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AULA DE ATUALIZAÇÃO UC5 VICTORIA CHAGAS INTRODUÇÃO À MICROBIOLOGIA É a ciência que estuda os microrganismos e suas atividades A sintomatologia do paciente está intimamente relacionada ao comportamento do microrganismo, bem como a resposta formulada pelo sistema imune frente ao agente. ❖ BACTERIOLOGIA ARREDONDADAS – COCOS ALONGADAS – BACILOS OU BASTONETES ONDULADAS OU HELICOIDAIS – ESPIRILOS, ESPIROQUETAS E VIBRIÕES Os COCOS isolados não têm tanta importância clínica (os mais importantes são vistos em agrupamentos) Já os BACILOS são mais importantes quando isolados Geralmente as bactérias GRAM – causam mais doenças perigosas (são maiores e mais resistentes aos antibióticos) DIFERENÇA ENTRE ESPIRILO E ESPIROQUETA: a espiroqueta possui um filamento axial que garante um ‘’movimento de saca-rolha’’ que favorece a entrada de microrganismos ativamente! Difere também no número de ondulações. - Os espirilos apresentam corpo rígido e locomovem-se com ajuda de flagelos - As espiroquetas são mais flexíveis e locomovem-se por contrações citoplasmáticas ❖ COCOS – 90% são GRAM + (coram em roxo) COCOS GRAM NEGATIVOS (exceções): NEISSERIA MENINGITIDIS, NEISSERIA GONORRHORAE, HAEMOPHILUS INFLUENZAE DIPLOCOCOS: agrupados dois a dois - PNEUMOCOCO: diplococo, nome científico dele é Streptococcus pneumoniae. - todos os diplococos possuem cápsula ESTREPTOCOCOS: disposto em cadeia - Streptococcus pyogenes (principal causador de tonsilites); - Streptococcus agalatiae (faz infecção no recém-nato); - Streptococcus mutans (agente etiológico da cárie); - Streptococcus do grupo Viridans (microbiota normal da boca). ESTAFILOCOCOS: dispostos em cacho! - Pode causar infecção respiratória, por ferimento, impetigo, furúnculos, abcessos, sepse, endocardite ... - Staphylococcus aureus (desde microbiota transitória da pele e causador de doenças de pele até pneumonias e sepse) - Staphylococcus epidermidis (microbiota normal da pele); - Staphylococcus saprophyticus (pode fazer infecção urinária em mulheres jovens). TÉTRADES E SARCINAS: em geral não fazem doenças importantes em humanos ❖ BACILOS - 90% são GRAM – (coram em rosa) BACILOS GRAM POSITIVOS (exceções): CORYNEBACTERIUM DIPHTERIAE, CLOSTRIDIUM SPP, LISTERIA MONOCYTOGENES BIOLOGIA CELULAR BACTERIANA ESTRUTURAS ESSENCIAS: parede celular, membrana citoplasmática, citoplasma e ribossomos (são constantes e invariáveis – sempre presentes) ❖ PAREDE CELULAR Estrutura que dá forma a bactéria Rígida, inelástica, porém deformável (como um plástico) FUNÇÕES: forma, resistência a choques, sítio de adsorção de vírus, divisão bacteriana em dois grupos (gram + e -) e determinação da especificidade antigênica COMPOSIÇÃO: PEPTÍDEOGLICANO (polímero constituído de ácido murâmico, NAcetilglicosamina e tetrapeptídeo). TIPOS: GRAM POSITIVO, GRAM NEGATIVO. MICOBACTÉRIAS (parede celular gordurosa, duas espécies principais) E ATÍPICOS (parede celular diferenciada, sem peptidioglicano) AS BACTÉRIAS DO GÊNERO MYCOPLASMA NÃO POSSUEM PAREDE CELULAR (segunda maior causa de pneumonia) LPS – LIPOSSACARÍDIOS – PIRÓGENOS EXÓGENOS – POTENTES PRODUTORES DE FEBRE (um dentre os vários mecanismos de como o organismo produz febre) ESPAÇO PERIPLASMÁTICO: espaço entre as camadas de peptidioglicano nas bactérias gram negativas. Importante local de síntese de enzimas entre elas a β -LACTAMASE β -LACTAMASE: enzimas que hidrolisam os B-lactâmicos (também chamada de enzima penicilinase) β -LACTÂMICOS: classe de antibióticos na qual está inserida a penicilina - Esses antibióticos possuem um anel β-lactâmico em comum As bactérias que produzem essa enzima inativam o antibiótico por HIDRÓLISE DO ANEL β-LACTÂMICO (não conseguem ligar no sítio ativo) ❖ ANTIBIÓTICOS β-LACTÂMICOS Penicilinas Cefalosporinas Monobactâmicos Carbapenêmico Há INIBIDORES DE β-LACTAMASE no mercado farmacêutico (inativam as enzimas e deixam os β-lactâmicos agirem). EXEMPLOS: clavulanato, sulbactam e tazobactam Algumas formulações dos dois são usados para AMPLIAR ESPECTRO de ação dos antibióticos. As bactérias gram negativas são as evidentes produtoras de β-Lactamase Alguns gram positivos também podem produzir β-lactamase, como ESTAFILOCOCOS. ESTREPTOCOCOS NÃO produzem β-lactamase. Pneumococo não produz β-Lactamase, porém possui outros mecanismos de resistência aos β-lactâmicos. PRODUÇÃO DE β-LACTAMASES É UM DOS MECANISMOS, DENTRE VÁRIOS OUTROS, QUE CONFERIU ÀS BACTÉRIAS A CAPACIDADE DE RESISTÊNCIA A ALGUMAS CLASSES DE ANTIBIÓTICOS. ❖ COLORAÇÃO GRAM