do fármaco no organismo
	Para ilustrar, usaremos como exemplo um paciente que toma um comprimido de diclofenaco (Cataflan ®).
	Fase Biofarmacotécnica: O comprimido é desintegrado pelo estômago, o fármaco é liberado e dissolvido.
	Farmacocinética: O diclofenaco é absorvido pelo intestino, vai para a corrente sangüínea onde é transportado (distribuição) até o local da inflamação. 
	Fase Farmacodinâmica: Lá o diclofenaco atua inibindo a atividade da cicloxigenase e consequentemente diminui a produção de prostaglandinas as quais, por serem vasodilatadores potentes, aumentam a permeabilidade vascular e causam as reações inflamatórias, ou seja, o diclofenaco diminui a produção de prostaglandinas e a inflamação.
	Fase Farmacocinética: Depois de exercer sua função o diclofenaco é metabolizado pelo fígado e depois eliminado pelos rins. 
Fase Biofarmacotécnica
Biofarmacotécnica
	A absorção de fármacos, a partir de formas farmacêuticas sólidas administradas por via oral, depende de sua liberação e dissolução nas condições fisiológicas e de sua permeabilidade através das membranas biológicas que necessitam transpor. 
	A Fase Biofarmacotécnica compreende o conjunto de fenômenos compreendidos entre a administração do medicamento e a absorção propriamente dita.
	Esses processos determinam a intensidade e velocidade com que ocorre a entrada da substância ativa no organismo.
Biofarmacotécnica
	Liberação: Ao ser administrado o fármaco encontra-se em uma forma farmacêutica(F.F.) a partir da qual deve ser liberado;
	Dependendo da F.F. empregada (comprimido, cápsula, suspensão, xarope, supositório, etc.) e da via de administração utilizada, esta etapa pode ser mais ou menos complexa, rápida ou completa. 
Biofarmacotécnica
	A liberação ocorrerá sob influência do meio biológico de aplicação [ ex: pH e peristaltismo do trato gastrintestinal (TGI) nas vias enterais (oral e retal)] , principalmente para formas farmacêuticas sólidas, que necessitam desintegrar-se para então liberar a substância ativa. 
	A finalidade desta etapa é obter uma dispersão no estado sólido do fármaco, no meio aquoso de administração, o que permitirá o cumprimento da etapa posterior de dissolução. 
Biofarmacotécnica
	Dissolução: Esta etapa, por sua vez compreende a formação de uma dispersão molecular na fase aquosa, ou seja, a dissolução progressiva do fármaco, essencial para sua posterior absorção, desde que seja requerida uma ação sistêmica e não local. 
	A dissolução muitas vezes é a etapa determinante da velocidade do processo de absorção. 
	Qualquer fator que altere os processos de desagregação e dissolução poderá afetar diretamente a biodisponibilidade, expressa em termos de quantidade de fármaco absorvido e velocidade do processo de absorção, interferindo no efeito do medicamento.
Forma Farmacêutica
 Sólida
TGI
Grânulos
Desagregação
Partículas Finas
Kd
Fármaco em Solução
MB
Sg
Ka
Fármaco disponível para
interagir com os receptores, ser 
 distribuído e eliminado
Liberação
Farmacocinética
O Processo Farmacocinético
	O fármaco consegue alcançar o seu local de ação?
	ABSORÇÃO
	Após administração oral, um fármaco só chega à circulação arterial sistêmica se for absorvida pelo TGI.
	A absorção é definida como a passagem de um fármaco de seu local de administração para o plasma/circulação sistêmica. 
	Primeira fase farmacocinética – garante a chegada do fármaco ao sangue que vai conduzi-lo aos diferentes tecidos e órgãos (lugares de ação farmacológica, armazenamento, biotransformação e eliminação).
	Constitui-se do transporte da substância através das membranas biológicas até tornarem-se biodisponíveis.
O Processo Farmacocinético
	Para alcançar seu local de ação, o fármaco (na maioria dos casos) é obrigado a atravessar barreiras biológica, como :Epitélio gastrintestinal e Endotélio vascular
	A absorção deve ser considerada para todas as vias de administração exceto para a endovenosa. 
	Tratando-se da via de administração endovenosa, não se deve considerar a absorção, uma vez que, neste caso, o fármaco é administrado diretamente na corrente sangüínea.
	Há casos, como na aplicação tópica, em que a absorção não é necessária para a ação do fármaco, mas para grande maioria, só ocorre ação farmacológica se houver absorção. 
	Dessa forma, a via de administração é um fator importante na ação terapêutica do fármaco.
O Processo Farmacocinético
	A absorção, a distribuição, a biotransformação e a eliminação de uma substância envolvem a sua passagem através das membranas celulares (Epitélio gastrintestinal e Endotélio vascular).
	Os fármacos em geral passam através das células e não dos espaços intercelulares que são diminutos, permitindo apenas o trânsito de água, sais e compostos de baixo peso molecular.
	Substâncias apolares (lipossolúveis) penetram livremente nas membranas celulares, por difusão.
	Para eletrólitos fracos, sais de ácidos ou bases fracas, como são a maioria de nossos fármacos, o pH do meio determina seu grau de dissociação em solução. 
O Processo Farmacocinético
	Para estes fármacos, a passagem passiva através da membrana dependerá da lipossolubilidade e da quantidade da forma não ionizada. 
	Assim, ácidos fracos em meio ácido se dissociam pouco permanecendo predominantemente em forma molecular, mais lipossolúvel e com melhor capacidade de difusão. 
	No mesmo meio ácido, bases fracas estão, predominantemente, em forma ionizada, polar, mais hidrossolúvel e portanto, com maior dificuldade para transpor membranas. 
O Processo Farmacocinético
	Em pH básico, meio alcalino, os processos são inversos. 
	O equilíbrio entre os dois lados da membrana na difusão passiva se dá entre as formas não ionizadas. 
	Assim, uma membrana que separa fluidos com diferentes pH, terá maior concentração de um fármaco ácido no lado alcalino e vice-versa. 
	A absorção de fármacos administrados por via oral ocorre, em sua maior parte, no intestino delgado (jejuno), embora também possamos ter absorção no estômago.
