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ATLS 
Definições: Trauma aberto (hemorragia externa, sangramento evidente. Arterial quando sangue vermelho vivo (rico em O² e perda rápida). Venoso (fluxo regular, sangue mais escuro). Capilar (fluxo lento – arranhões, cortes superficiais) e fechado (hemorragia interna). Geralmente precedido de trauma fechado que causou uma compressão fortesem que exista lesão externa. Observável através de hematoma extenso, dor, palidez, sudorese, pulso fraco, pele fria, vomito com sangue vivo, confusão mental e agitação. A hemorragia é definida como uma perda aguda de volume sanguíneo.
Hemocomponentes: obtidos a partir do sangue total por meio de processos físicos (centrifugação, congelamento) e produzidos um a um na própria unidade hemoterápica. Ex: CH, CP, PFC, Crioprecipitado. 
Hemoderivados: obtidos a partir do fracionamento do plasma por processos físico-químicos e produzidos em escala industrial. Mais seguro com relação à transmissão de vírus encapsulados, e desencadeamento de reações alérgicas e hemolíticas. Ex: Concentrado de Fator da coagulação (VII, IX, Complexo Protrombínico), Albumina humana, Igs
USO CLÍNICO DOS HEMOCOMPONENTES: Princípios: A transfusão de sangue e hemocomponentes é usada para corrigir deficiências funcionais no transporte de oxigênio e hemostasia, a partir de perdas agudas ou crônicas de sangue e/ou alterações na produção de hemácias, plaquetas ou proteínas da coagulação sanguínea. Sua indicação deve ser feita a partir da avaliação clínica do paciente, buscando a identificação de sinais e sintomas que apontem para repercussões clínicas da deficiência que se deseja corrigir e não apenas o tratamento de alterações laboratoriais. 
O tempo para infusão dos hemocomponentes deve ser respeitado para preservar suas características e deve considerar também a condição hemodinâmica do paciente, especialmente na infusão de PFC. 
CH 2 horas (nunca ultrapassar 4 horas; CP 1 hora (correr aberto); PFC 1 hora e Crioprecipitado Correr aberto
Não existe contraindicação absoluta à transfusão em pacientes com febre. É importante diminuir a febre antes da transfusão, porque o surgimento de febre pode ser um sinal de hemólise ou de outro tipo de reação transfusional. Nenhuma transfusão deve exceder o período de infusão de 4h. Quando este período for ultrapassado a transfusão deve ser interrompida e a unidade descartada. Não deve ser adicionado nenhum fluido ou droga ao produto hemoterápico a ser transfundido. Os CH podem ser transfundido sem acesso venoso compartilhado, apenas, com SF 0,9%. 
CH: A transfusão deve ser realizada para tratar, ou prevenir iminente e inadequada liberação de O² aos tecidos, ou seja, em casos de anemia, porém nem todo estado de anemia exige a transfusão de CH. Em situações de anemia, o organismo lança mão de mecanismos compensatórios, tais como a elevação do DC e a diminuição da afinidade da Hb pelo O², o que muitas vezes consegue reduzir o nível de hipóxia tecidual.
Uso: hemorragias classes III e IV e de modo geral, anemias em que a Hb é < 7 g/dL existe grande risco de hipóxia tecidual e comprometimento das funções vitais. Neste caso, o paciente se beneficia com a transfusão de CH. Entre 7 e 10 g/dL de Hb, fica na dependência da avaliação do estado clínico do paciente. Recentemente tem sido aceito, com alto grau de evidência, a indicação de transfusão de CH se níveis de Hb estiverem abaixo de 7 g/dL somente se o paciente não apresentar sinais clínicos de hipóxia tecidual ou sintomas como dor precordial, taquicardia não responsiva a reposição volêmica, etc, mesmo em pacientes de terapia intensiva. Nos pacientes cirúrgicos estáveis no período pós-operatório, sem sinais de hipóxia tecidual ou consumo aumentado de O², níveis de Hb de 8 g/dL são aceitáveis. 
Deve ser transfundida a quantidade de hemácias suficiente para a correção dos sinais/sintomas de hipóxia, ou para que a Hb atinja níveis aceitáveis. Em indivíduo adulto de estatura média, a transfusão de uma unidade de CH normalmente eleva o Ht em 3% e a Hb em 1 g/dL. Em pacientes pediátricos, o volume a ser transfundido para obtenção dos mesmos resultados deve ser de 10 a 15mL/kg.
O tempo de infusão de cada unidade de CH deve ser de 60 a 120 min em pacientes adultos. Em pacientes pediátricos, não exceder a velocidade de infusão de 20-30mL/kg/h. A avaliação da resposta terapêutica à transfusão de CH deve ser feita através de nova dosagem de Hb ou Ht 1-2h após a transfusão, considerando também a resposta clínica.
O CP é um derivado da centrifugação de uma bolsa de sangue total. Tem um volume final aproximado de 50 ml e é conservado em agitação contínua e a temperatura entre 20-24°C.
Indicação terapêutica: pacientes com sangramentos com contagens de plaquetas <50.000 / mm3 ou portadores de disfunção plaquetária. Ou como medida preventiva de sangramento em casos de procedimentos invasivos para pacientes com baixa contagem ou disfunção plaquetária.
Plaquetas por aférese: Tipo de CP, obtido através de coleta por máquina de aférese. A bolsa coletada equivale a 6-8U de CP comuns ou 1 bolsa de pool de CP. É um CP de melhor qualidade, pois na maioria das vezes já vem desleucocitado, é proveniente de 1 único doador (menor risco de eventos adversos transfusionais) e pode ter volume de infusão final menor, em uma transfusão para adulto.
Indicação terapêutica: O CP por aférese tem indicação idêntica aos demais tipos de CP. Alguns pctes tem prioridades.
O concentrado de plaquetas tem validade de apenas cinco dias.
 
Do ponto de vista prático, considera-se plaquetopenia refratária à transfusão quando o incremento após 1h é inferior a 10.000 células/mm3 após a transfusão de 06 unidades ou 1 unidade extraída por aférese, ou se o incremento for inferior a 2.000 células/mm3 por cada unidade de plaquetas transfundida. A causa mais comum de refratariedade à transfusão de plaquetas é a aloimunização por anticorpos anti-HLA da superfície plaquetária. Esse problema ocorre em 30-50% dos pacientes, especialmente após múltiplas transfusões plaquetárias. A conduta é passar a transfundir plaquetas HLA-compatíveis. Uma forma de prevenir a aloimunização contra o HLA é sempre utilizar hemocomponentes leucodepletados em todos os pacientes com LMA (leucodepleção = durante a infusão se utiliza um filtro de leucócitos que remove essas células). Os hemocomponentes também devem ser irradiados.
Dois cálculos podem ser utilizados na mensuração da eficácia transfusional, principalmente em transfusões profiláticas:
1) Recuperação plaquetária (R) 
 R = IP x V x 100 /dose (x109) onde: IP – incremento plaquetário desejado (x109L) V – volemia (L)
2) Incremento Corrigido da contagem (ICC):
 ICC= IP x SC / dose (x1011) onde: IP – incremento plaquetário desejado (x109/L) SC – superfície corporal (m2)
Define-se como transfusão eficaz quando os resultados da recuperação plaquetária são superiores a 30% em 1h e a 20% em 20 a 24h após a transfusão do concentrado de plaquetas, ou quando os resultados do ICC são superiores a 7,5 em 1h e a 4,5-5,0 em 20-24h.
Este tipo de análise é útil para avaliação de refratariedade plaquetária.
 
 
 
O Plasma Expansor (Plasma Comum), é um plasma que não foi congelado dentro das especificações técnicas recomendadas ou ainda pode ser considerado o PFC cujo prazo de validade expirou. Deve ser armazenado a temperatura < -20°C. Atualmente é utilizado para produção de hemoderivados (como albumina, imunoglobulinas, etc.)
PFC: obtido por centrifugação de bolsa de sangue total com posterior congelamento. Consiste na porção líquida do sangue, que contém água, proteínas e íons, dentre outros. É conservado a temperatura <-20º C e contém todas os fatores da coagulação sanguínea em níveis hemostáticos. O volume médio de uma bolsa é em torno de 200 ml.
Indicação terapêutica: em casos de sangramento 2º a deficiência de fatores de coagulação (quando não há disponível concentrado liofilizado específico) ou prevenção de sangramentos antes de procedimentos invasivos nestes pacientes. Além disso pode ser utilizado em algunsprocedimentos de plasmaférese terapêutica como para tratamento de PTT, na CIVD, reversão de efeito de anticoagulante cumarínico, sangramento por deficiência de fatores vitamina K dependentes no RN e em casos de transfusão maciça.