BACTÉRIA GRAM LÁBIL: NÃO CORA COM GRAM/BACTÉRIA VELHA ❖ MEMBRANA CITOPLASMÁTICA É a última barreira protetora da vida no interior de uma bactéria COMPOSIÇÃO: 40% de lipídios e 60% de proteínas FUNÇÕES: permeabilidade seletiva, enzimas de fosforilação oxidativa e de síntese da parede celular (síntese de peptidioglicano) Possuem P.B.P.s = Penicillin Binding Protein - Proteínas ligadoras de penicilina - Os antibióticos Beta-lactâmicos se ligam nas PBPs e as inativam: por isso o nome de proteínas ligadoras de penicilina ❖ CITOPLASMA Complexo sistema coloidal Semi-fluido Estrutura granular → ribossomos - GRANULAÇÕES METACROMÁTICAS ❖ RIBOSSOMO Todas as células produzem ribossomos Os ribossomos bacterianos possuem dois subunidades 50S e 30S importante p/ prescrição de antibióticos. ❖ ESTRUTURAS FACULTATIVAS FLAGELOS: • Possui função de mobilidade. • Composição: proteína FLAGELINA. • Importância: ajuda na identificação de patógenos. • Endoflagelo (flagelo interno/filamentos axiais → espiroqueta) ALGUMAS BACTÉRIAS SÃO IDENTIFICADAS LABORATORALMENTE POR MEIO DE ANTÍGENOS FLAGELARES (ESCHERICHIA COLI, SALMONELLA...) FÍMBRIAS OU PILI: • Composição: proteína PILINA. • Morfologia: diferem dos flagelos por serem mais curtas, finas, retas e numerosas. • PILIS DE ADERÊNCIA: auxiliam as células a aderirem a superfícies. • PILIS SEXUAIS: fazem conjugação – CODIFICADOS PELO PLASMÍDEO F → + resistentes CÁPSULA: envoltório externo a parede celular • Composição: polissacarídeos (carboidratos). • Funções: - Aumenta a capacidade infecciosa → proteção contra a fagocitose. - Proteção contra vírus que se ligam à parede celular. - Impede a penetração de alguns antibióticos. • Classificação: - Cápsula verdadeira: densa, delimitada e independente da composição do meio. - Camada limosa: mal delimitada, fina e dependente da composição do meio. - Glicocálice: polímero que forma uma malha frouxa de fibrilas para fora da célula. ESPOROS: • São formas de resistência: dessecação, calor, agentes químicos ou físicos. • A bactéria produz esporos, reduzindo seu metabolismo como forma de se proteger, uma vez que o esporo não é suscetível a antisséptico → a álcool 70%, por exemplo. • Gêneros de interesse: - Bacillus (aeróbio) - Clostridium (anaeróbio estrito) • Quando a pessoa ingere o esporo, a bactéria pode incorporar sua forma ativa (ou vegetativa) dentro do organismo, produzindo uma infecção, seja ela pela presença da bactéria ou de sua toxina; • Os esporos podem estar localizados no solo, esgoto, água e/ou lixo GRANULAÇÕES: • Grânulos de reserva → reserva energética; • Composição diversa, polímero insolúveis; PLASMÍDEOS: • Moléculas menores que o DNA cromossômico; • Possuem DNA circular; • Não são visíveis nem na microscopia eletrônica; • São capazes de autoduplicaçãoindependente do DNA cromossômico; • Importantes ferramentas de biologia molecular; SISTEMÁTICA BACTERIANA ❖ COCO GRAM POSITIVO → CGP ESTAFILACOCO COAGULASE POSITIVO STAPHYLOCOCCUS AUREUS NEGATIVO NOVABIOCINA (ANTIBIÓTICO) PELO PADRÃO DO HEMÓLISE (ESTREPTOCOCOS) • Alfa hemólise → degradação parcial o Prova da optoquina (antibiótico); - Sensível → Streptococcus pneumoniae; - Resistente → inconclusivo. • Beta hemólise → degradação total o Prova da bacitracina (antibiótico) - Sensível → Streptococcus pyogenes; - Resistente → Streptococcus agalactiae; o CAMP TEST - POSITIVO: S. agalactiae (grupo B de Lancefield) - NEGATIVO: S. pyogenes (grupo A) • Gama hemólise → ausência de degradação; o Estudo dos Sreptococcus do grupo Veridans; CAMP TEST ❖ BACILO GRAM NEGATIVO → BGN Fermentação da glicose: - Vermelho → negativo → bacilos não fermentadores → colonizam plástico de sondas, catéteres, etc (infecções hospitalares) → pseudomonas e acinetobacter. - Amarelo → positivo → fermentadores Prova da oxidase (coloca-se fita de oxidase) - Azul → positiva → Helicobacter pulori, Vibriocholerae, Campylobacter jejuni - Cinza/branco → negativa → Enterobactéria (classificação bioquímica) ❖ AERÓBIAS/ANAERÓBIAS FACULTATIVAS/AEROBIAS ESTRITAS • Não fermentadores; • Micobactérias (M. tuberculosis; M. leprae) ❖ ANAERÓBIOS ESTRITOS • Cocos; • Bacilos - clostridium; • G+ • G- ❖ NEM AERÓBICOS, NEM ANAERÓBICOS • MICROAERÓFILOS o Neisseria spp. o Haemoplilus ducreyi o Haemophilus influenzae → a cepa tipo B é a terceira maior causadora de meningite; MECANISMOS DE PATOGENICIDADE BACTERIANA ❖ TOXINAS BACTERIANAS Prejudicam diretamente os tecidos ou proporcionam atividades biológicas destrutivas Em alguns casos somente a toxina causa os sintomas da