	Os medicamentos absorvidos pelo ID são transportados até o fígado antes de circularem pelo resto do corpo. 
O Processo Farmacocinético
	O fígado pode metabolizar grande parte do medicamento antes de passar para a circulação (efeito de 1ª passagem). 
	O metabolismo hepático pode inativar o medicamento, obrigando a administração de doses maiores do medicamento.
	Refeições ricas em gordura e alimentos sólidos diminuem a velocidade com que o conteúdo abandona o estômago e penetra no intestino, retardando a absorção intestinal de um fármaco.
	Dentre os fatores que afetam a absorção dos fármacos, podemos então destacar: a forma farmacêutica, características do fármaco, motilidade gastrintestinal, estados de má absorção, presença de alimentos, metabolismo de primeira passagem.
Absorção
	Para a absorção de um fármaco podemos ter os seguintes processos:
	Transporte passivo: Não necessita de nenhuma energia celular, visto que o medicamento está se deslocando de uma área de maior concentração para outra de menor concentração – pequenas moléculas difundem-se através das membranas. A difusão é interrompida quando a concentração do medicamento torna-se igual em ambos os lados da membrana.
Absorção
	Transporte ativo: Necessita de energia celular para transportar o medicamento de uma área de menor concentração para outra de maior concentração.
	É usada na absorção de eletrólitos, por exemplo – Sódio e Potássio.
	A pinocitose é uma forma detransporte ativo que ocorre na absorção de uma partícula de fármaco (Vitaminas A, D, K e E.)
Absorção
difusão simples
substâncias lipossolúveis  bicamada lipídica
substâncias hidrossolúveis  aquaporinas (até 150Da)
difusão facilitada
proteína carreadora – a favor do gradiente
transporte ativo
proteína carreadora – contra o gradiente
endocitose e transcitose
espaços intercelulares
difusão simples
difusão facilitada
transporte ativo
PROCESSOS PASSIVOS
PROCESSO ATIVO
GRADIENTE 
ELETROQUÍMICO*
Canal protéico
Proteínas carreadoras
* Gradiente eletroquímico = gradiente de concentração + gradiente elétrico
Absorção e Biodisponibilidade
	A absorção é a transferência do fármaco do local de administração para a corrente sanguínea.
	Biodisponibilidade indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina.
	 Ou seja, a Biodisponibilidade é uma propriedade biológica, avaliada após a administração do medicamento no organismo por uma via extravascular, através da determinação de parâmetros relacionados à absorção do fármaco. 
	 Ela se refere à quantidade de fármaco absorvido a partir da forma farmacêutica administrada e à velocidade do processo de absorção.
Biodisponibilidade (Bd)
	 Por se tratar de um parâmetro relacionado à ABSORÇÃO, não se aplica a fármacos administrados por via intravascular, uma vez que não ocorre absorção nesta via.
	 Ou seja, por definição, um fármaco administrado por via intravenosa é 100% biodisponível, toda a dose do fármaco está disponível para interagir com os receptores e desencadear o efeito farmacológico.
Biodisponibilidade (Bd)
Parâmetros relacionados à biodisponibilidade de um medicamento
Biodisponibilidade
	Na prática, os parâmetros avaliados são ASC (área sob a curva de concentração plasmática versus tempo), Cmax (concentração plasmática máxima atingida após a administração da dose) e Tmax (tempo em que ocorre Cmax).
A Cmax e o tmax são influenciados pela velocidade da absorção e a Cmax e a ASC constituem medidas da sua extensão (isto é, a proporção do fármaco administrado que atinge a circulação sistêmica na sua forma intacta). 
ASC
Cp
Cmax
tmax
tempo
	Concentração plasmática máxima (Cmáx) 
	Representa a maior concentração sangüínea alcançada pelo fármaco após administração oral, sendo, por isso, diretamente proporcional à absorção. 
	Depende diretamente da extensão e velocidade de absorção, porém, também da velocidade de eliminação, uma vez que esta inicia-se assim que o fármaco é introduzido no organismo. 
	Para efeito terapêutico ótimo e seguro, este parâmetro deve estar posicionado, na curva de concentração. sangüínea X tempo, entre a concentração mínima efetiva(CME) e a concentração máxima tolerada (CMT).
Biodisponibilidade (Bd)
	Tempo para alcançar a concentração máxima no plasma (Tmáx) 
	Relacionado com a velocidade de absorção do fármaco.
	Área sob a curva de concentração plasmática vs. tempo(ASC) 
	Representa a quantidade total de fármaco absorvido. 
	É considerado o mais importante parâmetro na avaliação da biodisponibilidade.
Biodisponibilidade (Bd)
Três curvas = concentrações plasmáticas teóricas alcançadas dentro de um período de tempo após a administração oral de três formulações diferentes da mesma dose do mesmo fármaco. 
Nos três casos a biodisponibilidade é diferente.
Biodisponibilidade (Bd)
Na formulação A a biodisponibilidade é talvez excessivamente rápida, levando a concentrações plasmáticas potencialmente tóxicas.
A formulação B não é tão rapidamente disponível, e suas concentrações plasmáticas nunca atingem a faixa potencialmente tóxica.
A formulação C possui baixa biodisponibilidade e suas concentrações plasmáticas após uma dose única são subterapêuticas.
Fatores que alteram a biodisponibilidade de medicamentos
Fatores ligados ao paciente e à forma farmacêutica
Relacionados ao Paciente :
Idade; 
pH; motilidade do TGI e tempo de esvaziamento gástrico = Laxantes e diarréia, que aceleram o trânsito pelo trato intestinal, podem reduzir a absorção do medicamento. 
Alimentos, outros medicamentos e presença de patologias associadas (moléstias GI) influenciam a biodisponibilidade
Relacionados à forma farmacêutica
Dependentes do fármaco
Solubilidade ; Tamanho de partículas
Dependentes do processo de fabricação
Força de compressão; Processo de revestimento
Dependentes dos excipientes
Natureza química (hidro ou lipossolúveis); Quantidade empregada na fórmula
Bioequivalência
	Partindo do princípio de que a ação terapêutica de uma substância ativa depende da sua disponibilização no local de ação, numa concentração efetiva, durante um período determinado, é previsível que, na presença de resultados farmacocinéticos semelhantes, se obtenha uma ação terapêutica equivalente.
