Fisiologia Renal 2

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Rayssa S B Alves - 2017.2
Fisiologia Renal II
Introdução: 
Para produzir a urina, os néfrons e os ductos coletores realizam 3 processos básicos: filtração glomerular, reabsorção e secreção tubular. A quantidade de plasma circulante de um homem adulto é em média de 3 litros, sendo, por dia, 180L do plasma filtrado pelos rins. Em condições normais, 1,5L de urina são eliminados por dia, o que significa que 99% de líquido é absorvido.
Após o filtrado glomerular entrar nos túbulos renais e realizar os processos que vimos em Fisiologia Renal I, ele flui pelas porções sucessivas do túbulo — túbulo proximal, alça de Henle, túbulo distal, túbulo coletor e, finalmente, ducto coletor — antes de ser excretado como urina. Ao longo desse curso, algumas substâncias são seletivamente reabsorvidas dos túbulos de volta para o sangue enquanto outras são secretadas, do sangue para o lúmen tubular.
Excreção urinária = Filtração glomerular - Reabsorção tubular + Secreção tubular.
O processamento Tubular: 
No processamento tubular, ocorrem dois processos : reabsorção e a secreção. 
· Reabsorção Tubular: Conforme o líquido filtrado flui pelos túbulos renais e ductos coletores, as células tubulares reabsorvem aproximadamente 99% da água e dos solutos. A água e os solutos retornam ao sangue que flui pelos capilares peritubulares e arteríolas retas.
· Secreção Tubular: As células dos túbulos renais e ductos coletores secretam outros
matérias para o líquido. (Remoção da substância do sangue).
Reabsorção:
O processo de reabsorção é quantitativamente grande e seletivo. Sendo quase todas substâncias que são filtradas,reabsorvidas. Ela inclui mecanismos passivos e ativos . 
Mecanismos Passivos: 
As substâncias podem ser transportadas passivamente de acordo com o gradiente
eletroquímico, sem gasto de energia, por difusão simples (usando canais de vazamento - íons)
ou facilitada (usando carreadores - ureia), ou por osmose (água).
Existem duas vias no processo de reabsorção: 
· Transcelular: o líquido se move através de uma célula tubular individual .
· Paracelular: O líquido pode se mover entre as células tubulares adjacentes (entre as junções). 
A água, geralmente, é absorvida através desse mecanismo.
A reabsorção peritubular é de fundamental importância para a nossa sobrevivência. é mais relevante ainda quando observamos que a quantidade de líquido filtrada pelos rins é de cerca de 180L/dia, mas só excretamos cerca de 2 L/dia, o que significa que, cerca de 178 L são reabsorvidos por dia pelos túbulos renais. Reabsorvemos 99% de água filtrada, 100% de glicose, 50% da uréia e 99,5% do sódio. A maioria deste processo ocorre nos túbulos contorcidos proximais.
· Túbulo Proximal : 
Os capilares peritubulares fornecem nutrientes para o epitélio tubular e captam os fluidos reabsorvidos por eles.
A pressão oncótica é maior do que a pressão hidrostática, portanto ocorre reabsorção e não filtração.
As células epiteliais que revestem o túbulo proximal apresentam características estruturais que favorecem a reabsorção:
- Microvilosidades apicais (área de reabsorção)
- Grande número de mitocôndrias (produção de ATP necessário para sustentar os transportes ativos)
- Junções oclusivas relativamente permeáveis (permite a passagem de água e íons no espaço intercelular)
 A membrana plasmática da célula tubular é dividida funcionalmente em:
- Apical ou Luminal
- Basolateral (bomba se sódio e potássio)
SEGMENTO S1
· A reabsorção de água: 
Ocorre cerca de 65% da reabsorção.
Quando se consegue reabsorver sódio e água na mesma proporção, se diz que essa reabsorção é isosmótica. Esta é a chamada reabsorção obrigatória da água, pois como o sódio é absorvido, a água o segue por osmose sem nenhum impedimento.
A reabsorção de água pelo epitélio proximal se dá através das vias transcelulares (aquaporinas) e paracelular. A elevada passagem de água pela célula tubular proximal é devida à alta densidade de canais de água (aquaporinas tipo I não são sensíveis ao ADH - AQP1), presentes na membrana
celular apical e na basolateral.
