DOENÇA DE ADDISON

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doença de addison
Mineralocorticoides – Aldosterona 
É secretada pelo córtex das suprarrenais, através da zona glomerulosa. A principal função dos mineralocorticoides consiste em regular a excreção de Na+ e em manter um volume intravascular normal. 
Síntese – a aldosterona é o principal mineralocorticoide secretado pelas glândulas suprarrenais. Liga-se às proteínas plasmáticas (albumina e globulina de ligação dos corticosteroides) em menor grau do que os glicocorticoides. 
Em circunstâncias normais, a quantidade de aldosterona secretada é pequena (∼0,15 mg/24 h). 
Metabolismo – a meia-vida da aldosterona é curta (cerca de 20 a 30 minutos). A aldosterona é catabolizada principalmente no fígado, e seus metabólitos são excretados na urina. 
A secreção de aldosterona é regulada principalmente pelo sistema renina-angiotensina, mas também pelo ACTH hipofisário e pelos eletrólitos plasmáticos, K+ e, em menor grau, Na+. 
Regulação pelo sistema renina-angiotensina – o sistema renina-angiotensina regula a secreção de aldosterona por um mecanismo de retroalimentação. A renina é excretada pelas células justaglomerulares dos rins, em resposta a reduções da pressão de perfusão renal e a aumentos reflexos na descarga dos nervos renais. Uma vez na circulação, a renina atua sobre o angiotensinogênio, para formar a angiotensina I. No pulmão e em outras partes do corpo, a angiotensina I é convertida pela enzima conversora da angiotensina (ECA) em angiotensina II. A angiotensina II liga- -se a receptores da membrana celular da zona glomerulosa e estimula a síntese e a secreção de aldosterona. A aldosterona promove a retenção de Na+ e de água, causando expansão do volume plasmático, o que suprime a secreção de renina. 
Os estímulos fisiológicos para que o sistema renina-angiotensina aumente a secreção de aldosterona incluem fatores que reduzem a perfusão renal, como depleção do volume de líquido extracelular, restrição dietética de Na+ e redução da pressão vascular intra-arterial (p. ex., em consequência de hemorragia ou de postura ereta). Outros estados patológicos que provocam redução da perfusão renal incluem estenose da artéria renal, distúrbios com perda de sal, insuficiência cardíaca e estados de hipoproteinemia (cirrose hepática ou síndrome nefrótica). 
Regulação pelo ACTH – o ACTH também estimula a secreção de mineralocorticoides. O efeito do ACTH sobre a secreção de aldosterona é transitório. Mesmo se a secreção de ACTH permanecer elevada, a produção de aldosterona irá declinar para valores normais dentro de 48 horas, talvez porque a secreção de renina diminui em resposta à hipervolemia. 
Regulação pelos eletrólitos plasmáticos – a liberação de aldosterona é estimulada por um aumento na concentração plasmática de K+ – ou por 
uma redução do Na+ plasmático. Embora alterações mínimas nos níveis plasmáticos de K+ exerçam algum efeito, são necessárias alterações significativas do Na+ plasmático para estimular a secreção de aldosterona. A depleção de Na+ aumenta a afinidade e o número de receptores de angiotensina II nas células corticossuprarrenais. 
Mecanismo de ação - A aldosterona, à semelhança de outros hormônios esteroides, atua por meio de sua ligação a um receptor de mineralocorticoide (MR) presente no citosol. A expressão do MR limita-se a um pequeno número de tecidos, como o rim. É interessante assinalar que os glicocorticoides também exibem alta afinidade pelo MR, porém geralmente não exercem efeitos mineralocorticoides, visto que os tecidos sensíveis aos mineralocorticoides expressam a enzima 11-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2, que metaboliza os glicocorticoides e os inativa antes de sua ligação ao MR. O complexo aldosterona-MR entra no núcleo da célula-alvo e aumenta a transcrição do DNA, a indução do MR e a estimulação da síntese de proteínas pelos ribossomos. As proteínas estimuladas pela aldosterona exercem dois efeitos: um efeito rápido para elevar a atividade dos canais de sódio epiteliais (ENaCs), aumentando a inserção desses canais dentro da membrana celular a partir de um reservatório citosólico, e um efeito mais lento para elevar a síntese dos ENaCs. Um dos genes ativados pela aldosterona é o gene da quinase regulada pelo soro e pelos glicocorticoides (sgk), uma serina-treonina proteína-quinase. O produto do gene sgk aumenta a atividade dos ENaCs. A aldosterona também aumenta os mRNAs para as três subunidades que constituem os ENaCs. O fato de o principal efeito da aldosterona sobre o transporte de Na+ necessitar de 10 a 30 minutos para ocorrer e até́ mais tempo para alcançar o seu pico indica que ele depende da síntese de novas proteínas pelo mecanismo genômico. Todavia, a aldosterona também se liga diretamente a receptores de membrana distintos com alta afinidade pela aldosterona e, por meio de uma ação não genômica rápida, eleva a atividade de trocadores de Na+-K+ da membrana para aumentar Na+ intracelular.