	Em outras palavras, se um mesmo indivíduo apresentar, durante um período adequadamente estabelecido, concentrações plasmáticas semelhantes de um mesmo fármaco, a partir de dois medicamentos diferentes, supõem-se que se observem efeitos similares. Surge assim o conceito de Bioequivalência
Bioequivalência
	Ou seja, a Bioequivalência é um estudo comparativo entre as Biodisponibilidades de dois medicamentos que possuem a mesma indicação terapêutica e que são administrados pela mesma via extravascular e na mesma dose.
	Dois medicamentos são considerados bioequivalentes quando não forem constatadas diferenças estatisticamente significativas entre a quantidade absorvida e a velocidade de absorção, através de um estudo comparativo em condições padronizadas.
	Ou seja, se suas biodisponibilidades, após a administração da mesma dose molar, são similares em tal grau, que seus efeitos sejam essencialmente os mesmos.
Distribuição
Distribuição
	Distribuição - é a passagem de um fármaco da corrente sangüínea para os tecidos.
	Depois de absorvido ou injetado na corrente sangüínea o fármaco pode distribuir-se para os líquidos intersticial e intracelular. 
	Os padrões de distribuição de um fármaco, dependem de fatores fisiológicos, como fluxo sangüíneo tecidual e de suas propriedades físico-químicas.
	Depois de absorvido pela corrente sangüínea, o medicamento circula rapidamente pelo corpo, porque o tempo de circulação do sangue é, em média, de 1 minuto. 
	Mas a substância pode mover-se lentamente da corrente sangüínea até os tecidos do corpo.
	Os medicamentos penetram nos diferentes tecidos com velocidades diferentes, dependendo de sua capacidade de atravessar membranas. 
Distribuição
	Em geral ele chega rapidamente a tecidos altamente irrigados (coração, fígado e rins) e mais lentamente a outros órgãos
	Fármacos ao alcançarem a circulação sangüínea podem se ligar, em diferentes proporções às proteínas plasmáticas.
	Essa ligação é uma medida da afinidade do fármaco pelas proteínas do plasma, especialmente, pela albumina. 
	Uma vez que as proteínas não passam através das paredes capilares, a ligação do fármaco à proteínas pode retê-lo no espaço vascular por um determinado tempo. 
	D livre ↔ D ligada (equilíbrio)
	somente o fármaco livre 
	é capaz de deixar os capilares para os tecidos
	é biotransformado
	é excretado pelos rins
Distribuição
	A fração do fármaco não ligado é que atravessará as membranas tornando-se disponível para interações com receptores, ou seja, é ela que exercerá o efeito farmacológico sendo, assim, chamada de fração farmacologicamente ativa. 
	Já a fração ligada é considerada farmacologicamente inerte. 
Distribuição
	O complexo fármaco-proteína age como um reservatório temporário na corrente sangüínea retardando a chegada de fármacos aos órgãos alvo e sítios de eliminação.
	Quando a ligação à proteína ocorre fortemente (fração livre < 0,1), ela pode diminuir a intensidade máxima de ação de uma dose única de um fármaco, por diminuir a concentração máxima atingida no receptor, alterando, assim sua resposta clínica; 
	Alguns tecidos (adiposo) acumulam níveis tão elevados de determinadomedicamento que passam a funcionar como reservatórios do mesmo, prolongando a distribuição da substância = circulam pela corrente sangüínea durante vários dias após a ingestão.
Distribuição
	Barreira hematoencefálica = Camada contínua de células endoteliais unidas por junções firmes = cérebro – inacessível a muitas substâncias
	Fármacos = ultrapassarem – pequenos, lipossolúveis e apolares
	Em geral, os medicamentos solúveis em gordura (lipossolúveis) atravessam as membranas celulares com mais rapidez que os medicamentos solúveis em água (hidrossolúveis).
	Os medicamentos não se distribuem igualmente por todo o corpo. 
	Algumas substâncias tendem a ficar no sangue e nos músculos, enquanto outras concentram-se em tecidos específicos, como os da glândula tireóide, do fígado e dos rins. 
Distribuição
	A distribuição de uma substância também pode variar de pessoa para pessoa. 
	Indivíduos muito robustos, que possuem maior quantidade de tecidos e de sangue circulante, talvez necessitem de doses maiores do medicamento.
	Pessoas obesas podem armazenar grandes quantidades do medicamento no tecido gorduroso, enquanto pessoas muito magras armazenam uma quantidade relativamente pequena. 
Biotransformação
Biotransformação
	Os fármacos são reconhecidos como substâncias estranhas ao organismo, devendo ser eliminados após exercer seus efeitos terapêuticos. 
	Os principais processos que determinam o fim de efeito dos fármacos são biotransformação hepática e excreção renal. 
	Excluindo-se o pulmão, os órgãos excretores eliminam os compostos polarizados mais eficientemente que as substâncias com alta lipossolubilidade.
	Fármacos lipossolúveis não são prontamente eliminados até serem biotransformados em compostos mais polarizados (hidrossolúveis). 
	A biotransformação contribui muito para eliminação final de fármacos do organismo. 
	A biotransformação ocorre principalmente no fígado e tem como principal objetivo a obtenção de substâncias mais hidrossolúveis (mais facilmente excretadas).
Biotransformação
	A biotransformação submete o fármaco a reações químicas, geralmente mediadas por enzimas, que o converte em um composto diferente do originalmente administrado (metabólito). 
	As reações mais comuns da biotransformação de fármacos são oxidação, redução, hidrólise e conjugação ou acetilação. 
	Freqüentemente, a mesma substância pode sofrer biotransformação por diversas vias 
	Um metabólito pode, por sua vez, também sofrer biotransformação; por exemplo, oxidação, redução e hidrólise são freqüentemente seguidas de uma reação de conjugação. 