doença EXOTOXINAS: (toxinas secretadas pelas bactérias - algumas tem especificidade celular): - Exotoxina S: bloqueia as enzimas dos neutrófilos; - Exotoxina U: bloqueia as enzimas dos macrófagos; Toxina pirogênica ❖ SISTEMA DE SECREÇÃO Aparato para secretar toxinas principalmente nas enterobactérias Estratégia de manipulação da célula alvo o TIPO 1 → ocorre modulação da célula-alvo sem destruí-la → ETEC - Na vibrio cholerea, ETEC e S. aureus ocorre a DIARREIA SECRETÓRIA por inserção de porinas nas células fazendo o AUMENTO DE SECREÇÃO DE ÁGUA E ELETRÓLITOS, diarreia muito aquosa, não dá antibiótico e sim hidratação intravenosa o TIPO 2 → a toxina mata a célula-alvo → SHIGELLA (trata com antibióticos) - Causa a DIARREIA INFLAMATÓRIA/INVASIVA com a destruição das vilosidades impedindo absorção de nutrientes o TIPO 3 → manipula a célula alvo fazendo com que ela passe a produzir a toxina desejada → SERINGA MOLECULAR → facilitam a secreção de fatores de adesão para que a toxina se ligue de forma mais eficiente → EPEC - Na ausência desse sistema, as bactérias perdem a sua virulência - relacionado ao reconhecimento da bactéria Quando temos uma diarreia de intestino delgado são de menor frequência e maior volume. De intestino grosso (colón), elas são de frequência maior e um volume menor. ❖ CÁPSULA Proteção contra fagocitose Antígenos capsulares são hidrofílicos (interferem na ligação de anticorpos) Atua na defesa contra o sistema complemento ❖ VARIAÇÃO DA FASE ANTIGÊNICA Regulação na expressão gênica - ora expressos, ora não (ora O, ora K ...) Varia de acordo com situação e ambiente As vezes o anticorpo formado não encontra sitio de ligação e bactéria não é atingida. ❖ SEQUESTRO DE FATORES DE CRESCIMENTO Extração de substrato para bem próprio como o FERRO (participa da resposta imune) → impedir sua destruição uma vez que a célula pode usar aquela substância para lhe destruir → também pode usar para seu metabolismo ❖ RESISTÊNCIA AO PODER BACTERICIDA DO SORO Microrganismo multirresistentes (cápsula ou inibição da ligação dos fatores do sistema complemento) ❖ BIOFILME Camada de polissacarídeos para proteger contra medicamentos e contra células do sistema imune. Um carboidrato componente do biofilme é o alginato. Muito comum em aparelhos médicos que ficam no corpo. A EAEC faz biofilme em cima dos enterócitos. ❖ PIGMENTOS FENAZÍNICOS Pigmentos difusíveis em água; Inibem proliferação de células epiteliais e de linfócitos (ação tóxica); Pode auxiliar na identificação da infecção pela cor do machucado ❖ PROTEASE Podem degradar o sist. Complemento e inibir quimiotaxia de neutrófilos Elastase A → serina protease; Elastase B → zinco metaloprotease; SISTEMÁTICA FÚNGICA Toxina → micotoxicose Possuem ergosterol (alvo de antifúngicos) Formas de apresentação: • Levedura: parede dupla com núcleo não visível, formato oval e maior que as bactérias. Formam uma colônia cremosa, leitosa. - Brotamento ou fissão - Pseudo-hifas • Hifa (bolor): aspecto pulvurulento (seco), pode ser cotonoso (algodão). • Dimórficos → ora leveduras, ora linfa/bolor o 37°C → levedura; o 25°C → bolor Reprodução: • Assexuada → conídio; • Sexuada → esporo → álcool 70% não mata e é mais suscetível a obter resistência; Doenças • Superficiais: em cima da epiderme - não causam destruição do tecido - Micose de praia → ptiríase versicolor; • Cutâneas: dentro da epiderme, camada queratinizada - Micose cutânea → tinha ou tínea → pedis (pé), capitis (cabelo), corporis (corpo); - Trycophyton; - Epidermophyton; - Microsporium; • Subcutâneas: atingem o subcutâneo (derme, músculo, osso e tec. conjuntivo), precisam ser inoculadas; geralmente dimórficos - Sporothryx schencki → esporotricose; - Sporothryx braziliensis → esporotricose felina; - Cromoblastomicose → forma lesões escurecidas; • Sistêmicas: ocorre geralmente em região específica (1º começa no pulmão e se espalha) – geralmente dimórficos - Aspergilose → infecção grave em quem não tem neutrófilo; - Histoplasmose → presentes em fezes de animais e produzem esporos → atingem a medula óssea, o sistema nervoso central... - Paracoccidioidomicose → presente em vegetação de cana, café, etc → faz infecção pulmonar, com sintomas muito semelhantes aos da tuberculose; • Oportunistas; - Candida → apenas na forma de levedura - Cryptococcus → presente nas fezes dos pombos → causa meningite IMUNOLOGIA – ASPECTOS CLÍNICOS E MOLECULARES A microbiota normal não causa patogênese devido a nossa imunidade contra eles (mesmo tendo fatores de virulência) IMUNIDADE: propriedade que um organismo possui de reconhecer, neutralizar, metabolizar e eliminar um agente agressor. Muitas vezes, em algumas doenças os sintomas são feitos pela resposta imunológica A ‘’guerra’’ contra algum patogênico e o corpo pode ser com ou sem dano tecidual. OBJETIVOS DO ESTUDO DA IMUNOLOGIA: - Prevenção de doenças - Causa de doenças - Diagnóstico de doenças (muitas vezes não encontramos as bactérias e sim os anticorpos que o sistema imune produz contra aquela doença) - Tratamento de doenças (soro – anticorpo pronto) IMUNIDADE INATA (aquela com o qual nascemos) - Não tem poder discriminatório - Não tem memória imunológica - Resposta – fagocitose - Sistema complemento, células NK (linfócito que atua na resposta inata) - Sem anticorpo IMUNIDADE ADAPTATIVA - Evolução da resposta inata - De forma geral ocorre de 7 a 10 dias (demora mais de ser ativada) - A imunidade inata é uma ponte até a resposta adaptativa funcionar - Poder discriminatório - Memória imunológica - Resposta – linfócito B (anticorpos na sua membrana) e linfócito T (resposta celularou humoral) IMUNIDADE INATA Inespecífica BARREIRA E INFLAMAÇÃO Com o qual nascemos – mecanismo constitucional de defesa Não apresenta memória imunológica Funciona como uma barreira contra todo ou qualquer agente agressor (primeiro contato) Papel crítico no controle das infecções antes do aparecimento da resposta adaptativa Sofre influência do meio ambiente (nutrição – exemplo falta de FERRO, saneamento, higiene, fatores genéticos e etários, gestação, estresse ...) LISOZINA – antibiótico peptídico produzido pelo epitélio MECANISMO – fagocitose [mediada por células] e digestão química [não mediada por células – físico (jato de urina), químico (acidez) e biológico (microbiota - competição)] ❖ CÉLULAS DE DEFESA GRÂNULOS PRIMÁRIOS – AGRANULÓCITOS MONÓCITOS - único leucócito que vai terminar a maturação (todos os outros são células maduras) LINFÓCITOS (B, T E NK) - Pouco citoplasma e núcleo grande e mais escurinho GRÂNULOS SECUNDÁRIOS – GRALÓCITOS NEUTRÓFILOS - Neutro (não cora) - núcleo segmentado EOSINÓFILOS - Corante ácido - Núcleo bifurcado BASÓFILOS - Afinidade por corantes básicos - Grânulos de heparina e histamina Leucócitos Neutrófilos Eosinófilos Basófilos Monócitos Linfócitos B T NK LEUCOGRAMA ❖ NEUTRÓFILO Central para INFLAMAÇÃO AGUDA e FAGOCITOSE 60% dos leucócitos de um indivíduo saudável (mais abundante) Principal célula recrutada em um processo infeccioso FAGOCITA: adesão, englobamento, digestão e exocitose ERO’S → espécies reativas de oxigênio fabricadas dentro do neutrófilo para matar invasor fagocitado (tem o oxigênio dentro, preciso usar ele para matar o bicho) - O2- - H2O2 → pode virar OCL – (kiboa) ou OH- (com ferro 2+) - O lisossomo tem que se ligar ao fagossomo – para liberar a cascata de ERO’s, algumas bactérias como a da tuberculose descobriram isso e impedem a fusão dos dois. - Ferro participa da reação, indivíduo com falta de ferro pode ser causa de imunodeficiência (procurar caso paciente apresente infecções recorrentes) ➔ CINÉTICA DOS NEUTRÓFILOS PROMIELÓCITOS: todos iguais MIELÓCITOS: aparecem os grânulos secundários METAMIELÓCITOS: mais curvado, mas sem fio de cromatina BASTÃO: sem fio de cromatina (fio de cromatina é em célula madura) Se paciente apresentar células imaturas no sangue quer dizer que a infecção é forte e não do tempo de amadurecer célula (DESVIO A ESQUERDA) Se tiver mieloblastos (sem grânulos) já é indicativo de câncer (leucemia) ❖ EOSINÓFILO Gosta de fazer estrago Reações alérgicas Reações inflamatórias associadas a parasitas Inflamação crônica Modula reações mediadas por mastócitos Existe em quantidade pequena no sangue 1 a 2 % Proteína básica principal → associada a destruição de tecidos 5 bichos que mais fazem eosofilia – strongyloides, ancilostoma, necator, toxocara, áscaris ❖ MONÓCITO Regula resposta inflamatória, coagulação e resposta imune Completa o seu grau de maturação nos tecidos (quando vira macrófago residente) FAGÓCITO profissional – no sangue é um monócito, nos tecidos um macrófago ❖ CÉLULAS EXTERMINADORAS CD8 – Resposta adaptativa – passa verificando, se houver anormalidade vai DESTRUIR NK – Resposta inata – elimina alvos – observa se molécula tem proteína estranha - Se a célula possuir MHC, ele se liga ao KIR e inibe a morte celular; ou então se o KAR encontrar uma proteína não normal há a morte celular. NÃO MATA POR APOPTOSE UFC-5 MIELOBLASTO PROMIELÓCITO MIELÓCITO METAMIELÓCITO BASTÃO NEUTRÓFILO MADURO ❖ HEMATOPOIESE Célula tronco