Pool de plaquetas: CP obtido a partir de 4 a 5U de sangue total (bolsas tipo “top and bottom”) através de centrifugação e separação da camada leucoplaquetária. Estas bolsas são transferidas para uma única bolsa em forma de pool e equivalem a uma dose de transfusão de plaquetas para um adulto.
Indicação terapêutica: pacientes com sangramento e baixa contagem de plaquetas (geralmente <50.000 plaquetas/ mm3) ou naqueles portadores de disfunção plaquetária. Também pode ser indicada profilaticamente em casos de necessidade de realização de procedimentos invasivos também em pacientes com baixa contagem de plaquetas ou disfunção plaquetária. É mais vantajosa em relação a transfusão de bolsas comuns de CP em pacientes adultos devido a redução do número de bolsas transfundidas (reduz risco de reações transfusionais) mantendo o mesmo efeito terapêutico.
CRIOPRECIPITADO
PLASMA FRESCO CONGELADO
ATLS 9ª EDIÇÃO.
Fisiologia cardíaca básica: O DC é definido como o volume de sangue bombeado pelo coração a cada minuto e é determinado pelo produto da FC e do volume sistólico (VS). O VS, ou seja, a quantidade de sangue bombeado a cada contração cardíaca é determinado pela pré-carga, contratilidade miocárdica e pós-carga. 
A pré-carga expressa o volume de retorno venoso para o coração e é determinada pela capacitância venosa, pelo estado da volemia e pela diferença entre a pressão venosa sistêmica média e a pressão do átrio direito.
A diferença entre essas pressões determina o fluxo venoso. O sistema venoso pode ser considerado um reservatório ou um sistema de capacitância dentro do qual o volume sanguíneo pode ser dividido em dois componentes: 
1. O primeiro componente não contribui para a pressão venosa sistêmica média e representa o volume de sangue que permaneceria no circuito de capacitância se a pressão do sistema fosse igual a zero. 
2. O segundo componente, o mais importante, representa o volume sanguíneo venoso que contribui para a pressão venosa sistêmica média. Estima-se que cerca de 70% do volume sanguíneo total seja contido no circuito venoso. As relações entre o volume contido no sistema venoso e a pressão venosa descrevem a complacência do sistema. E este gradiente de pressões que movimenta o fluxo venoso e determina, portanto, o volume de retorno venoso para o coração. A perda sanguínea espolia este segundo componente do volume venoso, reduz o gradiente pressórico e, como consequência, reduz o retorno venoso.
O volume sanguíneo venoso que volta para o coração determina o comprimento das fibras musculares miocárdicas depois do enchimento ventricular, no fim da diástole. O comprimento das fibras musculares relaciona-se às propriedades contráteis do músculo miocárdico, de acordo com a lei de Starling. A contratilidade miocárdica é a bomba que movimenta o sistema. A pós-carga é a resistência vascular sistêmica (periférica).
Fisiopatologia da perda sanguínea: As respostas circulatórias precoces à perda sanguínea constituem-se em mecanismo de compensação: progressiva vasoconstrição da circulação cutânea, muscular e visceral para preservar o fluxo sanguíneo aos rins, coração e cérebro. Quando ocorre um traumatismo, a resposta à perda aguda de volume circulante dá-se por meio de um aumento da FC na tentativa de preservar o DC. Na maioria das vezes, a taquicardia representa o sinal circulatório mensurável mais precoce do choque. A liberação de catecolaminas endógenas aumenta a RVP. Como decorrência, a pressão sanguínea diastólica aumenta e a pressão de pulso se reduz, embora tais alterações não resultem em aumentos significativos da perfusão orgânica. Outros hormônios com propriedades vasoativas são liberados na circulação durante os estados de choque, dentre os quais a histamina, a bradicinina, as betaendorfinas e uma cascata de prostanoides e de outras citocinas. Essas substâncias têm efeito profundo na microcirculação e na permeabilidade vascular. O retorno venoso na fase inicial do choque hemorrágico é preservado em algum grau pelo mecanismo de compensação pela redistribuição do volume sanguíneo no sistema venoso, fato este que não contribui para modificar a pressão venosa sistêmica média. Contudo, esse mecanismo de compensação é limitado. 
A maneira mais efetiva de restaurar o DC e a perfusão a órgãos-chave é o restabelecimento do retorno venoso ao normal, através da localização e interrupção do foco de sangramento e de reposição volêmica apropriada. No nível celular, as células que são perfundidas e oxigenadas inadequadamente ficam privadas de substratos essenciais para o metabolismo aeróbico e para a produção de energia. Inicialmente, a compensação é realizada pela mudança para o metabolismo anaeróbico, que leva à formação de ácido lático e ao desenvolvimento de acidose metabólica. 
Se o choque for prolongado e a oferta de substrato para a produção de ATP for inadequada, a membrana celular perde a capacidade de manter a sua integridade e o gradiente elétrico normal desaparece. Os mediadores pró-inflamatórios como óxido nítrico sintetase (iNOS), TNF e outras citocinas são liberados, propiciando um cenário de dano orgânico final e subsequente disfunção de múltiplos órgãos e sistemas. Se o processo não for revertido, o dano celular progride, podendo ocorrer alterações na permeabilidade endotelial, edema tecidual adicional e morte celular. Esse processo constitui o impacto da hemorragia e hipoperfusão, aumentando potencialmente o volume de fluido necessário para a reanimação. A administração de quantidades apropriadas de soluções eletrolíticas isotônicas e sangue ajuda a combater tal processo. O tratamento do doente é direcionado para reverter o estado de choque, proporcionando oxigenação e ventilação adequadas e reposição apropriada de fluidos bem como a interrupção da hemorragia. 
Conceituar choque e discutir a sua classificação.
Definição: é uma síndrome caracterizada por uma redução considerável da perfusão tecidual sistêmica devido a diferentes etiofisiopatologias, levando a uma baixa oferta de oxigênio e nutrientes aos tecidos, bem como de sua efetiva utilização. A hipóxia prolongada pode levar a morte celular, lesão de órgãos-alvo, falência múltipla de órgãos e morte. 
A hipotensão é um componente importante do choque, pode não estar presente, sendo que a hipóxia celular pode ocorrer mesmo com normotensão ou hipertensão, e o manejo agressivo para reverter o choque e restaurar a perfusão não deve aguardar pela sua presença.
Classificação: 4 tipos principais, baseados tradicionalmente no seu perfil hemodinâmico: hipovolêmico, cardiogênico, obstrutivo e distributivo. O choque também pode ser misto. Exemplo, nos pacientes com choque séptico, que podem apresentar também o componente hipovolêmico bem como cardiogênico associados.
Choque hipovolêmico fisiopatologia, manifestações clínicas e tratamento.
É resultante da redução do volume intravascular secundário a perda de sangue ou fluidos e eletrólitos, gerando assim uma redução da pré-carga e consequentemente do débito cardíaco (DC). A resistência vascular sistêmica (RVS) aumenta numa tentativa de manter a perfusão de órgãos vitais. 
Dividido em:
Hemorrágico: pode ser relacionado ao trauma, em que há hipovolemia devido a perda de sangue e destruição tecidual. Ou não relacionado ao trauma, como ocorre no sangramento espontâneo por coagulopatia ou iatrogênico, hemoptise maciça e hemorragia digestiva.
Não hemorrágico: perda de volume pelo TGI (diarreia, vômitos), rins (excesso de diurético, estado hiperosmolar hiperglicêmico), perda para o terceiro espaço (pancreatite aguda, obstrução intestinal), queimaduras, hipertermia.
Fisiopatologia: Aumento da atividade simpática; Hiperventilação; Vasoconstrição venosa; Hipoperfusão tecidual –> metabolismo anaeróbio –> lactato.
Os sinais do choque hipovolêmico não são específicos e decorremde hipoperfusão sistêmica. Podem ocorrer alterações do nível de consciência, palidez cutânea e oligúria. Taquicardia, taquipneia e hipotensão são alguns achados do exame físico, porém surgem mais provavelmente nos estágios avançados de hipovolemia. Por isso, o diagnóstico e o tratamento precoce do choque não devem depender apenas dessas variáveis. Devem-se considerar também alterações metabólicas e microcirculatórias - bem como variáveis hemodinâmicas mais sensíveis e específicas.
A classificação de hemorragia em quatro classes baseada em sinais clínicos é uma ferramenta útil para estimar a porcentagem da perda aguda de sangue. As alterações representam uma condição de hemorragia contínua e servem somente como um guia para o tratamento inicial. A reposição volêmica subsequente é determinada pela resposta inicial do doente ao tratamento. Esse sistema de classificação é útil para enfatizar os sinais precoces e a fisiopatologia do choque. A hemorragia classe I é exemplificada pela condição do doador de uma unidade de sangue. A hemorragia classe II é representada pela hemorragia não complicada, mas na qual é necessária a reposição de cristaloides. A hemorragia classe III é um estado hemorrágico mais complicado no qual é necessária a reposição de, no mínimo, cristaloides e, possivelmente, de sangue. A hemorragia classe IV deve ser considerada como um evento pré-terminal, no qual, a menos que medidas terapêuticas muito agressivas sejam adotadas, o doente morrerá dentro de minutos.