Biotransformação
	Estas reações ocorrem em série e são ditas seqüenciais; didaticamente, as reações de oxidação, redução e hidrólise, são classificadas como de fase I as de conjugação e acetilação, como de fase II do processo de biotransformação. 
	Metabolismo de FASE I: Reações que convertem o fármaco original em um metabólito mais polar através de oxidação, redução ou hidrólise. 
	O metabólito resultante pode ser farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original. 
	Alguns fármacos polares são conjugados na sua forma original sem passarem por reações da Fase I
	As reações da Fase I resultam em produtos, em geral, mais reativos quimicamente e, portanto, algumas vezes mais tóxicos ou carcinogênicos do que o fármaco original.
Biotransformação
	O metabolismo de Fase I expõe ou introduz um grupo funcional no composto original (oxidações, reduções e hidrólises) – fazendo os compostos tornarem-se polares.
	Estas reações ocorrem no retículo endoplasmático liso sob ação do sistema da monooxigenase do citocromo P450.
	O citocromo P450 de maior expressão é a subfamília CYP3A4, presente no fígado e fora dele como no trato gastrointestinal, por exemplo, o que inviabiliza a administração de algumas drogas por via oral. 
Biotransformação
	O metabolismo de Fase II ocorre no citoplasma celular. 
	Envolve o processo de conjugação, como por exemplo, a sulfatação. 
	Os produtos finais são compostos mais hidrossolúveis e, portanto, mais facilmente excretados. 
	Mais comumente os fármacos são metabolizados em metabólitos inativos, que são depois excretados. 
	Outros podem ser convertidos em metabólitos que são ativos, isso é capazes de exercer sua própria ação farmacológica. 
	Alguns medicamentos podem ainda ser administrados como inativos, denominados pró-fármacos, que só se tornam ativos quando são metabolizados. Certas doenças podem reduzir o metabolismo (doenças hepáticas, p.ex.) 
	Alguns fatores genéticos, patológicos e fisiológicos podem alterar a velocidade da biotransformação.
Biotransformação
	reações de conjugação  somente moléculas suscetíveis  com radical hidroxila (-OH), amino (NH2) ou tiol (-SH)
	o metabólito conjugado é em geral inativo e mais polar que o seu precursor
	Há formação de uma ligação covalente entre um grupo funcional no composto original e o ácido glicurônico, glutation, aminoácidos, sulfatos e ou acetatos.
	grupos formadores de conjugados:
	glicuronil
	sulfato
	metil
	acetil
	glicil
	glutationa
Ácido Acetil Salicílico
Metabólitos ativos
	Fármacos Inativos	Metabólitos Ativos
	
cortisona
prednisona
enalapril	
hidrocortisona
prednisolona
enalaprilato
Metabólitos ativos ou tóxicos
	Fármaco ativo	Metabólito ativo
	diazepam
morfina	oxazepam
morfina 6-glicuronídeo
	Fármaco ativo	Metabólito tóxico
	halotano
paracetamol	ácido trifluruoacético
N-acetil-p-benzoquinona amina
Biotransformação
	A estimulação da atividade das enzimas do fígado por medicamentos e outras substâncias representa importante problema clínico. 
	Fármacos tais como analgésicos, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedativos e tranqüilizantes estimulam a sua própria biotransformação e a de outros fármacos.
	A indução enzimática:
Aumenta a velocidade de biotransformação hepática do fármaco
Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos 
Aumenta a depuração plasmática do fármaco
Diminui a meia-vida sérica do fármaco
Diminui as concentrações séricas do fármaco livre e total
Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.
Biotransformação
	A inibição das enzimas hepáticas:
Diminui a velocidade de produção de metabólitos 
Diminui a depuração total
Aumenta a meia vida do fármaco no soro
Aumenta as concentrações séricas do fármaco livre e total
Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos
Metabolismo
Biotransformação
	Geralmente, o fígado é o maior e algumas vezes o único sítio de biotransformação de fármacos;
	Ocasionalmente o fármaco é biotransformado em outros tecidos como pele, pulmões, sangue e trato gastrintestinal 
	As principais enzimas responsáveis por oxidação e redução de fármacos pertencem à superfamília de enzimas do citocromo P450. 
	Esta superfamília catalisa uma ampla variedade de reações oxidantes e redutoras e exerce atividade contra um grupo de substrato quimicamente diferentes. 
	Com freqüência, existem várias enzimas do citocromo P450 em uma única célula. 
Biotransformação
	Tendo em vista que os sistemas enzimáticos metabólicos estão apenas parcialmente desenvolvidos no nascimento, os recém-nascidos têm dificuldade em metabolizar muitos medicamentos; portanto, os bebês necessitam de menor quantidade de medicamento em proporção ao peso corporal que os adultos.
	Como os recém-nascidos, as pessoas idosas também exibem reduzida atividade enzimática, não sendo capazes de metabolizar os medicamentos de forma tão eficiente como os adultos mais jovens e as crianças.
	Por isso, recém-nascidos e pessoas idosas freqüentemente necessitam de doses menores por quilograma de peso corporal, enquanto as crianças precisam de doses maiores. 
Biotransformação
	A capacidade de biotransformação de fármacos pode ainda ser alterada ou influenciada por :
fatores fisiológicos como gestação e sexo; 
fatores patológicos como a cirrose, hepatite, insuficiência cardíaca desnutrição e alcoolismo; 
Metabólito
	Metabólito - é o produto da reaçãode biotransformação de um fármaco. 
	Os metabólitos possuem propriedades diferentes dos fármacos originais. 
	Geralmente, apresentam atividade farmacológica reduzida e são compostos mais hidrofílicos, portanto, mais facilmente eliminados. 
	Em alguns casos, podem apresentar alta atividade biológica ou propriedades tóxicas - Quimioterápicos
Metabolismo dos fármacos
Excreção
Excreção
	Excreção ou eliminação –Refere-se aos processos pelos quais os fármacos são efetivamente removidos do organismo. 
	Portanto, por excreção, se entende a passagem dos fármacos da circulação sangüínea para o meio externo;
	Os rins são os principais órgãos de excreção.