Efeitos - Os órgãos-alvo dos mineralocorticoides incluem os rins, o colo, o duodeno, as glândulas salivares e as glândulas sudoríparas. Nos túbulos renais distais e túbulos coletores, a aldosterona atua para promover a troca de Na+ por K+ e H+, causando retenção de Na+, diurese de K+ e aumento da acidez da urina. Em outras partes do corpo, a aldosterona atua de modo a aumentar a reabsorção de Na+ a partir do líquido colônico, da saliva e do suor. Os mineralocorticoides também podem aumentar as concentrações de K+ e diminuir as do Na+ nos músculos e nas células cerebrais. A ação da aldosterona nas células epiteliais do plexo corioide altera a composição do líquido cerebrospinal, de modo que se acredita que possa contribuir para a regulação da pressão arterial. No coração, foi constatado que a aldosterona induz remodelagem cardíaca, bem como fibrose intersticial e perivascular do miocárdio.
Doença de Addison
· É uma doença rara, pois pra acontecer precisa ter 90% de degradação da região do córtex da adrenal.
· É a redução na secreção dos hormônios do córtex da adrenal: glicocorticoide (cortisol), mineralocorticoide (aldosterona) e andrógeno (S-DHEA e androstenodiona). 
Etiologia 
· Autoimunidade (adrenalite – células de defesa atacando a própria glândula da suprarrenal)
· Infecções. Ex: tuberculose bacteriana, citomegalovírus
· Neoplasias (metástase) 
· Hemorragias adrenais (lesão, impacto, trauma, corte) 
A doença de Addison é mais comum nas mulheres. Em geral, a doença ocorre entre a terceira e a quinta décadas de vida. 
Insuficiência corticossuprarrenal autoimune – acredita-se que a destruição autoimune das glândulas suprarrenais esteja relacionada com a produção de anticorpos antissuprarrenais. Foram descritas duas síndromes poliglandulares distintas envolvendo as glândulas suprarrenais. A síndrome poliendócrina autoimune tipo 1 (SPA-1) é um distúrbio autossômico recessivo raro, causado por uma mutação do regulador autoimune (AIRE), tendo início na infância. O diagnóstico exige pelo menos a identificação de duas das seguintes condições: insuficiência suprarrenal, hipoparatireoidismo e candidíase mucocutânea. Algumas vezes, outros distúrbios endócrinos estão associados, incluindo insuficiência gonadal e diabetes melito tipo 1. A patogênese autoimune dessa condição envolve a produção de anticorpos dirigidos contra a enzima de clivagem da cadeia lateral do colesterol P450 (P450scc). Essa enzima converte o colesterol em pregnenolona, uma etapa inicial na síntese do cortisol. O P450scc é encontra- do tanto nas glândulas suprarrenais quanto nas gônadas, mas não em outros tecidos envolvidos na SPA-1. A síndrome poliendócrina autoimune tipo 2 (SPA-2) consiste em insuficiência suprarrenal, tireoidite de Hashimoto e diabetes melito tipo 1. Essa síndrome está associada aos haplótipos HLA-B8 (DW3) e -DR3. Sua patogênese envolve a formação deanticorpos dirigidos contra a enzima 21-OH mencionada anteriormente. Em um subgrupo de pacientes, verifica-se a presença de outras complicações autoimunes, como vitiligo (4 a 17%), anemia perniciosa, doença celíaca e miastenia grave.
Tuberculose suprarrenal – a tuberculose provoca insuficiência suprarrenal em consequência da destruição total ou quase total de ambas as glândulas. Em geral, essa destruição ocorre de modo gradativo e produz um quadro de insuficiência renal crônica. Geralmente, a tuberculose suprarrenal resulta da disseminação hematogênica da infecção tuberculosa sistêmica (pulmões, trato GI ou rins) para o córtex da glândula suprarrenal. 