Cristalóides: solução de íons inorgânicos e pequenas moléculas orgânicas dissolvidas em água.
 Soluções isotônicas: NaCl 0,9%, ringer, ringer lactato e solução plasma Lyte
 Soluções hipertônicas: NaCl 7,5%, 10% e 20%.
Colóides: substância homogênea não cristalina, consistindo de grandes moléculas ou partículas ultramicroscópicas de uma substância dispersa em outra.
 Proteicas: albumina
 Não proteicas: Gelatinas, Dextrans e amidos.
São indicadas em reposição volêmica faz expansão plasmática.
A solução cristaloide de eleição é a de Ringer lactato (composta de KCl, NaCl, CaCl e lactato de Na) aquecido a 39oC, que fornece expansão transitória do volume intravascular e repõe as perdas de líquidos nos espaços intersticiais e intracelular. O SF pode também ser utilizado. 
ATENÇÃO: a infusão de grandes volumes de SF pode levar à acidose hiperclorêmica, principalmente se houver disfunção renal associada. 
O volume de líquido aquecido deve ser administrado o mais rapidamente possível; a dose empregada de solução isotônica é aproximadamente de 1 a 2 litros no adulto e de 20 ml/kg na criança. 
Diagnóstico: O choque hipovolêmico pode ser imediatamente diagnosticado quando há sinais de instabilidade hemodinâmica e a causa de perda de volume é óbvia. O diagnóstico se mostra mais difícil quando a causa da perda sanguínea está oculta, como no trato GI, ou quando apenas o volume plasmático é depletado. Mesmo após hemorragia aguda, os valores da hemoglobina e do hematócrito não se alteram até que ocorram os desvios compensatórios de líquido ou sejam administrados líquidos exógenos. Por isso, um hematócrito inicialmente normal não exclui a presença de perda sanguínea significativa. A perda plasmática causa hemoconcentração e a perda de água livre leva à hipernatremia. Esses achados devem sugerir a presença de hipovolemia.
Tratamento: O início requer a rápida expansão do volume sanguíneo intravascular circulante juntamente com intervenções para controlar as perdas contínuas. Conforme a lei de Starling, o volume sistólico e o DC aumentam conforme se eleva a pré-carga. Após a reposição, a complacência dos ventrículos pode continuar reduzida em razão do aumento do líquido intersticial no miocárdio. Assim, pressões de enchimento elevadas costumam ser necessárias para manter um desempenho ventricular adequado.
A reposição volêmica é iniciada com a infusão rápida de SF isotônico (tomar cuidado para evitar acidose hiperclorêmica devido à perda da capacidade de tamponamento do bicarbonato e reposição com excesso de cloreto) ou Ringer lactato (ciente da presença de potássio e potencial disfunção renal), por meio de acessos intravenosos de grosso calibre. 
A infusão de 2 a 3 L de SF durante 20 a 30 minutos deve restaurar os parâmetros hemodinâmicos normais. A manutenção da instabilidade hemodinâmica implica que não houve reversão do choque e/ou que existem perdas contínuas significativas de outros volumes ou sangue. A perda de sangue ativa aguda, com concentrações de Hg declinando para 100 g/L (10 g/dL) ou menos, deve indicar transfusão sanguínea, de preferência com sangue estocado há menos de 14 dias, totalmente compatível. Os pacientes ressuscitados costumam ser coagulopáticos devido à deficiência de fatores de coagulação em cristaloides e CH estocadas no banco de sangue. A administração precoce de terapia composta durante transfusão maciça (PFC e plaquetas) que chega a uma razão de 1:1 de CH/PFC parece melhorar a sobrevida. Em emergências extremas, pode-se transfundir concentrado de hemácias tipo específico ou O negativo. 
Após hipovolemia grave e/ou prolongada, o suporte inotrópico com norepinefrina, vasopressina ou dopamina pode ser necessário para manter o desempenho ventricular adequado, mas apenas após a reposição do volume sanguíneo. Os aumentos da vasoconstrição periférica com ressuscitação inapropriada causam perda tecidual e falência de órgãos. Quando a hemorragia é controlada e o paciente estabilizado, as transfusões sanguíneas não devem ser continuadas, exceto quando a hemoglobina estiver inferior a 7 g/dL. 
O sucesso da ressuscitação também requer suporte da função respiratória. O oxigênio suplementar deve ser sempre fornecido, e a intubação endotraqueal pode ser necessária para manter uma adequada oxigenação arterial. 
Transfusão pelo ATLS: O sangue deve ser dado precocemente em pacientes com choque hemorrágico que não respondam a uma infusão de cristaloides de 40 mL/kg. A escolha é dependente de tempo: para uso imediato em um paciente instável, use CHAD tipo O (-) sem provas cruzadas. Se o tempo permite, use hemácias tipo-específicas e com provas cruzadas. É interessante saber os tempos necessários na sua instituição para que sejam disponibilizados esses hemocomponentes. Embora a razão ideal de CH/PFC/plaquetas permaneça incerta, um protocolo de transfusão maciça deve envolver o uso de todos esses hemocomponentes. Um protocolo recomenda o uso de uma razão de 1/1/1 com uma unidade de crioprecipitado sendo administrada para cada duas de hemácias.
Sinais de uma ressuscitação bem-sucedida: 
1. Melhora da PA; 2. Do nível sensório; 3. da perfusão periférica; 4. Diminuição da taquicardia e 5. do lactato; 6. Normalização do pH.
Choque cardiogênico, manifestações clínicas e tratamento.
A má perfusão tecidual é resultado do baixo DC devido a patologia cardíaca. A hipoxemia e hipotensão reduzem ainda mais a pressão de perfusão coronariana, levando a isquemia e lesão miocárdica progressiva.
Principais causas: IAM; Valvopatias; ICC; Cardiomiopatias; Arritmias; Miocardite.
Choque distributivo fisiopatologia, manifestações clínicas e tratamento.
É caracterizado pela presença de má distribuição do fluxo sanguíneo relacionado a uma inadequação entre a demanda tecidual e a oferta de oxigênio, fenômeno descrito como shunt. É a consequência de uma redução severa da RVS, e o DC aumenta após a administração de fluidos numa tentativa de compensar a RVS diminuída.
A má perfusão tecidual é resultado de vasodilatação periférica global que leva a redução acentuada da pressão de enchimento capilar, comprometendo o fornecimento de oxigênio pelos capilares. O DC encontra-se preservado, já que não há problema com o coração nem como o volume circulante.
OBS: ocorre vasodilatação, porque o mecanismo compensatório (vasoconstrição) não consegue atuar, já que a musculatura lisa arteriolar encontra-se lesada, não respondendo ao estímulo simpático.
É o choque mais grave e compior prognóstico devido à falha do mecanismo compensatório.
A vasodilatação periférica que leva ao choque distributivo pode ser causada por subtipos de choque:
Séptico (inflamação -> ativação imunológica -> lesão endotelial -> aumento da permeabilidade vascular + síntese de ON)
Anafilático (prurido, rash cutâneo, rouquidão, dispneia, manifestações do TGI)
Neurogênico (lesão da medula espinal acima do nível torácico superior, grave TCE ou fármacos anestésicos). Devido a perda do tônus simpático, a pele é quente e seca.
Achados clínicos: A apresentação clínica do choque varia de acordo com o tipo do choque, sua causa inicial e a resposta orgânica a hipoperfusão e/ou hipóxia. Um ponto importante na diferenciação clínica dos tipos de choque é entender a diferença entre os ditos choques hipodinâmicos (frios) e hiperdinâmicos (quentes).
Hipodinâmicos: choques hipovolêmico, cardiogênico e obstrutivo. Apresentam baixo DC e alta RVS.
Hiperdinâmicos: choques distributivos. Apresentam baixa RVS e DC alto.
Os sinais e sintomas dependem da causa, pode haver dispneia, tosse produtiva, disúria, hematúria, calafrios, mialgias, dor, história de picada de insetos ou trauma raquimedular. Ao exame físico, o paciente pode apresentar febre, taquipneia, taquicardia, petéquias, alteração do estado mental, rubor, e leucocitose ao hemograma.
A vasodilatação periférica que ocasiona o choque distributivo tem quatro causas distintas, as quais dão nome aos quatro principais subtipos de choque distributivo: o séptico, o anafilático, o neurogênico e o decorrente de crise adrenal.