	Outras vias incluem os pulmões, o leite materno, o suor, as lágrimas, as fezes, a bile e saliva.
	Alguns fármacos, particularmente substâncias voláteis, são excretados com a expiração. 
	A excreção de fármacos no leite materno é importante porque pode produzir efeitos farmacológicos indesejados no bebê em sua fase de amamentação. 
Excreção
	Já a excreção pulmonar, por sua vez, é importante na eliminação dos gases e vapores anestésicos.
	As substâncias ativas excretadas nas fezes, são ingeridos por via oral e em grande parte não absorvidos pelo trato gastrintestinal ou são metabólitos excretados ativamente pelo fígado através da bile e não reabsorvidos pelo circuito êntero-hepático.
	Pela via biliar normalmente são excretados fármacos de alto peso molecular, os muito polares e aqueles que são ativamente englobados em micelas de sais biliares, colesterol e fosfolipídeos.
Excreção
	Os fármacos são, na sua maior parte, removidos do corpo através da urina, na forma inalterada ou como metabólitos polares (ionizados). 
	Ou seja, os rins filtram medicamentos da corrente sangüínea e excretam essas substâncias na urina. 
	As unidades anatômicas funcionais do rim são os néfrons. 
	Cada rim é formado por cerca de um milhão de néfrons, que serão capazes de formar a urina.
Excreção
	Três processos determinam a excreção renal dos fármacos: 
Filtração glomerular, 
reabsorção tubular passiva e 
secreção tubular ativa.
	A excreção renal total = excreção por filtração + excreção por secreção – retenção por reabsorção. 
Excreção
	Excreção renal:
	Rim - Mais importante órgão excretor;
	Formas não ionizadas são reabsorvidas;
	Dependente do pH da urina:
        - urina alcalina – favorece a excreção dos ácidos fracos;
        - urina ácida – favorece a excreção das bases fracas; 
Excreção
	Clearance é um termo inglês usado universalmente para indicar a remoção completa de determinada substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo. 
	Depuração, é o termo em português que mais se aproxima do sentido do termo inglês.
	A depuração renal ou “clearance renal” é a avaliação da capacidade renal em remover substâncias do plasma, ou o volume de plasma depurado de fármaco na unidade de tempo (Vol/tempo).
	No nível mais simples, a depuração de um fármaco do organismo pode ser compreendida como a taxa de eliminação por todas as vias. 
Excreção
	A depuração por vários órgãos de eliminação é aditiva.
	A eliminação de um fármaco pode ser o resultado de processos que ocorrem no rim, fígado e outros órgãos.
	A depuração sistêmica total é a soma de todas as taxas de depuração. 
	Cl Total = Cl renal + Cl hepático + Cl outros* 
*Refere-se a vias de excreção como lágrimas, saliva suor e fezes
	
Excreção
	Muitos fatores podem afetar a capacidade de excreção de medicamentos pelos rins. 
	Um medicamento ou metabólito deve ser solúvel em água e não deve estar ligado muito fortemente às proteínas plasmáticas para ser excretado eficazmente.
	A taxa de filtração glomerular é maior nos homens do que nas mulheres, já que eles possuem uma massa renal maior.
	Durante a gravidez, a taxa de filtração aumenta em torno de 50%, retornando ao normal após o parto
	Encontra-se diminuída nos recém-nascidos e nas crianças até 5 meses de idade, por uma imaturidade anatomofisiológica dos glomérulos. 
Excreção
	Os níveis da taxa de filtração glomerular começam a diminuir progressivamente a partir da meia-idade, em conseqüência da arterionefroesclerose, que leva à diminuição progressiva do número de glomérulos. 
	O clearance estará diminuído quando aproximadamente 50% dos néfrons estiverem lesados, indicando comprometimento da filtração glomerular.
	O rim de uma pessoa com 85 anos de idade tem apenas cerca da metade da eficiência, em termos de excreção de fármacos, que o rim de uma pessoa com 35 anos.
	A acidez da urina afeta a velocidade de eliminação de algumas substâncias ácidas e alcalinas.
	A capacidade renal de excreção de medicamentos também depende do fluxo urinário e do fluxo de sangue através dos rins. 
Excreção
	Se os rins não estão funcionando normalmente, o médico pode ajustar a dose de determinado medicamento que é eliminado principalmente pelos rins.
	A diminuição normal da função renal com o envelhecimento pode ajudar o médico a determinar uma dose apropriada com base apenas na idade de seu paciente. 
	A administração de um medicamento eliminado principalmente pelo metabolismo no fígado talvez tenha que ser ajustada para a pessoa com doença hepática.
	Não existem modos simples de avaliar a função hepática (para o metabolismo dos medicamentos) comparáveis aos que medem a função renal.
Extraído de: Rang, H.P. et al. Farmacologia 5 ed., 2004
Meia-vida
	Em farmacocinética, meia-vida representa o tempo gasto para que a concentração plasmática ou a quantidade original de um fármaco no organismo se reduza à metade. 
	A cada intervalo de tempo correspondente a uma meia-vida, a concentração decresce em 50% do valor que tinha no início do período. 
	Ou seja, a meia-vida de um medicamento refere-se ao tempo levado para que metade do fármaco seja eliminado pelo corpo.
	Os fatores que afetam a meia-vida incluem a velocidade de absorção, metabolismo e excreção.
	É importante saber o tempo o tempo em que um medicamento permanece no corpo para determinar a freqüência com que deve ser administrado.
Meia-vida
Farmacodinâmica
Receptores
	A interação, a nível celular, entre um medicamento e certos componentes celulares – como proteínas, enzimas ou receptores-alvo – representa a ação do fármaco. 
	A resposta decorrente dessa ação é o efeito farmacológico.
	Os fármacos não são criam funções para o nosso organismo, apenas modulam as já existentes.
	A ligação dos fármacos a receptores representa então o principal mecanismo da farmacodinâmica. 
	Os receptores são substâncias, que se localizam nas membranas celulares (a maioria) ou, em alguns casos, dentro do citoplasma celular.