hematopoiética – vem de célula tronco multipotencial (possui certo grau de compromisso) – capaz de dar origem a todas as células da medula óssea Pode dar origem a linha linfoide e mieloide LINFÓIDE: progenitor (B, T e NK) a partir do momento que eu já decido para qual subtipo eu vou já é uma célula PRECURSSORA MIELÓIDE: progenitor comum – gera outros 3 progenitores (específico para neutrófilos e monócitos, um para eosinófilos e um para basófilos, plaquetas e eritrócitos) - quando já decide o subtipo (eosinófilo, monócito...) vira precursor UFC – unidades formadoras de colônia INFLAMAÇÃO AGUDA Acontece em tecidos vasculares (sem vasodilatação não há inflamação) CAUSAS/ESTÍMULOS: - infecções, traumas, agentes químicos e físicos, necrose, corpos estranhos, radiação, temperatura, doenças autoimunes e isquemia EVENTOS VASCULARES E CELULARES ➔ VASCULARES Primeiro há uma vasoconstrição para evitar perda excessiva de sangue MASTÓCITO (célula do tec. conjuntivo periférico aos vasos) estimula VASODILATAÇÃO - Possui enzimas dentro de seus grânulos (histaminas, proteases e fatores quimiotáticos) Rubor e calor e edema → importante para chegar mais 02 e nutrientes para reparação do tecido, diluição de toxinas e fibrinogênio chegando. AFASTAMENTO DAS CELULAS ENDOTELIAIS → as células endoteliais tem proteínas (selectinas e integrinas) – macrófago vai indo rolando e ocorre a diapedese entre esses espaços Célula-tronco multipotente Célula-tronco hematopoiética Linfóide (progenitor) B T NK Mielóide (progenitora) Granulócitos - neutrófilo e monócitos Eosinófilo Basófilos, eritrócitos e megacariócito INFLAMAÇÃO CALOR RUBOR DOREDEMA PERDA DE FUNÇÃO ➔ CELULARES 1º a chegar é o neutrófilo 1º a entrar em contato com patógeno é o macrófago ➔ DOR NA INFECÇÃO: bradicinina (fator plasmático) e metabólitos do ác. Aracdônico COX - PROSTAGLANDINAS geram dor - PROSTACICLINA (vasodilatação e inibe agregação plaquetária) - TROMBOXANO (vasoconstrição e promove agregação plaquetária) LOX - LIPOXINAS freiam a inflamação (plaquetas e endotélio possuem enzima capaz de produzir) o toxoplasma possui enzima e consegue frear a inflamação para não iniciar resposta imune - LEUCOTRIENOS aumentando a permeabilidade vascular e favorecendo edema. COX-1 é mais presente em plaquetas e COX-2 em leucócitos. ➔ NOS FAGÓCITOS (durante PIBA – PROCESSO INFECCIOSO BACTERIANO AGUDO) RECEPTORES DE MANOSE (abundante na parede das bactérias) - reconhece que não é natural (NON-SELF) RECEPTORES SCAVENGER RECEPTORES PARA OPSONINAS: reconhece IgG, complemento e lectinas RECEPTORES TLR’s (toll like): reconhece moléculas comuns a microrganismo e tem a capacidade de DISTINGUIR PATÓGENOS - PAMP → padrões moleculares associados a patógenos - tipo 4 reconhece LPS - Em resposta ao vírus há produção de IFN-1 que induzem expressão de enzimas que bloqueiam replicação viral! ➔ PROTEÍNAS DA FASE AGUDA (opsonizadoras) O IL-1, TNF e IL-6 vai para o fígado e estimula produção de proteínas da fase aguda - PCR (proteína C reativa) – pode ser medido como prova de atividade inflamatória e colabora na fixação do complemento sobre microrganismo e facilita fagocitose. - SAA, fibrinogênio, ferritina ... ➔ EFEITOS SISTÊMICOS DA INFLAMAÇÃO Febre Proteínas da fase aguda Leucocitose: aumento do número de leucócitos IMUNIDADE ADAPTATIVA APC’s - célula que possui MHC-ll e transporta antígenos até os linfonodos MACRÓFAGOS: - na resposta adaptativa serve como APC’s (apresentadores de antígenos) - na resposta humoral (anticorpos) o macrófago pode fazer a fagocitose caso se ligue a parte comum/constante do anticorpo (receptor Fc) - INICIA RESPOSTA ADAPTATIVA CÉLULAS DENTRÍTICAS/LANGERHANS: - relacionada aos MONÓCITOS - presentes nos epitélios da pele, TGI e respiratório - Sentinelas da resposta imune - APC’s PROFISSIONAIS (transporta antígenos dos tecidosperiféricos para órgãos linfoides) - Fagocitam o microrganismo, identifica antígenos e leva a informação para deflagar uma resposta imune especifica para eles MHC (HLA) - TCR: interage com o complexo MHC-peptídeo antigênico – receptor da célula T - CD3 está presente em todas as células com TCR - A ubiquitina (no citosol) marca antígeno para ser destruído pelo proteossoma para ser apresentado para MHC - TAP: receptor de membrana que vai transportar antígeno para dentro do RER onde está a MHC1 - MHC-1: presente em todas as células nucleadas – IDENTIDADE (ninguém no mundo tem igual ao seu) – para doar órgãos tem que ter um MHV parecido. Normalmente em antígenos citosólicos. Interage com