Choque séptico: é um subconjunto da sepse com aumento significante da mortalidade devido a anomalias graves de circulação e/ou metabolismo celular. O choque séptico envolve hipotensão persistente (definida como a necessidade de vasopressores para manter uma PAM ≥ 65 mmHg e um nível sérico de lactato > 18 mg/dL [2 mmol/L] a despeito de reposição volêmica adequada.
Etiologia: A maioria dos casos de choque séptico é causada por bacilos Gram-negativos ou cocos Gram-positivos adquiridos no hospital e, frequentemente, ocorre em pacientes imunocomprometidos e em pacientes com doenças crônicas e debilitantes. Raramente é causado por Candida ou outros fungos.
Ocorre mais frequentemente em neonatos, idosos e gestantes. Os fatores predisponentes incluem: DM, Cirrose, Leucopenia (+ comum associada a câncer ou tratamento com fármacos citotóxicos), Dispositivos invasivos (incluindo tubos endotraqueais, cateteres vasculares ou urinários, tubos de drenagem e outros materiais estranhos), Tratamento prévio com antibióticos ou corticoides.
Os sítios causadores de infecção comuns incluem os pulmões, as vias urinárias e biliares e o trato gastrintestinal.
Fisiopatologia: não é totalmente compreendida. Um estímulo inflamatório (ex: toxina bacteriana) desencadeia a produção de mediadores pró-inflamatórios, incluindo FNT e IL-1. Essas citocinas causam adesão de neutrófilos a células endoteliais, ativam o mecanismo de coagulação e geram microtrombos. Eles também liberam inúmeros outros mediadores, incluindo leucotrienos, lipoxigenase, histamina, bradicinina, serotonina e IL-2. Eles sofrem oposição de mediadores anti-inflamatórios, como IL-4 e IL-10, resultando em um mecanismo de feedback negativo.
Inicialmente, artérias e arteríolas se dilatam, diminuindo a RAP; tipicamente, o DC aumenta. Esse estágio foi denominado “choque quente/hiperdinâmicos”. Depois, o DC pode diminuir, a PA cai (com ou sem aumento da resistência periférica) e aparecem características típicas de choque.
Mesmo no estágio de DC aumentado, mediadores vasoativos fazem com que o sangue se desvie das redes capilares (um defeito distributivo). O fluxo capilar precário decorrente dessa derivação, juntamente com a obstrução capilar por microtrombos, diminui a entrega de oxigênio e reduz a capacidade de remoção de CO² e produtos de excreção. A perfusão diminuída causa disfunção e, às vezes, falência de um ou mais órgãos. Coagulopatia pode se desenvolver em consequência de CIVD com consumo dos principais fatores de coagulação, excessiva fibrinólise em reação a isso e, mais frequentemente, uma combinação de ambos.
Os sinais e sintomas da sepse podem ser sutis e, com frequência, facilmente confundidos com manifestações de outros distúrbios (p. ex., delirium, disfunção cardíaca primária, embolia pulmonar), especialmente em pacientes pós-operatórios. Na sepse, os pacientes tipicamente têm febre, taquicardia, diaforese e taquipneia; a PA permanece normal. Outros sinais da infecção causadora podem estar presentes. À medida que a sepse piora ou choque séptico se desenvolve, um sinal precoce, pode ser confusão ou diminuição do estado de alerta. A PA cai, mas, mesmo assim, a pele permanece paradoxalmente quente. Depois, os membros se tornam frios e pálidos, com cianose periférica e mosqueamento. A disfunção de órgãos causa sinais e sintomas específicos do órgão envolvido (Ex: oligúria, dispneia).
Os critérios qSOFA identificam pacientes que devem passar por investigação clínica e laboratorial adicional (todos os 3 critérios precisam estar presentes): FR ≥ 22/min, Mentação alterada, PAS ≤ 100 mm Hg.
O classificação SOFA exige exames laboratoriais;
Tratamento da Sepse
Em até uma hora: restabeleça perfusão + atb em até uma hora
1. Coleta de exames laboratoriais para a pesquisa de disfunção orgânica (gasometria e lactato arterial, hemograma completo, creatinina, bilirrubina e coagulograma);
2. Coleta de duas hemoculturas de sítios distintos em até uma hora e cultura de sítios pertinentes conforme suspeita clínica ANTES da administração do antibiótico;
3. Prescrição e administração do antibiótico na primeira hora visando o foco suspeito. Utilizando dose máxima para foco suspeito ou confirmado, com dose de ataque nos casos pertinentes, sem ajuste da função renal e hepática, tolera-se manter doses sem ajustes para função renal nas primeiras 24 horas.
4. Pacientes hipotensos (PAS menor que 90 mmHg, ou PAM menor que 65 mmHg ou ainda redução da PAS em 40 mmHg que o habitual) ou com sinais de hipoperfusão (oligúria, sinais de livedo, tempo de enchimento capilar lentificado, e alteração do nível de consciência), entre eles lactato acima de duas vezes o valor de referência institucional deve-se inciar ressuscitação volêmica com infusão imediata de 30mL/kg e cristaloides. (Atenção: Cardiopatas podem necessitar de redução na velocidade de infusão, avaliar necessidade de vasopressores.)
5. Se PAM ficar sustentadamente menor que 65 mmHg, configurando paciente em choque séptico, inicia-se como primeira escolha Noradrenalina mesmo em via periférica inicialmente até que seja puncionado acesso venoso central
Reavaliação de seis horas – ainda que seja algo controverso, já que o paciente é grave e necessita de cuidado médico mais agressivo, deve-se atentar sobretudo nos pacientes que evoluíram com choque séptico, hiperlactemia ou sinais clínicos de hipoperfusão tecidual.
· Reavaliar necessidade de continuidade da reposição volêmica;
· Sinais de hipoperfusão e níveis de hemoglobina menores que 7 mg/dL devem receber transfusão o mais rápido possível;
· Pacientes com choque séptico são melhor avaliados com pressão arterial invasiva enquanto usam a droga vasoativa.
· Caso paciente evolua com hipertensão após reposição volêmica e início da droga vasoativa recomenda-se o uso de vasodilatadores endovenosos como nitroglicerina e nitroprussiato de sódio para redução da pós-carga.
· Corticoterapia é algo controverso mas pode ser utilizado em pacientes com choque refratário, ou seja, alvo não alcançado na PAM a despeito de reposição volêmica e vasopressor.
· Ventilação mecânica não deve ser prolongada em pacientes com insuficiência respiratória aguda e hipoperfusão tecidual.
· Controle glicêmico rigoroso nos pacientes com meta abaixo de 180 mg/dL;
Choque anafilático: A má perfusão tecidual no choque anafilático também é resultado de uma vasodilatação generalizada e tem hemodinâmica semelhante ao choque séptico. No entanto, a causa é distinta, pois no choqueséptico a causa é infecção, enquanto no choque anafilático a causa é alergia. De fato, no choque anafilático, o paciente sofre uma reação alérgica ao ser exposto a um antígeno, a que é previamente sensível. A interação antígeno-anticorpo, mediada pela imunoglobulina E, é extremamente significativa e provoca a degranulação de mastócitos com consequente liberação de histamina (dentre outros mediadores). A histamina produz venodilatação, diminuindo o retorno venoso; vasodilatação arteriolar, diminuindo a resistência vascular periférica; e aumento da permeabilidade vascular, causando extravasamento de plasma e proteínas dos capilares para os espaços intersticiais. O grande aumento da permeabilidade pode produzir o edema de glote, que muitas vezes leva ao óbito antes mesmo que o choque circulatório se instale.
O choque neurogênico culmina na má perfusão tecidual pela perda súbita do tônus vascular. Tônus vascular é um estado de ligeira contração mantido nos vasos sanguíneos pelo SNA, e é crucial para a manutenção da PA e da PEC. A perda desse tônus de forma sistêmica causa dilatação das arteríolas - diminuição da RVP -, e das vênulas - diminuindo o retorno venoso. Esse desequilíbrio hemodinâmico causa o choque, semelhante ao anafilático e ao séptico. O choque neurogênico ocorre devido à injúria no centro vasomotor no SNC. Tal injúria pode ser proveniente de anestesia geral profunda (por excessiva depressão do centro vasomotor), uso de drogas ou fármacos que deprimem o SNC, anestesia espinhal (por bloqueio da descarga simpática acima da medula espinhal) ou por lesão cerebral difusa que cause paralisia vasomotora.