	Quando a ligação do fármaco ao componente não surte efeito algum, como no caso da ligação dos medicamentos às albuminas, o componente não é denominado receptor, e sim aceptor.
Receptores Específicos
	Têm especificidade (mesmo que não totalmente) por um fármaco ou classe química
	Pequenas alterações na estrutura química do fármaco podem causar grandes alterações em sua potência
	Quanto maior a afinidade do fármaco pelo receptor, menor a concentração em que produz determinado nível de ocupação - efeito
	Ativados em concentrações micromolares ou nanomolares do fármaco
Receptores Específicos
	Enzimas: Várias classes de medicamentos atuam sobre enzimas como, por exemplo, alguns antibacterianos, antineoplásicos, digitálicos, antidepressivos, anti-hipertensivos, 
	Ácidos Nucléicos: Podemos citar a ligação DNA-actinomicina D (antineoplásico e antiinflamatório) e a ligação RNA-estreptomicina (liga-se à subunidade do ribossomo provocando uma leitura errada da mensagem codificada no mRNA).
	Esteróis da membrana: Os antibióticos poliênicos (nistatina, anfotericina B) ligam-se especificamente ao ergosterol e causam um vazamento ou lise da membrana da célula fúngica. 
Seletividade da Ação dos Medicamentos
	Alguns medicamentos são relativamente não seletivos, atuando em muitos tecidos ou órgãos diferentes.
	A atropina, uma substância administrada com o objetivo de relaxaros músculos no trato gastrointestinal, também pode relaxar os músculos do olho e do trato respiratório, além de diminuir a secreção das glândulas sudoríparas e mucosas.
	Outros medicamentos são altamente seletivos e afetam principalmente um órgão ou sistema isolado.
	A seletividade da droga pode ser explicada por quão seletivamente ela se fixa aos receptores. 
Seletividade da Ação dos Medicamentos
	Algumas drogas se fixam a apenas um tipo de receptor; outras são como chaves-mestras e podem ligar-se a diversos tipos de receptores por todo o corpo. 
	Os receptores têm finalidades naturais (fisiológicas)e os medicamentos se utilizam dessa finalidade para exercer o seu efeito.
	A morfina e drogas analgésicas afins ligam-se aos mesmos receptores no cérebro utilizados pelas endorfinas (substâncias químicas naturalmente produzidas que alteram a percepção e as reações sensitivas). 
Seletividade da Ação dos Medicamentos
	Um Encaixe Perfeito
	Um receptor de superfície celular tem uma configuração que permite a uma substância química específica, por exemplo um medicamento, hormônio ou neurotransmissor, se ligar ao receptor, porque a substância tem uma configuração que se encaixa perfeitamente ao receptor.
Seletividade da Ação dos Medicamentos
	Exemplificando, os digitálicos, fármacos administrados a pessoas com insuficiência cardíaca, atuam principalmente no coração para aumentar sua eficiência de bombeamento. 
	Drogas soníferas se direcionam a certas células nervosas do cérebro. 
	Drogas antiinflamatórias não-esteróides como a aspirina e o ibuprofen são relativamente seletivas, porque atuam em qualquer local onde esteja ocorrendo inflamação. 
Tipos de Ligantes
	Agonistas: Os ligantes que se ligam a um receptor e produzem uma resposta apropriada (o estimulam) são denominados agonistas. Ex.: Adrenalina – é um agonista dos receptores β-adrenérgicos. Quando se liga a estes receptores no coração, a adrenalina aumenta a freqüência cardíaca.
	Antagonistas: Os ligantes que impedem a ação de um agonista, impedem seus efeitos, são denominados antagonistas. Esses fármacos não exercem qualquer ação farmacológica mediada por receptores. Os antagonistas impedem a ocorrência de respostas. Ex.: Propranolol: impede a taquicardia induzida por catecolaminas.
Tipos de Ligantes
	Antagonismo Farmacológico: Envolve ligação com receptor. 
	Os antagonistas farmacológicos podem ser competitivos ou não-competitivos
	Um antagonista competitivo compete com o agonista pelos sítios receptores. 
	Como esse tipo de antagonista liga-se reversivelmente ao sítio receptor (do agonista), a administração de doses maiores de um agonista pode superar os efeitos do antagonista.
Antagonismo Competitivo
Agonista
Antagonista
Efeitos do Agonista
Efeitos do Agonista bloqueados
Tipos de Ligantes
	Um antagonista não-competitivo liga-se aos seus sítios receptores (do antagonista) e bloqueia os efeitos do agonista. 
	A administração de doses maiores do agonista não consegue reverter sua ação.
Efeitos do Agonista
Efeitos do Agonista bloqueados
Tipos de Ligantes
	Antagonismo químico: Duas drogas ligam-se entre si ficando inativas. 
Tipos de Ligantes
	Antagonismo fisiológico: Interação entre duas drogas cujas ações opostas tendem a anular-se. Ex. noradrenalina (vasoconstritor) histamina (vasodilatador). 
vasoconstritor
vasodilatador
Tipos de Ligantes
	Agonistas Parciais: Um agonista parcial é incapaz de produzir a resposta máxima que um tecido é capaz, mesmo quando se liga ao mesmo número de receptores que um agonista integral, que produz uma resposta completa. 
	Acima de um determinado nível de ligação, o agonista parcial pode ligar-se aos receptores, sem produzir qualquer aumento adicional de seus efeitos.
	Entretanto, ao ligar-se aos receptores, pode impedir a ação de outros agonistas, atuando como um antagonista.
	Quanto maior a afinidade da droga pelo receptor, menor a concentração em que produz determinado nível de ocupação – efeito.
Indutores e Inibidores
	Enquanto as drogas que se direcionam para os receptores são classificadas como agonistas ou antagonistas, as drogas direcionadas para as enzimas são classificadas como inibidoras ou ativadoras (indutoras). 
	Exemplificando, a droga lovastatina, utilizada no tratamento de algumas pessoas que têm níveis sangüíneos elevados de colesterol, inibe a enzima HMG-CoA redutase, fundamental na produção de colesterol pelo corpo.