Além do sódio, outros solutos quando reabsorvidos contribuem para aumentar a osmolaridade no interstício que contribui para a reabsorção da água através das junções oclusivas entre as células epiteliais. Isso faz com que a água entre no espaço intercelular lateral, aumentando a pressão hidrostática intersticial e favorecendo sua entrada nos capilares peritubulares.
obs: fármaco forxiga, inibe o GLUT 2 nos segmentos s1 e s3 do túbulo, causando glicosúria.
· A reabsorção de sódio: 
É nessa região que acontece o maior processo de reabsorção do Na+ . O processo ocorre de modo quase isotônico. A reabsorção de sódio está associada com a reabsorção de glicose e aminoácidos, e dos íons fosfato e bicarbonato.
Na membrana luminal desses túbulos, existem proteínas transportadoras denominadas de transportadores orgânico-sódio, que são proteínas de membrana que fazem o transporte (simporte) de proteínas orgânicas junto com o sódio. Esse transportador pode fazer a reabsorção de glicose ou de aminoácidos que por ventura caíram na luz tubular e ao mesmo tempo, reabsorver sódio. O sódio recém reabsorvido é lançado para a luz do vaso peritubular por meio da bomba sódio-potássio- ATPase, presente na membrana baso-lateral dessas células tubulares.
O que acontece é o seguinte: o filtrado, localizado na luz do túbulo renal, apresenta
bicarbonato de sódio, glicose e aminoácido. Na membrana luminal das células tubulares, existe um co-transportador de sódio e de substância orgânica (que pode ser glicose ou aminoácidos), que joga uma dessas substâncias orgânicas para o citoplasma celular junto ao Na+ . Na membrana baso-lateral desta mesma célula,encontramos a Na+-K+ -ATPase, que joga então o Na+ presente no citoplasma para a luz dos vasos sanguíneos. Portanto, os 65% de reabsorção de sódio pelos túbulos proximais depende diretamente do funcionamento da bomba de sódio-potássio (daí a importância de uma boa produção de ATP, assim como a expressão de T3 e T4, necessários para o funcionamento desta proteína).
· A reabsorção de glicose: 
No segmento s1: 
· Ocorre pelo cotransportador de sódio e glicose, GLUT do tipo 2 (SGLUT2) e por ser um transporte ativo secundário, depende da energia química do sódio - na membrana luminal ou apical.
· O sódio precisa estar em menor quantidade dentro da célula para que ele entre carregando a glicose.
· Na membrana basolateral tem o GLUT2 para passagem da glicose pro interstício.
obs: alguns medicamentos, como o forxiga, deixam a absorção da glicose para o segmento s3, através da inibição do SGLUT2, portanto a glicose não é eficientemente absorvida, causando a glicosúria, esse medicamento é usado em diabéticos.
· No segmento s3: 
· SGLUT1 na membrana apical ou luminal.
· GLUT 1 na membrana basolateral.
· Esse segmento ainda consegue absorver glicose caso haja necessidade, porém não é tão eficiente como o segmento s1
OBS: Todos esses transportadores podem saturar a partir da glicose em concentração acima de 180mg/L
Segmento s2, não absorve glicose.
· A reabsorção de aminoácidos.
O aminoácidos será reabsorvido pelo transporte ativo secundário, será cotransporte do tipo simporte ( duas substâncias diferentes, no mesmo sentido) . Já, da célula tubular pro interstício, o na+ sairá através da bomba de Na+/K+ atpase e o aminoácido ocorrerá através dos canais de aminoácido.
O paratormônio quando liberado, aumenta a concentração de cálcio mas, também a concentração de fosfato, devido a quebra óssea. Esse aumento da concentração de fosfato, também é controlada no néfron pela ação do PTH novamente, e pode ter duas vias, o néfron pode aumentar a secreção de fosfato de néfron e diminui a reabsorção de fosfato.
· Reabsorção de Bicarbonato;
O bicarbonato filtrado, ao entrar em contato com o H+, se converte em ácido carbônico , irá se dissociar em co2 e h20, e irá entrar na célula tubular e sofrerá a ação da enzima anidrase carbônica presente na borda luminal e intracelularmente, a qualirá formar novamente o ácido carbônico para o dissociar em bicarbonato e h+, esse H+ sofrerá uma troca (secreção) com o íon sódio, para que ocorra sua absorção, por meio do cotransportador Na+/K+ .