CD8+ - MHC-2: fabricado pelas APC’s. Normalmente em antígenos vesiculares. Interage com CD4+ EPÍTOPOS: partes dos antígenos – parte mais diferente é a imunodominante que será reconhecida pela APC’s CÉLULAS T VIRGENS (TH0): - podem circular por vários anos antes de morrer ou encontrar o seu antígeno - O encontro ocorre através de uma APC em um órgão linfoides RESPOSTA CELULAR LINFÓCITOS T - Maturação no TIMO - Mais usado para agentes intracelulares onde anticorpo não consegue atingir (ex: vírus) Via CD4+ → o TH0 pode diferenciar-se em TH1, TH2 e TH17 - TH1: defesa contra organismos intracelulares (padrão pró- inflamatório). Ativa macrófagos e a produção de alguns anticorpos - TH2: inflamação alérgica, indução da produção de anticorpos pelas células B (também em processos parasitários) como a IgE (IL-4), ativação de eosinófilos, muco e peristaltismo. Perfil anti-inflamatório - TH17: chama mais neutrófilos para a inflamação – reforça resposta inata Via CD8+ (citotóxico)→ força apoptose da célula por granzinas e perfurinas A célula APC, ao apresentar o antígeno influencia na diferenciação do TH0 a partir da liberação de citocinas INTERLEUCINA 2 – IL2 (citocina) - serve como ‘’energético’’ dos linfócitos - ativação da cascata dos linfócitos – autócrina ou parácrina - PROLIFERAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO DE CÉLULAS T DE MEMÓRIA E EFETORAS - Células efetoras → serão usadas na infecção atual e sofrem apoptose; - Células de memória → para contatos futuros, ficam armazenadas nos órgãos linfoides - Faz com que a célula NK fique ativada (mais ávida), estimula sua proliferação. Leishmaniose mucosa está relacionada com a alta presença de NK, que está produzindo muito IL-2, deixando um estado inflamatório muito grande e resultando em dano tecidual. Leishmaniose chagasi faz padrão Th2, instaurando um padrão “anti-inflamatório” e permitindo que a leishmania se espalhe para os órgãos – leishmaniose visceral. RESPOSTA HUMORAL - anticorpos LINFÓCITO B - amadurece na MEDULA ÓSSEA - Possui MHC-1 MHC-2 (também é uma APC) mas só apresenta antígeno para linfócito T já diferenciado (não virgem) - A célula B tem anticorpos em sua membrana que servem para identificar antígenos. - Quando começa a produzir anticorpos será chamado de PLASMÓCITO (célula efetora) ANTICORPO (OPSONINAS – MARCA PARA MATAR) - Cadeias longas (Fc) e as curtas (Fab) - A região Fc serve como sinalização (marcar para matar) e será onde fagócito irá ligar - IgG, IgE, IgM, IgA, IgD (‘’GEMADA’’) FUNCIONAMENTO: - Célula B reconhece antígeno sem precisar de APC’s, pois possui anticorpos em sua membrana → produz IgM → A produção IgG é T dependente pois precisa dela para fornecer estímulo - Se o T é TH1 induz a produção de IgG e se for TH2 produz IgE QUANDO LINFÓCITO NK FAZ ADCC RECEBE O NOME DE LINFÓCITO K (tem especificidade, participação de anticorpos) IgM - Terceira imunoglobulina mais comum no soro - É a primeira a ser produzida - maior fixadora do sistema complemento - alto poder de aglutinação (junta antígenos no mesmo lugar) - Quando na superfície celular, pode servir de receptor para antígenos (linfócito B) - Neutraliza venenos e toxinas IgG - mais presente no sangue (60%) - Principal anticorpo no meio INTRAVASCULAR - Atravessa a placenta - fixadora do complemento (menos eficiente que IgM) - Ligação à células: macrófagos, monócitos, neutrófilos e alguns linfócitos - Única que facilita fagocitose - S. aureus faz com que anticorpo se ligue ao contrário impedindo macrófago IgA - Segunda imunoglobulina mais comum no soro - principal nas secreções (lágrimas, saliva, muco...) - importante na imunidade local (de mucosas) - Pode se ligar a algumas moléculas de neutrófilos e linfócitos - algumas bactérias possuem proteases de IgA (como a pneumococo) IgD - Baixos níveis - Função não é bem conhecida - Na superfície do linfócito B atua como receptor de antígeno, geralmente associada IgM - IgD não fixa complemento IgE - Em menor quantidade - Liga-se a receptores em mastócitos e basófilos - Associada a reações alérgicas (hipersensibilidade do tipo 1) e infecções parasitárias - Não fixa complemento SISTEMA COMPLEMENTO FUNÇÕES: - ATIVAR MAC – LISE do patógeno devido poros na membrana (necrose) - AMPLIFICAÇÃO DA INFLAMAÇÃO: C5a e C3a (anafilotoxinas) – recrutamento e ativação de leucócitos e destruição dos micróbios pelos leucócitos – mesma função das QUIMIOCINAS - POTENCIALIZAR FAGOCITOSE (fagócitos tem receptores para C3b – função de opsonina- que potencializa fagocitose e receptor