Processo Farmacodinâmico
	Receptores
	Muitas drogas se ligam às células por meio de receptores existentes na superfície celular. 
	A maioria das células possui muitos receptores de superfície.
	Alguns receptores têm uma configuração específica, permitindo que somente um fármaco que se encaixe perfeitamente possa ligar-se a ele – como uma chave que se encaixa em uma fechadura. 
	Freqüentemente a seletividade do fármaco pode ser explicada por quão seletivamente ela se fixa aos receptores. 
	Algumas drogas se fixam a apenas um tipo de receptor; outras são como chaves-mestras e podem ligar-se a diversos tipos de receptores por todo o corpo. 
Processo Farmacodinâmico
	Os receptores têm finalidades naturais (fisiológicas), mas os medicamentos tiram vantagem dos receptores.
	Exemplificando, morfina e drogas analgésicas afins ligam-se aos mesmos receptores no cérebro utilizados pelas endorfinas (substâncias químicas naturalmente produzidas que alteram a percepção e as reações sensitivas). 
	Quase todas as interações entre drogas e receptores ou entre drogas e enzimas são reversíveis – depois de certo tempo a droga “se solta” e o receptor ou enzima reassume sua função normal. 
	Às vezes uma interação é em grande parte irreversível (como ocorre com omeprazol, uma droga que inibe uma enzima envolvida na secreção do ácido gástrico), e o efeito do fármaco persiste até que o corpo manufature mais enzimas.
Tipos de receptores
Tipos de receptores
metabotrópico ou metabotrófico
	proteína integral da membrana acoplada a proteína G intracelular
	3 subunidades – subunidade α
	ligação NT-R  dissociação da subunidade α  ativação de enzima ou canal iônico
COMUNICAÇAO VIA 2º MENSAGEIRO 
Fenda sináptica
Membrana 
Pós-sináptica
Citoplasma
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
 Formação do Complexo Fármaco (F) - Receptor (R)
K1
F + R
FR
K2
K1 = Constante de Instalação
K2 = Constante de Dissipação
FORÇAS DE INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
Forças Fracas
Pontes de H, Van der Waals, etc
Reversibilidade dos Efeitos do Fármaco,
Após Rompimento do Complexo FR
FORÇAS DE INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
QUIMIOTERÁPICOS
Forças Relativamente mais Fortes
Ligações Covalentes
É necessário prolongamento dos efeitos
TEORIA DE CLARK – Teoria da Ocupação (1933)
 
	“Uma molécula do fármaco reage com uma molécula do receptor, sendo a intensidade do efeito farmacológico proporcional à fração de receptores ocupados, sendo máxima quando todos os receptores estiverem ocupados” 
	NÃO EXPLICA o fato de alguns fármacos não produzirem efeito máximo ou não produzirem efeito algum por mais que se aumente a dose
TEORIA DE CLARK – Teoria da Ocupação (1933)
 
TEORIA DE ARIËNS
Teoria Atividade Intrínseca (1954)
 Para produzir efeito não é necessária somente a
formação do complexo fármaco-receptor (FR)
 O efeito farmacológico é proporcional à:
	 Afinidade do fármaco pelo receptor para formar o complexo FR
  Atividade intrínseca ( )é a capacidade de ativação do receptor, podendo variar de 0 a 1
	 A intensidade da resposta é proporcional a fração (quantidade) de receptores ocupados e dependente da atividade intrínseca ( )
CONCEITOS ORIUNDOS DA TEORIA DE ARIËNS
 
 
Fármacos Agonistas Totais
Têm afinidade pelo receptor 
Produzem efeito máximo ( = 1)
 
 Fármacos Agonistas Parciais
Têm afinidade pelo receptor
NÃO produzem efeito máximo (0< <1)
 
 Fármacos Antagonistas
Têm afinidade pelo receptor
NÃO produzem efeito algum (=0)
Impedem a ligação do agonista total ao receptor
RESPOSTAS
Afinidade e Atividade Intrínseca
	Duas propriedadesimportantes para a ação de uma droga são a afinidade e a atividade intrínseca. 
	A afinidade é a atração mútua ou a força da ligação entre uma droga e seu alvo, seja um receptor ou enzima. 
	A atividade intrínseca é uma medida da capacidade da droga em produzir um efeito farmacológico quando ligada ao seu receptor.
Afinidade e Atividade Intrínseca
	Medicamentos que ativam receptores (agonistas) possuem as duas propriedades; devem ligar-se efetivamente (ter afinidade) aos seus receptores, e o complexo droga-receptor deve ser capaz de produzir uma resposta no sistema-alvo (ter atividade intrínseca). 
	Por outro lado, drogas que bloqueiam receptores (antagonistas) ligam-se efetivamente (têm afinidade com os receptores), mas têm pouca ou nenhuma atividade intrínseca – sua função consiste em impedir a interação das moléculas agonistas com seus receptores.
RELAÇÃO DOSE-EFEITO E RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA
	O efeito farmacológico de um fármaco está relacionado à concentração de desse fármaco no seu local de ação.
	Isso significa que, dentro de certos limites, quanto maior a concentração, maior o efeito farmacológico.
	A relação entre a concentração de um fármaco no seu local de ação e a intensidade do efeito farmacológico produzido é denominada curva de dose-resposta
	A expressão Dose se emprega para especificar a quantidade de uma substância administrada, a qual pode não ser idêntica à dose absorvida. 
	O s termos Efeito e Resposta, muitas vezes podem ser usados como sinônimos para denominar uma alteração biológica, num indivíduo ou numa população em relação à uma exposição ou dose.
CURVA DOSE-RESPOSTA
	Principais parâmetros
Potência e Eficácia
	A potência refere-se à quantidade de medicamento (comumente expressa em miligramas) necessária para produzir um efeito, como o alívio da dor ou a redução da pressão sangüínea. 
	Exemplificando, se 5 miligramas da droga B alivia a dor com a mesma eficiência que 10 miligramas da droga A, então a droga B é duas vezes mais potente que a droga A. 
	Maior potência não significa necessariamente que uma droga é melhor que a outra. 