O uso da acetazolamida inibe a anidrase carbônica fazendo com que a urina se torne básica.
A angio II estimula esses receptores diretamente do néfron, para aumenta a reabsorção de sódio.
SEGMENTO S2
· Reabsorção de cloro: 
Haverá gradiente eletroquímico para a entrada de cloreto, já que o transporte dos íons sódio para fora do lúmen deixa seu interior com mais carga negativa. Esta diferença de cargas transepitelial + a concentração tubular de cloreto, faz com que os íons cloreto se difunde passivamente pela via paracelular a favor do seu gradiente elétrico e de concentração.
SEGMENTO S3
· Reabsorção de cátions:
A reabsorção de cloreto, por sua vez, cria uma
diferença de cargas transepitelial positiva no lúmen, o que vai favorecer a reabsorção passiva de cátions (íons com carga positiva) pela via paracelular, entre eles, os íons Mg, Ca (70%) e K, além do sódio.
· Alça de Henle :
Porção mais importante na regulação da osmolaridade plasmática, e é responsável pela reabsorção de aproximadamente 25% do sódio filtrado. É formada por três segmentos funcionais:
a) Descendente
b) Ascendente fino
c) Ascendente espesso
O segmento descendente fino e o ascendente fino possuem membranas epiteliais finas, sem bordas em escova, poucas mitocôndrias e atividade metabólica mínima, o que reforça a ideia de que ali ocorrem principalmente transportes passivos e paracelulares.
Já a porção ascendente espessa apresenta muitas mitocôndrias, o que indica sua capacidade de realizar transportes ativos.
· Os néfrons justamedulares (néfrons mais próximos da medula real) são fundamentais para a concentração da urina, uma vez que possuem as alças mais longas e os vasos retos que as acompanham, constituindo o sistema de contracorrente, o que permite a eliminação de urina com pouca água. Observação: Mecanismo contracorrente
Sistema em que o conteúdo de dois tubos paralelos e muito próximos se desloca em sentido oposto um do outro. No caso da alça de Henle, a distribuição ascendente e descendente das alças usa um sistema contracorrente para concentrar o interstício medular permitindo a reabsorção distal de água.
· Descendente :
· Altamente permeável à água
· Reabsorção de 15% da água (via canais aquaporinas tipo I)
· Independe do ADH
· NÃO reabsorve solutos
· Ocorre SECREÇÃO de NaCl e uréia (através do transportador (UT2)
· A partir daí o fluido tubular vai ficando hiperosmótico.
· Ascendente Fino:
· Impermeável à água – segmento diluidor
· Osmolaridade do filtrado tende a cair
· Altamente permeável à ureia (secretada passivamente) e NaCl (reabsorvido por via paracelular passivamente)
· Ascendente espesso:
Reabsorção de NaCl (25%), Cálcio (20%), Magnésio (70%) e Potássio (20%).
Na membrana basolateral a bomba sódio-potássio retira sódio da célula gerando o gradiente necessário para que haja o simporte do lúmen para o espaço intracelular de dois cloretos, um sódio e um potássio. Este transportador é inibido pelo chamados diuréticos de alça.
Quantidades importantes de outros íons como cálcio e magnésio, também são reabsorvidas na alça de Henle ascendente espessa, porém pela via paracelular, em um transporte passivo favorecido pela diferença de cargas lúmen positiva gerada pelo vazamento de íon potássio para o lúmen por canais vazamento.
Os íons sódio e o potássio também são reabsorvidos passivamente pela via paracelular, o que corresponde a cerca de 50% da reabsorção de íon sódio neste segmento da alça.
Neste segmento, também existe o contratransporte dos íons sódio e hidrogênio, o que contribui para a reabsorção de sódio e de bicarbonato, do mesmo modo que ocorre no túbulo proximal.
Como na porção ascendente o túbulo é impermeável à água, e NaCl é reabsorvido, o filtrado torna-se diluído e chega ao túbulo distal com metade da osmolaridade que havia chegado no início da alça e hiposmótico em relação ao plasma.
Assim, o interstício se torna hipertônico e gera a força necessária para a reabsorção de água no néfron distal sob controle do hormônio ADH.
· Túbulo Distal
O túbulo distal pode ser dividido em duas porções: túbulo distal inicial e final. A parte inicial do túbulo distal é funcionalmente semelhante à porção espessa da alça de Henle ascendente, enquanto a parte final do túbulo distal se assemelha ao ducto coletor.