Fc ) IMUNOGLOBOLINAS QUE ATIVAM COMPLEMENTO QUANDO LIGADAS A ANTÍGENOS: - IgM (1) - IgG-3 (2) - IgG-1 (2) Sistema multienzimático que circula no sangue na forma inativa (zimogênios – produzidos pelos hepatócitos, fagócitos monomorfonucleares e algumas células epiteliais) Identificadas pela letra C (C1, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9) Se o C3b se ligar em superfície própria o FATOR H identifica célula, fator l aparece e inativa via → falha nesse fator pode causar doença autoimune BIOFILME É UM FATOR DE RESISTÊNCIA POIS MAC NÃO ENTRA Inflamação também ajuda na no complemento (ajuda clivar – cascata das cininas) C3d → um dos produtos do C3b que liga nos microrganismos → possui receptor para linfócito B → reconhece antígeno e produz IgM que ativa sistema complemento CLÁSSICA ALTERNATIVA LECTINAS - ANTICORPOS - Resposta adaptativa - mais eficaz - C1 cliva C2 e C4 e forma C3 convertase - Superfícies dos patógenos - resposta inata - C3a e C3b são unidos por fraca ligação de sulfeto no plasma → cliva naturalmente → pode ser inativado em meio aquoso ou gruda na membrana de algum microrganismo → FATOR B se liga ao C3b → Convertase de C3 → chama novo C3b para ligar → convertase de C5 da via alternativa - Lectinas = proteína que liga em carboidrato - resposta inata - Reconhece parede da bactéria (manose) - MBL → lectina que gruda na manose (parece com C1) - Cliva C2 e C4 - Não funciona no processo autoimune, só em microrganismos CITOCINAS Proteínas que medeiam a resposta imune Sua secreção é um evento breve, autolimitado e sem estoque (não são armazenados) PROPRIEDADES: Pleitropismo (várias funções), Redundância (várias fazendo uma função), Sinergismo (efeitos somados), Antagonismo (efeitos antagonizados) ❖ CITOCINAS DA IMUNIDADE INATA Produzidas pelos fagócitos estimuladas por produtos bacterianos (ex.: LPS) Agem em células endoteliais e leucócitos TNF – principal mediadora da resposta inflamatória de bactéria GRAM (-) - Traz complicações graves quando infecção exacerbada - induz apoptose dos adipócitos - RECRUTA NEUTRÓFILOS E LINFÓCITOS PARA INFLAMAÇÃO INICIAL (quimiotaxia e diapedese) -Produz IL-1 e IL-2 - Se inflamação se manter por muito tempo causa efeitos negativos IL-1 (interleucina) - Semelhante ao TNF, mediador da inflamação inicial, chama macrófagos IL-12 - Indutora da imunidade adaptativa - Principal mediador da resposta inicial a microrganismo intracelulares - Chama fagócitos e células dendríticas e estimula CD4+ em TH1 - Estimula CD4+ em TH1 INTERFERON tipo 1 (IFN-1 alfa e beta) - Pode ser produzido por qualquer célula no organismo - Inicia a produção ao entrar em contato com vírus (1ª célula afetada inicia) - Segunda ação é estimular expressão de MHC1 ❖ CITOCINAS DA IMUNIDADE ADAPTATIVA Produzidas pelos LINFÓCITOS T, induzem diferenciações das células adaptativas IL-2 - Fator de crescimento para linfócitos T - Realiza expansão clonal das células e diferenciação e proliferação de linfócitos B e NK IL-4 - Papel anti-inflamatório: faz inibição de macrófagos - CD4 → TH2 - Estimula IgE e IgG pelo linfócito B IFNgama (IFN-2) - Ativa macrófagos e potencializa sua atividade - Estimula produção de IgG e IgM pelo linfócito B - Aumenta expressão do MHC2 pelas células APC e induz CD4→ TH1 ORGÃOS E TECIDOS DO SISTEMA IMUNE ORGÃOS HEMATOPOIÉTICOS: - saco vitelino - fígado fetal - medula óssea Quando há acometimento da medula óssea, fígado e baço podem produzir células novamente causando hepatoesplenomegalia! Leishmania chagasi (visceral) e Histoplasma acomentem medula ❖ ÓRGAOS LINFÓIDES PRIMÁRIOS/CENTRAIS TIMO E MEDULA ÓSSEA Onde células são produzidas Não ocorre apresentação de antígeno Maturação das células sanguíneas Onde ganham marcadores de membrana (CD4, CD8) Educação e apoptose de células defeituosas TIMO - Sofre atrofia ao longo da vida - Na medula está o corpúsculo de Hassall - Presença de vasos com barreira hematotímica (impede que antígenos passe) - Timo faz uma organização chamada citoreticulo tímico que fazem a educação das células em grupos (na medula e pouco no córtex) - CORTEX GANHA CD4 E MEDULA TCR (vasos vão e voltam entre os dois diversas vezes para conferir se está tudo certo) ❖ ORGÃOS LINFÓIDES PERIFÉRICOS TONSILAS, LINFONODOS, APÊNDICE, PLACAS DE PEYER TECIDO LINFOIDE ASSOCIADO, BAÇO Onde ocorre captura de antígeno para interagir com linfócitos maduros 2º - chega pela linfa (todos menos baço) 3º - chega pelo sangue (só o baço – última linha de defesa) Onde houve apresentação de antígenos, faz algumas