Hemorragia suprarrenal bilateral – leva à rápida destruição das glândulas suprarrenais e desencadeia insuficiência suprarrenal aguda. Nos adultos, a hemorragia está relacionada com o tratamento anticoagulante de outros distúrbios em um terço dos casos. Outras causas observadas em adultos incluem sepse, distúrbios da coagulação (p. ex., síndrome do anticorpo antifosfolipídeo), trombose da veia suprarrenal, metástases nas glândulas suprarrenais, choque traumático, queimaduras graves, cirurgia abdominal e complicações obstétricas. A parte mais interna do córtex e a medula estão quase totalmente substituídas por hematomas. Há necrose isquêmica da parte mais externa do córtex, e apenas uma faixa delgada de células corticais subcapsulares sobrevive. Com frequência, ocorre trombose das veias suprarrenais. 
Metástases suprarrenais – com frequência, ocorrem metástases nas glândulas suprarrenais, que se originam de carcinomas de pulmão, mama e estômago, melanoma, linfoma e muitas outras neoplasias malignas. Todavia, a doença metastática raramente provoca insuficiência suprarrenal, visto que mais de 90% de ambas as glândulas precisam ser destruídos para que haja insuficiência suprarrenal manifesta. 
Insuficiência suprarrenal relacionada com a AIDS – em geral surge nos estágios avançados da infecção pelo HIV. As glândulas suprarrenais são comumente afetadas por infecções oportunistas ou por neoplasias, como o sarcoma de Kaposi. Mais de 50% dos pacientes com aids apresentam adrenalite necrosante (mais comumente em consequência da infecção pelo citomegalovírus), embora seja muitas vezes limitada a menos de 50 a 70% das glândulas. Como não ocorre insuficiência suprarrenal até́ que mais de 90% das glândulas estejam destruídas, a insuficiência suprarrenal clínica ocorre em menos de 5% dos pacientes com AIDS. Visto que há melhora produzida pela terapia antirretroviral e a progressão para a aids ocorre em um menor número de pacientes, a insuficiência suprarrenal é observada com menos frequência em pacientes HIV-positivos. Todavia, os medicamentos usados em pacientes com aids podem alterar a secreção e o metabolismo dos esteroides. O cetoconazol interfere na síntese de esteroides pelas glândulas suprarrenais e gônadas. A rifampicina, a fenitoína e os opioides aumentam o metabolismo dos esteroides. 
Distúrbios genéticos da insuficiência suprarrenal – esses distúrbios podem ser subclassificados em quatro categorias: 1) hiperplasia suprarrenal congênita, 2) hipoplasia suprarrenal congênita com citomegalia, 3) hipoplasia suprarrenal congênita sem citomegalia e 4) degeneração e doenças metabólicas que afetam a função das glândulas suprarrenais. 
Fisiopatologia 
A destruição gradual do córtex da glândula suprarrenal, como a que ocorre nas doenças autoimunes, na tuberculose e em outras doenças infiltrativas, resulta inicialmente em diminuição da reserva de glicocorticoides suprarrenais. A secreção basal dos glicocorticoides apresenta-se normal, porém não aumenta em resposta ao estresse e à cirurgia; o traumatismo ou a infecção podem desencadear uma crise suprarrenal aguda. Com a perda adicional do tecido cortical, até́ mesmo a secreção basal de glicocorticoides e mineralocorticoides torna-se deficiente, levando às manifestações clínicas da insuficiência suprarrenal crônica. A queda dos níveis plasmáticos de cortisol diminui a inibição da secreção hipofisária de ACTH por retroalimentação, e ocorre elevação do nível plasmático de ACTH. A rápida destruição do córtex da glândula suprarrenal, como a que ocorre na septicemia ou na hemorragia suprarrenal, resulta em súbita perda da secreção de glicocorticoides e de mineralocorticoides, levando à crise suprarrenal aguda. 
Manifestações clinicas 
· Hiponatremia – baixa de sódio. A aldosterona tem a função de aumentar a concentração de sódio no sangue, como eu não tenho a aldosterona, vou ter uma incapacidade de reabsorção de Na.
· Hipercalemia – alta de potássio. Outra função da aldosterona é fazer que o potássio fique baixo no sangue, se eu não tenho aldosterona, vou ter uma retenção de potássio (K+)
· Aumento da excreção de agua – por conta da aldosterona também. Então, vou ter um volume plasmático reduzido do sangue, uma diminuição da PA (hipotensão), que traz uma consequência de FC reduzida. E até pode causar, um choque hipovolêmico.
· Astenia – fraqueza muscular – o cortisol numa concentração normal da força física, como eu não tenho cortisol, vou ter astenia. 
· Perda de peso – cortisol aumenta o peso, a falta dele, emagrece 
· Distúrbios gastrointestinais (vomito, náuseas, diarreia) 
· Anemia – cortisol favorece a produção de células vermelhas. 