Crise adrenal: O cortisol é o hormônio mais importante para a manutenção do tônus vascular. Além disso, a presença de níveis adequados de cortisol é indispensável para que a adrenalina (hormônio de estresse) consiga atuar. Assim, se houver uma insuficiência dos níveis de cortisol, ocorrerá uma vasodilatação generalizada com consequente redução da PEC. Tal situação acontece, principalmente, em pacientes usuários crônicos de corticosteróides, pois nestes pacientes ocorre uma inibição crônica do ACTH que acaba por levar a uma atrofia da zona fasciculada do córtex adrenal. Outras causas seriam a hemorragia global das adrenais (que ocorre eventualmente na sepse) e os defeitos congênitos que afetam a síntese de esteróides adrenais (a chamada hiperplasia adrenal congênita, que pode acometer recém-nascidos). Nesses casos a situação é ainda mais grave, pois a zona glomerular também é acometida, levando a um déficit de aldosterona com consequente redução da reabsorção de sódio e água, podendo produzir um choque hipovolêmico, somado ao choque distributivo já instalado pela falta do cortisol.
Choque obstrutivo fisiopatologia, manifestações clínicas e tratamento.
Ocorre devido a obstrução mecânica ao fluxo sanguíneo, o que gera redução do débito cardíaco e da perfusão. Achados sugestivos de choque obstrutivo: turgência de jugular sem edema pulmonar.
Causas de choque obstrutivo:
· Tamponamento cardíaco: trauma, uremia, câncer, doenças autoimunes, tuberculose.
· Obstrução do débito de VD: embolia pulmonar, hipertensão pulmonar aguda.
· Aumento da pressão intratorácica: pneumotórax hipertensivo, ventilação mecânica com altos valores de PEEP.
· Obstrução extrínseca ou de estruturas adjacentes ao coração: síndrome da veia cava superior, tumores mediastinais.
Quadro Clínico: Alguns sinais e sintomas podem estar presentes independente do mecanismo do choque.
Tempo de enchimento capilar aumentado (> 4,5 s) – TEC, Hipotensão*; Taquicardia e Temperatura (variável – pele quente e seca no choque neurogênico). OBS: a hipotensão não é um achado obrigatório no diagnóstico do choque, por isso, os sinais de hipoperfusão tecidual devem ser analisados cuidadosamente.
Sinais de hipoperfusão tecidual: Taquicardia, Taquipneia, Extremidades frias e sudoreicas, TEC aumentado e Oligúria.
Exames complementares: podem ser divididos em exames gerais, independente do tipo de choque, e exames específicos de acordo com a suspeita clínica.
Exames gerais: Hemograma, eletrólitos, glicemia e exame de urina; Raio x de tórax e ECG; Ureia e creatinina, TP e TTPa; TGO, TGP, bilirrubinas; GA; Lactato; PCR; USG (função global, débito cardíaco)
Exames específicos: Hemocultura, urocultura, cultura de foco suspeito; Punção liquórica; Teste de gravidez; Ecocardiografia transesofágica e TC
Tratamento: O inicial deve ser baseado na rápida restauração e manutenção da perfusão e da oferta de O2 aos órgão vitais e a identificação e tratamento da causa base.
Ressuscitação com fluidos: A reposição deve ser feita de forma seriada, observando a resposta do paciente para evitar edema pulmonar por hipervolemia.
Acesso venoso: dois acessos venosos calibrosos, em veias antecubitais
Solução inicial: cristalóide (devido ao menor custo) CRISTALÓIDE: 20 a 40 mL/kg nas primeiras horas
Drogas Vasoativas: Recomenda-se uso de vasopressor para pacientes em que não houve resposta após a reposição com cristaloide ou pacientes com hipotensão grave.
NORADRENALINA (1ª escolha): 0,1 mcg/kg/min (5 a 10 mcg/min) Aumentar a infusão a cada 2 a 5min conforme avaliação clínica.
DOPAMINA: < 3 ug/kg/min (dose baixa) Maior incidência de taquiarritmias e mortalidade
EPINEFRINA: 1ª escolha no choque anafilático (reduz edema de VA) 0,005-0,1 ug/kg/min
VASOPRESSINA: Indicada no choque séptico quando há hipotensão refratária 0,01 a 0,04 U/min
Principais diferenças dentre os choques.
Choque Hipovolêmico –resultante da redução do volume intravascular secundário a perda de sangue ou fluidos e eletrólitos, gerando assim uma redução da pré-carga e consequentemente do DC. A RV) aumenta numa tentativa de manter a perfusão de órgãos vitais. Sua causa mais comum é a hemorragia.
Choque Cardiogênico – Ocorre como consequência de uma falência da bomba cardíaca, resultando na incapacidade do coração de manter uma adequada perfusão tecidual, mesmo na presença de volume intravascular adequado. O IAM principal causa. 
Choque Obstrutivo – Resulta de uma obstrução mecânica ao DC, causando a hipoperfusão. 
Choque Distributivo – É caracterizado pela presença de má distribuição do fluxo sanguíneo relacionado a uma inadequação entre a demanda tecidual e a oferta de oxigênio, fenômeno descrito como shunt. Diferentemente dos outros tipos de choque, o distributivo é consequência de uma redução severa da RVS, e o DC aumenta após a administração de fluidos numa tentativa de compensar a RVS diminuída. Principal causa: choque séptico, outras causas são anafilaxia e o choque neurogênico.
Coagulação intravascular disseminada (CID/CIVD) 
Etiologia: normalmente resulta da exposição do fator tecidual ao sangue, iniciando a cascata da coagulação. Além disso, a via fibrinolítica é ativada na CID. A estimulação das células endoteliais pelas citocinas e as alterações do fluxo sanguíneo microvascular provocam a liberação do fator de ativação do plasminogênio tecidual (tPA) a partir das células endoteliais. Tanto o tPA como o plasminogênio se ligam aos polímeros da fibrina, e a plasmina (gerada pela clivagem do tPA do plasminogênio) cliva a fibrina em dímeros-D- e outros produtos de degradação da fibrina). Portanto, a CID pode causar tanto trombose como sangramento.
Via fibrinolítica:
A CID ocorre com mais frequência nas seguintes circunstâncias clínicas:
- Complicações obstétricas (DPP, aborto terapêutico induzido por solução salina, feto morto ou produtos de concepção retidos, embolismo do líquido amniótico). O tecido placentário com atividade do fator tecidual (FT) entra ou é exposto à circulação materna.
- Infecção, mais comum com Gram-negativos: a endotoxina Gram-negativa provoca geração ou exposição da atividade do FT em células fagocíticas, endoteliais e teciduais.
- Câncer, sobretudo adenocarcinomas secretores de mucina do pâncreas, adenocarcinomas da próstata, e leucemia promielocítica aguda, em que as células do tumor expõem ou liberam a atividade do FT.
- Choque por qualquer causa que produz lesão tecidual isquêmicae exposição do FT.
Fisiopatologia: CID que se desenvolve lentamente ocasiona primariamente manifestações tromboembólicas venosas (p. ex., TVP, TEP), embora, às vezes, ocorram vegetações da valva cardíaca; sangramento anormal é incomum.
CID que evolui rapidamente, em contraste, causa trombocitopenia, depletação dos fatores de coagulação de plasma e fibrinogênio e sangramento. Sangramento para dentro de órgãos, juntamente com tromboses microvasculares, pode acarretar disfunção e deficiência em múltiplos órgãos. A dissolução demorada de polímeros de fibrina pela fibrinólise pode resultar na ruptura mecânica de eritrócitos, produzindo esquistócitos e hemólise intravascular leve.
Sinais e sintomas: Na CID de evolução lenta, pode haver sintomas de trombose venosa e/ou sintomas de embolia pulmonar. Na CID de evolução rápida, locais de picadas (p. ex., punções intravenosas ou arteriais) sangram persistentemente, as equimoses se formam nos locais de injeções parenterais e podem ocorrer sangramentos gastrintestinais sérias.
Suspeita-se de CIVD em pacientes com sangramento inexplicável ou tromboembolia venosa, especialmente se existir condição predisponente. Se houver suspeita, para o Diagnóstico deve-se dosar: Contagem de plaquetas, PT, PTT, fibrogênio plasmático, d-dímero plasmático (indicação de formação e degradação de polímeros de fibrina in vivo).
CID de evolução lenta produz: 
- Trombocitopenia leve
- PTT e PT normais a discretamente alargados (os resultados costumam ser registrados como INR)
- Nível de fibrinogênio normal ou moderadamente reduzido
- Aumento do nível plasmático de d-dímero
Como várias doenças estimulam a elevação da síntese de fibrinogênio como reagente de fase aguda, declínio do nível de fibrinogênio em 2 dosagens consecutivas pode ajudar a fazer o diagnóstico de CID. Valores iniciais de PTT em CID de desenvolvimento mais lento podem, realmente, ser mais baixos que o normal, provavelmente em razão da presença de fatores de coagulação ativados no plasma.
CID de evolução rápida resulta em: 
- Trombocitopenia mais grave
- PT e PTT mais alargados
- Nível de fibrinogênio plasmático em declínio rápido
- Alto nível plasmático de d-dímero
Um nível do fator VIII pode, às vezes, ser útil se CID grave e aguda tiver de ser diferenciada da necrose hepática maciça, que pode produzir anormalidades similares nos estudos de coagulação. O nível do fator VIII está elevado na necrose hepática porque o fator VIII é produzido nas células endoteliais hepáticas, e liberado assim que elas são destruídas; o fator VIII é menor na CID em razão da geração de proteína C ativada induzida por trombina, que gera proteólise da forma ativada do fator VIII.