células de memória que são lançados no sangue para ir para outros linfonodos GRUPOS DE AGENTES QUE LINFONODO RECONHECE, MAS PRECISA DO BAÇO PRA PRODUZIR ANTICORPO EM GRANDE QUANTIDADE: - TOXOPLASMA GONDII - ALGUNS HERPES VÍRUS BAÇO - Recebe antígenos pelo sangue - Polpa vermelha: destruição das hemácias velhas e de membrana dura (hemocatarese) - Polpa branca: corpúsculos esplênicos (áreas ricas em linfócito B) → nódulos com a arteríola central; e bainha periarterial (rica em células T) → difuso ASMA REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE Reações imunológicas capazes de causar lesão tecidual A lesão acontece em dois cenários: 1. Contra antígenos non-self, mas quando ocorre EXACERBADAMENTE 2. Contra antígenos self = DAI (doença autoimune) Organizadas em tipo 1, 2, 3 e 4 (de acordo com as células que trabalham em cada tipo) São em ordem alfabética: anafilática, citotóxica, complexos imunes e tardia. ❖ TIPO 1: Reação de hipersensibilidade ANAFILÁTICA (“alergia”) Antígeno alérgeno Células que participam: mastócitos, linfócitos Th2, IgE, eosinófilos e APCs. Acontece pelo reconhecimento de antígenos que não era pra reconhecer 1º MOMENTO: sensibilização → O alérgeno entra em contato com a APC, que apresenta ao Th0 pelo complexo TCR + MHC-2 (induz a virar TH2) - Eosinófilo e mastócito: produz IL-4. - Ao mesmo tempo, o linfócito B entra em contato com antígeno e produz IgM. O Th2 induz a mudança de produção de anticorpo (isotipo) do linfócito B pela IL-4 → passa a produzir IgE. 2º MOMENTO: segundo contato com o antígeno * O mastócito adquiriu, no 1º momento, o receptor FcRI (mastócito sensibilizado) → sempre que entrar em contato com o antígeno, irá degranular e produzir resposta alérgica * O mastócito quando entra em contato com o antígeno (reconhecido pelo FcR) irá produzir IL-5, que é quimioatrativo para eosinófilos. * Os eosinófilos possuem proteínas que fazem lesão tecidual. - Vancomicina pode chamar esses eosinófilos, independentemente da presença de IgE. ❖ TIPO 2: citotóxica (CD8+ NÃO participa) Participantes: IgM, IgG, sistema complemento e antígenos particulados (devem fazer parte da membrana de células ou da matriz extracelular – MEC). * Ex. uma pessoa com sangue tipo A possui anticorpo anti-B intrínseco (IgM). Se a pessoa receber sangue tipo B, a IgM irá opsonizar a molécula e ativar o sistema complemento. → reação ABO (reação mais grave). * Ex. uma pessoa com sangue Rh negativo possui anti-Rh (IgG). Se a pessoa receber sangue Rh+, a IgG irá opsonizar e será destruída no sangue ou no baço. → reação Rh. (“mais light”) * Ex. célula da tireoide possui um receptor para TSH, que, quando reconhece o TSH, estimula a produção de T4. Contudo, o corpo pode produzir um anticorpo (TRAb) que tem muito mais afinidade com o receptor do que a TSH, e faz uma superprodução de T4. HIPERTIREOIDISMO ❖ TIPO 3: complexos imunes. Ocorre quando há destruição de parede de algum microrganismo. A parede ficará em vários pedaços que ficam em solução (antígeno solúvel). O anticorpo que matou esse microrganismo, fica junto com parte de anticorpo, sistema complemento, etc. (todos que mataram) → COMPLEXOS IMUNES Esses complexos que ficam solúveis (soltos), são reconhecidos pela hemácia (receptor do complemento) e leva para o baço e fígado, onde serão eliminados (clearance). A concentração exacerbada de complexos imunes faz com que as hemácias fiquem sobrecarregadas e os complexos se depositem no glomérulo, nas articulações, no SNC, etc. Ex. fica depositado no glomérulo e o sistema complemento é ativado (pela presença do anticorpo – quem reconhece é o C1) e produz C5a e C3a, que chamam neutrófilos e causam lesão. LES (lúpus eritematosos – renal): fatores externos estimulam apoptose de células, que terão uma remoção defeituosa dos corpos apoptóticos. Há aumento da carga de antígenos nucleares, que se ligam aos linfócitos B e T e formam complexos imunes. Os complexos têm grande chance de depositar nos rins e causar doenças renais. ❖ TIPO 4: tardia (acontece em cerca de 72h) Participantes: CD8, CD4 – linfócitos T (100% de células) * Ex. típico: o linfócito fica “neurótico” e é um caso típico do ataque às células beta-pancreáticas pelo CD8 → diabetes tipo 1 * Ex. alergia à bijuteria (níquel). O CD4 reconhece e induz resposta Th1 pela liberação de INF-y que estimula macrófago (iNOS). (não adianta usar antialérgico. Tem que usar corticoide, porque é célula T e não mastócito). DIABETES TIPO 1 LÚPUS ERITEMATOSO
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