	Os médicos levam em consideração muitos fatores ao julgar os méritos relativos dos medicamentos, como seu perfil de efeitos colaterais, toxicidade potencial, duração da eficácia (e, conseqüentemente, número de doses necessárias a cada dia) e custo.
	Se dois fármacos têm potências diferentes, basta utilizar doses maiores do fármaco menos potente.
Potência e Eficácia
	A eficácia refere-se à resposta terapêutica máxima potencial que um medicamento pode produzir. 
	Exemplificando, o diurético furosemida elimina muito mais sal e água por meio da urina, que o diurético clorotiazida. 
	Assim, furosemida tem maior eficiência, ou eficácia terapêutica, que a clorotiazida. 
	Da mesma forma que no caso da potência, a eficácia é um dos fatores considerados pelos médicos ao selecionar o medicamento mais apropriado para determinado paciente.
Eficácia
	Representa a situação da curva ao longo do eixo das ordenadas ( efeito ).
	A altura alcançada quantitativamente nos dá uma idéia de sua eficácia -descreve a “força” do complexo fármaco-receptor para provocar uma resposta do tecido
Eficácia
	Quando se comparam fármacos entre si, a eficácia máxima constitui habitualmente o critério mais importante.
	Se dois fármacos tiverem eficácias máximas diferentes, o fármaco com menor eficácia irá produzir sempre um efeito máximo menor, independente da dose administrada.
	Por exemplo, a insulina possui eficácia máxima muito maior do que os agentes hipoglicemiantes orais, cujos efeitos sobre a redução do nível de glicemia são relativamente limitados.
Curva dose-resposta
Resposta
Dose
X = Mais potente que Y e Z
X e Z = mesma eficácia (mesma resposta - máxima)
Y = Mais potente que Z, porém, menos eficaz
Inclinação
	A inclinação da porção central mais ou menos linear da curva tem certa importância.
	Uma inclinação acentuada significa que mínimas variações na dose pode causar grandes variações no efeito
Tolerância e Resistência
	A administração repetida ou prolongada de alguns medicamentos resulta em tolerância – uma resposta farmacológica diminuída. 
	Tolerância ocorre quando o corpo adapta-se à contínua presença da droga. 
	Comumente, são dois os mecanismos responsáveis pela tolerância: 
	(1) o metabolismo da droga é acelerado (mais freqüentemente porque aumenta a atividade das enzimas que metabolizam os medicamentos no fígado) e 
	(2) diminui o número de receptores ou sua afinidade pelo medicamento.
Tolerância e Resistência
	O termo resistência é utilizado para descrever a situação em que uma pessoa não mais responde satisfatoriamente a um medicamento antibiótico, antiviral ou quimioterápico para o câncer. 
	Dependendo do grau de tolerância ou resistência ocorrente, o médico pode aumentar a dose ou selecionar um medicamento alternativo.
Índice Terapêutico
	Se fizermos a curva dose-resposta para os efeitos benéficos e para o efeito tóxico podemos avaliar o seu grau de segurança.
	A concentração terapêutica situa-se entre as concentrações geradoras de efeito mínimo eficaz (limite mínimo) e efeito tóxico (concentração máxima tolerada, limite máximo). 
	A relação entra as concentrações terapêuticas e tóxicas é chamada índice terapêutico (I.T.) 
	Ou seja, o IT de um fármaco baseia-se na relação dose-tóxica:terapêutica.
	IT pode ser considerado a relação entre os efeitos terapêuticos desejados e os efeitos adversos de um fármaco.
Índice Terapêutico
	Esta faixa de concentração é denominada "janela terapêutica" 
	Infelizmente, muitos fármacos apresentam uma estreita janela terapêutica (I.T. < 10 – Diazepam, Digoxina), por apresentarem uma pequena diferença entre as concentrações terapêuticas e tóxicas. 
	Nestes casos, há a necessidade de cuidadosa monitorização da dose, dos efeitos clínicos e mesmo das concentrações sangüíneas destes fármacos, visando assegurar eficácia sem toxicidade. 
Índice Terapêutico
	O índice terapêutico (IT) é calculado pela relação: 
			DL50
		IT = 
			DE50
	Onde: 
DL50 é a dose letal para 50% da população analisada e 
DE50 é a dose efetiva para 50% da mesma população. 
	Quanto maior o IT maior a segurança da substância 
DL50
	A Figura representa as doses de uma substância versus a porcentagem de animais mortos (o efeito quântico medido foi a letalidade). 
	DL50 é a dose letal média.
	Representa a morte de 50% da população (cobaias) exposta à ação de um certo fármaco 
Índice Terapêutico
Índice Terapêutico
Aprovação
Testes Clínicos
Fase 4:Uso generalizado. 
Avaliação de longa duração
da razão risco/benefício
Testes Clínicos
Fase 1: 
Indivíduos Sadios
Efeitos sobre as 
funções
corporais, definição da 
dose, farmacocinética
Fase 2:
Pacientes selecionados
Efeitos sobre a doença;
segurança, eficácia, dose,
farmacocinética
Fase 3:
Grupo de pacientes
Comparação com terapia
padronizada
Testes 
Pré-Clínicos
Animais
Órgãos 
isolados
Células
Síntese bioquímica
10.000 
substâncias
Homogeneizado 
tecidual
Efeitos sobre as 
funções corporais,
mecanismo de ação,
toxicidade
10 substâncias
1
substância
Aprovação
Testes Clínicos
Fase 4:Uso generalizado. 
Avaliação de longa duração
da razão risco/benefício
Testes Clínicos
Fase 1: 
Indivíduos Sadios
Efeitos sobre as 
funções
corporais, definição da 
dose, farmacocinética
Fase 2:
Pacientes selecionados
Efeitos sobre a doença;
segurança, eficácia, dose,
farmacocinética
Fase 3:
Grupo de pacientes
Comparação com terapia
padronizada
Testes 
Pré-Clínicos
Animais
Órgãos 
isolados
Células
Síntese bioquímica
10.000 
substâncias
Homogeneizado 
tecidual
Efeitos sobre as 
funções corporais,
mecanismo de ação,
toxicidade
10 substâncias
1
substância