Tratamento: Tratamento da causa, Possivelmente terapia de reposição (p. ex., plaquetas, crioprecipitado, plasma fresco congelado) e Heparina, se necessário.
A correção imediata da causa de base é a prioridade (p. ex., tratamento com antibiótico de largo espectro em suspeita de sepsia Gram-negativa, histerectomia em DPP). Se o tratamento for eficaz, a CIVD deve melhorar rapidamente.
Sangramento grave: Se o sangramento for profuso ou ocorrer em um local crítico (p. ex., cérebro, TGI), ou se houver necessidade urgente de cirurgia, então a terapia de reposição adjuvante é indicada. A substituição pode consistir em:
- Concentrados de plaquetas para corrigir a trombocitopenia (no caso de queda rápida da contagem de plaquetas ou de plaquetas < 10.000 a 20.000/μL)
- Crioprecipitado para substituir o fibrinogênio (e o fator VIII) se o nível de fibrinogênio estiver caindo rapidamente ou for < 100 mg/dL.
- Plasma fresco congelado para aumentar os níveis dos outros fatores de coagulação e anticoagulantes naturais (antitrombina, proteínas C, S e Z)
A efetividade da infusão dos concentrados de antitrombina na CID grave, de rápido desenvolvimento, é incerta. A reposição de volume em caso de hipotensão e é essencial para interromper a CID.
CID de evolução lenta: A heparina é útil no tratamento da CIVD de desenvolvimento lento com trombose venosa ou embolia pulmonar. Geralmente não se indica heparina na CID de evolução rápida com sangramento ou risco de sangramento. A exceção são as mulheres com feto morto retido e CID evoluindo com diminuição progressiva de plaquetas, fibrinogênio e fatores de coagulação. Nessas pacientes, administra-se heparina por vários dias para controlar a CID, aumentar os níveis de fibrinogênio e plaquetas e diminuir o consumo excessivo do fator de coagulação. A heparina é então suspensa e o útero é curetado.
Mecanismo de hemostasia e fibrinólise.
A hemostasia primária consiste na primeira fase da formação do trombo e seus quatro principais constituintes são o endotélio, as plaquetas, as micropartículas e o FvW. Didaticamente é dividida em 4 fases: vasoconstrição, adesão, ativação e agregação plaquetária. 
Vasoconstrição: Evento primário visa retardar a perda de sangue e diminuir o fluxo sanguíneo local. A lesão endotelial faz com que as substâncias vasoconstritoras (endotelina 1, 5-HT e TXA2) ajam diretamente no músculo liso vascular. Vasos de pequeno calibre – colabam. 
Adesão e ativação plaquetária: Inicialmente a adesão da plaqueta ao vaso lesado ocorre pela interação do único receptor de plaqueta (GPIbα), que não requer ativação prévia, ao FvW presente no subendotélio. Logo, via sinalização intracelular, as plaquetas são ativadas e outros receptores, entre eles as glicoproteínas (GPIb-IIα-V-IX) e integrinas (αIIbβ3 e α2β1), ficam expostos para se ligarem ao FvW, ao colágeno e a fibronectina fato que intensifica a adesão plaquetária ao endotélio. O colágeno, o FvW e as micropartículas são os principais indutores da ativação plaquetária. Neste processo, o formato discoide das plaquetas é modificado para uma estrutura irregular, devido ao aumento na concentração de cálcio intracelular, que ativa o sistema contrátil actina-miosina. O aumento de cálcio ativa ainda a fosfolipase A2, que libera o ácido araquidônico da membrana plaquetária e dá início à síntese do TXA2, importante indutor da ativação e agregação plaquetária. As plaquetas também são ativadas por meio da interação de trombina com a GPIb plaquetária. Quando ativadas, as plaquetas liberam diversos constituintes dos grânulos eletrodensos e α, entre eles estão os potentes vasoconstritores [serotonina, TXA2 e ADP], e os ativadores de plaquetas adicionais (trombina-α, ativador plaquetário 4 e TXA2). Por fim, há liberação das prostaciclinas que levam à formação de uma fina monocamada de plaquetas na região da lesão vascular. 
Agregação plaquetária: Durante a agregação plaquetária ocorre a formação do tampão hemostático primário no local da lesão vascular. Nessa fase, o principal evento é a alteração funcional das glicoproteínas e integrinas presentes na superfície das plaquetas que auxiliam na estabilização da agregação plaquetária. Neste contexto, ocorre uma segunda ligação entre o FvW e o colágeno às integrinas plaquetárias (αIIbβ3 e α2β1). A seguir, os receptores plaquetários GPIIb-IIIα e integrina αIIbβ3 se ligam ao fibrinogênio solúvel, tornando a agregação plaquetária irreversível. O tampão hemostático primário é um evento transitório, que inibe momentaneamente o sangramento e fornece uma superfície pró-coagulante para os passos seguintes da cascata da coagulação. Entretanto, quando a lesão vascular é de pequena dimensão, este tampão é suficiente para coibir a hemorragia.
Hemostasia secundária ou coagulação sanguínea: Durante a hemostasia secundária ocorre a ativação de uma série de reações enzimáticas envolvendo as proteínas prócoagulantes presentes no plasma que levam à formação do coágulo sanguíneo.
Dois modelos propostos: a cascata de coagulação e o modelo atual da coagulação sanguínea.
De acordo com esse modelo atual, o processo hemostático ocorre sobre superfícies celulares distintas em uma série de três etapas simultâneas. A primeira etapa é a fase de iniciação: células endoteliais, micropartículas ou monócitos expõem a proteína de membrana celular do subendotélio (FT) que se associa ao FVIIaformando o complexo FT-VIIa. A seguir, o complexo TF-VIIa ativa o fator X formando fator Xa. O fator Xa ativa o fator V formando o fator Va. Esse associa-se ao fator Xa e converte a protrombina (fator II) em trombina. Além disso, na fase o complexo FT-VIIa ativa o fator IX formando fator IXa. Na fase de amplificação, o traço de trombina gerado ativa a plaqueta. Na superfície da plaqueta ativada são ativados 3 fatores pela ação do traço de trombina gerado na fase de iniciação: fatores Va, XIa e VIIIa. Esse último é ativação após dissociar-se do complexo FvW/FVIIIa. Com esses fatores ativados na superfície da plaqueta ativada inicia-se a fase de propagação. Nessa fase são formadas grandes quantidades de dois complexos: tenase (IXa/VIIIa) e protrombinase (Xa/Va). Esses complexos ativam a protrombina formando trombina. Esta última converte fibrinogênio em fibrina, a qual após a polimerização forma o coágulo de fibrina[16].
Fibrinólise ou hemostasia terciária: Após a formação do trombo, o mesmo deve ser removido para o restabelecimento do lúmen vascular e do fluxo sanguíneo. Nesse sentido, a fibrinólise é o processo que realiza gradualmente a remoção dos depósitos de fibrina. Ela é regulada por proteínas ativadoras serino-proteases, metaloproteinases (MMPs) e proteínas inibidoras como a superfamília de serpinas. O primeiro passo da fibrinólise é a ativação do plasminogênio (PLG), um precursor circulante inativo, que é convertido em plasmina por duas vias de ativação. A primeira via de ativação é mediada pelo ativador tissular de PLG - tPA que é produzido pela célula endotelial, principalmente após a ativação da coagulação. O tPA converte o PLG em plasmina. Esta última é uma serino protease que degrada a rede de fibrina em produtos de degradação solúveis (PDF). A afinidade entre tPA e PGL é baixa na ausência de fibrina, contudo quando há formação de coágulo de fibrina essa afinidade se eleva, potencializando a ação do tPA. Adicionalmente, a anexina 2, secretada pelas células endoteliais, se liga tanto ao PLG quanto ao tPA, agindo como cofator na geração de plasmina. Além disso, cerca de 15% da plasmina circulante é gerada via proteínas pró-coagulante: Calicreína e FXIa, que ativam diretamente o PLG16 .