· Inicial
Essa porção do néfron é uma continuação da alça
ascendente espessa, sendo também impermeável à água e contribui para diluir ainda mais o lúmen tubular, uma vez que nesta porção também ocorre reabsorção de sódio e cloreto (5%).
O principal transportador de NaCl nesta porção do néfron é o simporte NaCl eletroneutro na membrana apical. Na membrana basolateral, o íon sódio sai da célula pela bomba e o cloreto sai passivamente por canais de vazamento.
O início do TCD também é um importante local de ação do hormônio paratireóideo, que estimula a reabsorção de Ca2+, de acordo com as necessidades do organismo.
O cotransportador Na+-Cl- é alvo da ação de medicamentos diuréticos chamados de tiazídicos 
(hidroclorotiazida, clorotiazida, etc.), medicamentos amplamente usados no tratamento da hipertensão arterial sistêmica. O bloqueio desse transportador causa acúmulo destes íons no lúmen tubular, aumentando a osmolaridade luminal e a diurese.
TIAZÍDICOS (DIURÉTICOS DO TUBO CONTORCIDO DISTAL)
O túbulo contorcido distal é responsável por reabsorver NaCl (10%), mas é impermeável à água. As
tiazidas (como a hidroclorotiazida), que agem neste nível, inibem a reabsorção de NaCl para o sangue, aumentando anatriurese e o volume da urina.
A proteína transportadora presente na membrana luminal das células do túbulo contorcido distal (também representadas por C1 na figura), diferentemente daquelas encontradas na alça, realizam o simporte de um íon Cl e um Na+ , um transporte eletricamente neutro. Quando o sódio chega ao citoplasma, é lançado à corrente sanguínea por meio de uma bomba Na+ /K+ -ATPase em troca de um potássio. Este, por sua vez, auxilia na reabsorção do cloreto,que se faz por dois meios: por meio de simporte junto ao K+ (mediado pela proteína NCC1 da figura) ou diretamente, por meio de canais para o cloro.
Os tiazídicos inibem a proteína transportadora da membrana luminal, fazendo com que o sódio se acumulecada vez mais na luz tubular, exercendo a sua ação diurética.
· Final e ducto coletor
A parte final do túbulo distal (também chamada de túbulo conector) e o ducto coletor reabsorvem cerca de 7% do NaCl filtrado. Essas duas porções do néfron são consideradas funcionalmente como uma só, pois possuem os mesmos tipos celulares e
transportadores. Das células presentes
nessas duas regiões, duas merecem destaque: as células intercaladas e as células principais.
Células Intercaladas
As células intercaladas são importantes no equilíbrio ácido-base, podendo secretar bicarbonato ou
hidrogênio, dependendo do tipo celular (A ou B). Estas células, assim como as células do túbulo proximal, possuem a enzima anidrase carbônica no seu citoplasma, que catalisa a reação que converte H2O + CO2 em ácido carbônico (H2CO3), o qual se dissocia em HCO3- e H+.
Células Principais
As células principais reabsorvem sódio e água e secretam potássio. Como sempre, a bomba sódio
potássio na membrana basolateral é responsável por manter o gradiente de sódio, que entra por difusão por canais (ENaC) presentes na membrana luminal (diferentemente dos casos anteriores).
O íon potássio, que entra pela bomba em troca por sódio, sai na membrana luminal, também passivamente por canais.
O cloreto será reabsorvido por via paracelular nas células principais, movido pelo déficit de carga positiva luminal gerado pela reabsorção de sódio.
A água (10-15% restantes) é reabsorvida em quantidade variável através das células principais no final do túbulo distal e no ducto coletor. A reabsorção é mediada por canais de água AQP2 no polo apical eAQP3 e 4 no polo basolateral das células principais, regulados pelo ADH (reabsorção facultativa).
As células principais são alvo do hormônio aldosterona, do PNA (peptídeo natriurético atrial) e do ADH para manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico.
· Balanço dos íons:
Efeitos do ADH na concentração da Urina:
O ADH se liga ao seu receptor, ativa proteína G, ativa adenilato ciclato, aumenta ampc, que ativa a proteína quinase, que resulta na fosforilação de vesículas de exocitose de AQP2