· Diminuição de libido – andrógenos 
· Rarefação dos pelos – diminuição dos andrógenos 
· Hiperpigmentação cutânea – o nível plasmático persistentemente baixo ou ausente de cortisol resulta em acentuada hipersecreção de ACTH pela hipófise. Como o ACTH possui atividade de MSH intrínseca, pode-se observar o aparecimento de uma variedade de alterações da pigmentação. 
· Hipoglicemia: O comprometimento da gliconeogênese predispõe à hipoglicemia. Pode ocorrer hipoglicemia grave espontaneamente em crianças. Nos adultos, o nível de glicemia permanece normal, contanto que haja um aporte adequado de calorias; todavia, o jejum provoca hipoglicemia grave (e potencialmente fatal). 
· Hipovolemia e hiperpotassemia: Na insuficiência suprarrenal primária, a deficiência de aldosterona resulta em perda renal de Na+ e retenção de K+, causando hipovolemia e hiperpotassemia. Por sua vez, a hipovolemia leva à azotemia pré-renal e hipotensão. A hiperpotassemia pode causar arritmias cardíacas, que algumas vezes são letais. 
· Desejo compulsivo por sal. 
· A taxa de filtração glomerular (TFG) apresenta-se baixa. O tratamento com mineralocorticoides aumenta a TFG ao restaurar o volume plasmático, enquanto o tratamento com glicocorticoides melhora ainda mais a TFG. 
· Hipotensão: Isso, com frequência, provoca sintomas ortostáticos e, em certas ocasiões, síncope ou hipotensão em decúbito. 
· Pode ocorrer choque refratário em indivíduos com deficiência de glicocorticoides que são submetidos a estresse. A musculatura lisa vascular torna-se menos sensível às catecolaminas circulantes, e os capilares sofrem dilatação e tornam-se permeáveis. Esses efeitos dificultam a compensação vascular para a hipovolemia e promovem o colapso vascular. 
· As consequências da insuficiência suprarrenal sobre o SNC consistem em alterações da personalidade (irritabilidade, apreensão, incapacidade de concentração e labilidade emocional), aumento da sensibilidade aos estímulos olfatórios e gustativos, bem como aparecimento de ondas eletrencefalográficas mais lentas do que o ritmo alfa normal. 
Diagnóstico
Dosagem do cortisol: 
· <3-5 mcg/dl: insuficiência adrenal 
· >18 mcg/dl: afasta o diagnostico 
· 3 a 18: testes funcionais 
**se o paciente estiver em uso de corticoide, ele faz um feedback negativo, fazendo uma diminuição do ACHT e consequentemente, cortisol também estará baixo. 
Dosagem do ACTH:
· ACTH alto + cortisol baixo: doença de Addison
· ACTH baixo ou normal + cortisol baixo: IA secundaria 
Laboratório:
· Hiponatremia –deficiência de mineralocorticoide 
· Hipoglicemia 
· Linfocitose 
· Hipercalemia 
· Hipercalcemia
· Hiperpotassemia - deficiência de mineralocorticoide 
· Eosinofilia 
· Azotemia leve: presença de altas concentrações de produtos nitrogenados, como ureia, creatinina, ácido úrico e proteínas, no sangue, soro ou plasma
Testes funcionais – teste do ACTH: 
· Aplica um ACTH sintético, dosando o antes e depois da aplicação 
· Normal: cortisol >18 mcg;dl ou aumento de 7 mcg/dl em relação ao valor basal 
Tratamento
· Reposição de glicocorticoide, mineralocorticoide e andrógenos 
· Reposição de glicocorticoides 
· Hidrocortisona 
· Prednisona 
· Dexametasona 
· Dobrar ou triplicar a dose em casos de estresse 
· Reposição de mineralocorticoide 
· Fludrocortisona 
· Ajuste da dose para manter: PA normal, potássio normal e atividade de renina plasmática 
· Tratamento de crise adrenal 
· Reposição volêmica para reversão do choque 
· Hidrocortisona 
· Acompanhar eletrólitos e glicemia 
HAMMER, G. D.; MCPHEE, S. J. Fisiopatologia da doença: uma introdução à medicina clínica. 7. ed. Porto Alegre: AMGH, 2016. (pag 611-616)
PORTH, C.M.; GROSSMAN, S. Porth Fisiopatologia. 9. ed. [S. l.]: Guanabara Koogan, 2019. (p.13219)
https://www.youtube.com/watch?v=L4BmNsknTmU