A segunda via de ativação ocorre pela ligação do uPA (ativador de plasminogênio tipo uroquinase) que também é produzido pela célula endotelial após a ativação da coagulação. O uPA converte o PLG em plasmina, e esta ativa as MMPs. Essas metaloproteinases estão envolvidas na degradação da matriz extracelular e no remodelamento tecidual. De forma equilibrada, a dissolução da fibrina também é regulada por proteínas inibidoras, que atuam diretamente nos ativadores de PLG (do inglês plasminogen activator inhibitors – inibidor de plasminogênio 1 [PAI -1] e inibidor de plasminogênio 2 [PAI-2]) e pela TM. Existem ainda proteases inibidoras que atuam na plasmina, como a α2-antiplasmina e α2- macroglobulina. O sítio de ligação utilizado para α2-antiplasmina e plasmina, é o mesmo sítio utilizado para fibrina e plasmina. Logo, para que a α2-antiplasmina iniba a plasmina, é necessário que inibidores da fibrinólise ativados por trombina (TAFI), removam os resíduos de lisina do carbono terminal da fibrina, liberando dessa forma o sitio de ligação para plasmina-α2- antiplasmina.
Outro material: O sistema da coagulação provê ativação imediata quando controle de sangramento (hemostase) é necessário, e confina sua atividade ao local da perda de sangue. Caso contrário, a coagulação poderia ocorrer por todo o sistema circulatório, o que seria incompatível com a vida.
Os principais componentes da hemostase são as plaquetas, células endoteliais (revestindo os vasos sanguíneos), outras células portadoras de fator tecidual (FT) e os fatores da coagulação, que são proteínas plasmáticas. O resultado final do sistema da coagulação ativado é a formação de um complexo de moléculas de fibrina e plaquetas entrecruzadas que interrompe a hemorragia depois da lesão. Para manter um equilíbrio bem-regulado entre fatores pró-trombóticos e antitrombóticos, o sofisticado sistema da coagulação fornece vários pontos de controle.
Os fatores da coagulação geralmente não circulam em forma ativa. A maioria deles são enzimas (serinas proteases) e permanecem latentes até que sejam necessários. Isso é conseguido por haver outras enzimas (as outras proteases no sistema da coagulação) disponíveis que clivam os fatores inativos em ativos. Todos os fatores têm algarismos romanos, e as formas inativas são escritas sem anotação (p. ex., fator II, também conhecido como protrombina). As formas ativadas dos fatores são indicadas pela letra “a” (p. ex., fator IIa, também conhecido como trombina).
A maioria dos fatores da coagulação é produzida pelo fígado, mas o fator XIII deriva das plaquetas e o fator VIII é gerado por células endoteliais. Os fatores II, VII, IX e X são particularmente importantes, porque são todos dependentes da enzima hepática γ-carboxilase - varfarina. A gamacarboxilase é dependente de vitamina K, e o anticoagulante oral varfarina age pela interferência com a atividade da vitamina K. Duas das proteínas anticoagulantes, a proteína S e a proteína C, também são dependentes de vitamina K.
Fisiologia: A hemostase é dividida em três processos principais: hemóstase primária, hemóstase secundária e fibrinólise.
A hemóstase primária envolve vasoconstrição e adesão plaquetária e ativação em locais de lesão endotelial. Colágeno e trombina ativam plaquetas, levando a um aumento do cálcio intravascular, à secreção de grânulos de plaquetas e à ativação de várias vias de sinalização.
A hemóstase secundária é o processo pelo qual a fibrina é formada. A cascata clássica da coagulação, envolvendo as vias intrínseca, extrínseca e comum, descreve melhor a coagulação in vitro, como testada pelos exames de coagulação: tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e tempo de protrombina (TP). O modelo da coagulação com base em células tem substituído a cascata da coagulação como uma descrição mais acurada do processo da coagulação in vivo (Figura acima). A hemóstase secundária é subdividida em três fases sobrepostas: iniciação, ampliação e propagação.
A iniciação ocorre na superfície das células lesionadas. Ela começa com a liberação de FT pelas células lesionadas. O FT, também chamado de tromboplastina, é um material proteico rico em lipídeos que é exposto ao plasma pela lesão da parede vascular. Ele ativa diretamente o fator VII, formando o complexo FT-VIIa, que ativa tanto o fator IX quanto o fator X. Juntos, os fatores Xa (uma enzima) e Va (um cofator, ativado a partir do fator V pelo fator Xa) na superfície da célula lesionada catalisam a conversão de protrombina (II) em trombina (IIa). A trombina, uma serina protease, cliva a proteína plasmática ubíqua, fibrinogênio, em monômeros de fibrina, pequenas proteínas insolúveis que podem polimerizar uma à outra para formar o complexo fibrina; contudo, a quantidade de trombina formada no local da célula lesionada é insuficiente por si só para produzir fibrina em nível satisfatório para estabilizar o tampão plaquetário.
A ampliação, diferentemente da fase de iniciação, ocorre na superfície das plaquetas. Durante essa fase, a trombina produzida na fase de iniciação ativa plaquetas e os fatores de coagulação V, VIII e XI, encontrados na superfície plaquetária. O fator VIII normalmente forma complexo com o fator de von Willebrand (FvW), a proteína que permite às plaquetas aderirem com células endoteliais. A trombina ativa o fator VIII ao liberá-lo do FvW. Ela também ativa os fatores V e XI, o que possibilita que eles se liguem à superfície da plaqueta. O fator XIa então catalisa a ativação de IX a IXa, fornecendo fator IXa suplementar na superfície plaquetária.
A propagação envolve plaquetas ativadas que recrutam outras plaquetas circulantespara o local de lesão vascular e para a formação de dois complexos importantes: tenase e protrombinase, que são cruciais para a produção de fibrina. Os fatores VIIIa e IXa formam o complexo tenase na superfície de plaquetas na presença de PL e cálcio (VIIIa-IXa-Ca2+-PL). Juntos, eles ativam o fator X na superfície das plaquetas. O fator Xa então forma o complexo protrombinase com o fator Va na superfície da plaqueta, novamente na presença de PL e cálcio (Xa-Va-Ca2+-PL). Este complexo catalisa a clivagem de protrombina (II) em trombina (IIa) e pode converter múltiplas moléculas por complexo. Quando as plaquetas ativadas recrutam mais plaquetas circulantes para o local da lesão, uma massa crítica de plaquetas leva a um incremento na geração de trombina. Isso, por sua vez, leva à formação de fibrina suficiente para estabilizar o tampão plaquetário. Esse polímero de fibrina solidifica-se ainda mais por ligações cruzadas químicas catalisadas por fator XIIIa, o qual é ativado por trombina. O fator XIIIa também incorpora α2-antiplasmina no coágulo para protegê-lo de proteases fibrinolíticas.
Fibrinólise envolve o processo de fragmentação da fibrina em seus produtos de degradação. A plasmina é a principal enzima catalítica nesse processo. Ela é uma protease sérica que cliva a fibrina, resultando na fragmentação do coágulo e na criação de produtos de degradação da fibrina que inibem a trombina. A trombina, funcionando em uma maneira de retroalimentação negativa, realmente ajuda a catalisar a formação de plasmina a partir da proteína precursora inativa, o plasminogênio. O plasminogênio também pode ser clivado pelo ativador tecidual de plasminogênio (t-PA) para formar plasmina; t-PA e proteínas correlatas são usados clinicamente para fragmentar coágulos que se formam nas artérias coronárias em pacientes com um IAM, bem como nas artérias cerebrais em pacientes com um AVC recente. Os inibidores da fibrinólise incluem o inibidor do ativador de plasminogênio e a α2-antiplasmina.
Além da via fibrinolítica, controles sobre o sistema da coagulação (i.e., o sistema anticoagulante) também envolvem várias alças de retroalimentação e inibidores. O fator Xa liga-se a outra proteína plasmática (ligada ao lipídeo) denominada inibidor da via do fator tecidual (TFPI). TFPI não só inibe atividade adicional do próprio fator Xa, mas também impede Xa de se ligar à superfície das plaquetas, e a combinação de fator Xa e TFPI inibe muito o complexo FT-VIIa. Além disso, a atividade de protrombinase a jusante só pode ser mantida se a lesão inicial continuar a gerar fatores IXa e VIIIa (na forma do complexo tenase) suficientes para ativar mais fator X nas superfícies das plaquetas.
Outros anticoagulantes incluem um grupo de inibidores dos fatores de coagulação. Eles são compostos por antitrombina (AT), proteína S e proteína C. AT é um inibidor de protease e bloqueia fisicamente a ação das serinas proteases no sistema da coagulação. Sua atividade é aumentada em até 2 mil vezes pela heparina. A proteína C, ativada por trombina, cliva o fator Va em uma forma inativa, de modo que o complexo protrombinase não pode clivar a protrombina (II) em trombina. A proteína C precisa da proteína S como um cofator. Este complexo também inativa o fator VIIIa.
Exames laboratoriais do processo de coagulação: O TP avalia as vias “extrínsecas” dependentes de FT e comuns da cascata clássica da coagulação e é usado clinicamente para monitorar os efeitos da varfarina. Como todos os níveis de fatores dependentes da vitamina K são reduzidos por varfarina, no fim o TTPa também se tornará anormal com doses suficientemente altas; mas o fator VII tem a meia-vida mais curta entre aqueles fatores, de modo que seus níveis caem primeiro. Devido ao seu papel essencial na coagulação, a trombina é o principal fator cuja atividade deve ser reduzida para se conseguir e manter a anticoagulação terapêutica.
O TTPa avalia as vias “intrínsecas” não dependentes de FT e as comuns, e é prolongado mais facilmente quando há níveis reduzidos de atividade do fator VIII ou fator IX, independentemente de se esses fatores estão presentes em concentrações baixas ou normais, mas estão sendo inibidos ativamente por outras moléculas. O TTPa também é muito sensível à presença de heparina ligada à AT, e é empregado para monitorar os efeitos anticoagulantes da HNF. HBPM (um subgrupo purificado específico de HNF) em combinação com AT inibem preferencialmente o fator Xa. Nas doses de HBPM, geralmente administradas para prevenção ou tratamento de trombose, o TTPa não será prolongado (pelo menos não dentro da “faixa terapêutica” habitual para HNF), apesar de boas evidências de eficácia anticoagulante se a atividade do fator Xa for mensurada diretamente.
Cascata de coagulação 
A via intrínseca é desencadeada pelo contato com plaquetas ativadas ou componentes do tecido endotelial. Essa interação entre os fatores XII, calicreína e o cininogênio de alto peso molecular resulta na ativação do fator XII que converte o fator XI de sua forma zimogênica para sua forma enzimática (FXIa). A seguir, o fator XIa ativa o fator IX e o FIXa juntamente com Ca2+, FP3 e o FVIIIa formam um complexo que ativa o fator X. Na via extrínseca, o fator tecidual inicia a cadeia de eventos ao formar um complexo com o FVIIa. Este complexo ativa o fator X que se encontra na intersecção das duas vias levando a formação do complexo FXa/FVa. Com isso ocorre a ativação de protrombina que age convertendo o fibrinogênio em fibrina.
A cascata da coagulação é classicamente dividida em via intrínseca e extrínseca, ambas convertendo para a formação do fator X. 
Via extrínseca: Ligação do fator tecidual, exposto após lesão vascular, ao fator de coagulação VIIa e cálcio promovendo a conversão do fator X para o fator Xa para iniciar a via comum. Esta via é rapidamente inativada pelo inibidor do fator tecidual (TFPI). Visualizada pelo TAP - varfarina
Via Intrínseca: Os fatores VIII e V são convertidos em VIIIa e Va pelas pequenas quantidades de trombina geradas durante a iniciação. Nesta fase de amplificação, forma-se o fator Xa por meio da interação entre IXa e VIIIa na superfície de fosfolipídio e na presença de Ca²+. VISUALIAZADA PELO TTPa – heparina. Não a henoxa. KPTT NORMAL – NENHUM PROBLEMA NESSA VIA
Via comum: O fator Xa juntamente com o cofator Va, plaquetas e cálcio, forma o complexo protombinase que converte protombina em trombina. A trombina converte fibrinogênio em fibrina e ativa o fator XIII que reage com os polímeros de fibrina para estabilizar o plug plaquetário inicial.
A atividade dos fatores II, VII, IX e X depende da vitamina K. A hemostasia definitiva é obtida quando a fibrina, formada pela coagulação sanguínea, é acrescentada à massa de plaquetas pela retração/compactação do coágulo induzida pelas plaquetas.
RESUMO: O fator tecidual se liga ao fator VIIa para ativar o fator IX. Este complexo ativa o fator X. O fator Xa se liga ao fator II para formar a trombina. A geração de trombina nesta etapa é limitada, caso o inibidor da via do fator tecidual esteja disponível. A geração de trombina ativa os fatores V e VIII. A ativação desses dois fatores acelera a ativação do fator II pelo fator Xa e do fator Xa por meio do IXa. Isto é mantido pela ação do complexo de protrombinase. O complexo de protrombinase se acumula na superfície plaquetária. Ocorre grande formação de trombina e as plaquetas são ativadas. A fibrina gerada a partir do fibrinogênio é suficiente para formar um grande coágulo. O passo final é estabilizar o coagulo formado. A trombina ativa o fator XIII que liga polímeros de fibrina para fornecer força e estabilidade ao plug hemostático secundário. A trombina também ativa o inibidor da fibrinólise que impede a fibrinólise do coágulo recém formado.
Aterosclerose: caracterizada por espessamentos fibrosos localizados na parede arterial associados com placasinfiltradas de lipídeos que podem, eventualmente, calcificar.
Patogênesse: O evento inicial na aterosclerose é a infiltração de lipoproteínas de baixa densidade (LDLs) na região subendotelial. O endotélio está sujeito à tensão de cisalhamento (shear stress), a tendência a ser puxado ou deformado pelo fluxo sanguíneo. Isso é mais acentuado em pontos onde as artérias se ramificam (ex: carótidas), e é onde os lipídeos se acumulam em grau mais alto.
As LDLs são oxidadas ou alteradas de outras maneiras. Assim, as LDLs alteradas ativam vários componentes do sistema imune inato, inclusive macrófagos, anticorpos naturais e proteínas efetoras inatas como a proteína C-reativa e o complemento. As LDLs alteradas são reconhecidas por uma família de receptores limpadores (scavenger) expressos nos macrófagos, que cooperam com receptores Toll like para estimular inflamação e impulsionar a aterogênese. Os receptores limpadores medeiam a captação da LDL oxidada pelos macrófagos e a formação de células espumosas. As células espumosas formam estrias gordurosas, que aparecem na aorta na primeira década de vida, nas artérias coronárias na segunda década, e nas artérias cerebrais na terceira e quarta décadas.
As LDLs oxidadas têm numerosos efeitos deletérios, inclusive estímulo da liberação de citocinas pró-inflamatórias (como o fator inibidor da migração de macrófagos e interferon tipo I) e inibição da produção de NO. As células musculares lisas vasculares na vizinhança de células espumosas são estimuladas e se movem da média para a íntima, onde elas proliferam, depositam colágeno e outras moléculas de matriz, e contribuem para o crescimento da lesão. As células musculares lisas também captam LDL oxidada e se tornam células espumosas. Lipídeos se acumulam tanto intracelular quanto extracelularmente.
A “sopa” intercelular nas placas contém uma variedade de substâncias lesivas para células, inclusive ozônio. Além disso, o “carregamento” de macrófagos com colesterol pode ser lipotóxico para o retículo endoplasmático, resultando em apoptose de macrófagos e necrose de placas. Cristais de colesterol associados com macrófagos necrosados estimulam ainda mais a inflamação e levam ao recrutamento de neutrófilos. À medida que as lesões de aterosclerose envelhecem, células T do sistema imune e monócitos são atraídos para elas, criando um ciclo vicioso de necrose e inflamação.
Quando as placas amadurecem, uma capa fibrosa se forma sobre elas. As placas com capas defeituosas ou quebradas estão mais predispostas à ruptura. As lesões isoladamente podem distorcer os vasos até o ponto onde eles são ocluídos, mas geralmente é a ruptura ou ulceração de placas que desencadeia a trombose, bloqueando o fluxo sanguíneo.
Existem vários FR para aterosclerose e estes tendem a se agrupar como uma síndrome metabólica (se caracteriza por obesidade abdominal, dislipidemia aterogênica, hipertensão, resistência à insulina e estados pró-trombótico e pró-inflamatório em pacientes sedentários). 
Dislipidemia(elevação do colesterol total, de LDL ou nível baixo de HDL), hipertensão e diabetes promovem a aterosclerose por ampliação ou intensificação da disfunção endotelial e vias inflamatórias no endotélio vascular. 
Na dislipidemia ocorre aumento de captação e oxidação subendoteliais de LDL e, por sua vez, os lipídios oxidados estimulam a produção de moléculas de adesão e citocinas inflamatórias, além da possibilidade de serem antigênicos, incitando a resposta imunomediada por células T e a inflamação na parede arterial. A HDL protege contra aterosclerose via transporte reverso de colesterol, ela também pode proteger transportando enzimas antioxidantes, que podem decompor e neutralizar os lipídios oxidados. O papel da hipertrigliceridemia na aterogênese é complexo, apesar de poder ter um pequeno efeito independente.
Hipertensão: Os pacientes hipertensos têm artérias mais rígidas, e os pacientes ateroscleróticos podem apresentar pressões arteriais sistólicas particularmente altas e pressões de pulso amplas em consequência da complacência vascular reduzida devido a alterações estruturais na parede vascular. Evidências recentes sugerem que a rigidez arterial tem um valor preditivo independente para eventos cardiovasculares. A hipertensão pode acarretar inflamação vascular via mecanismos mediados por angiotensina II (estimula células endoteliais, células musculares lisas vasculares e macrófagos a produzir mediadores pró-aterogênicos, incluindo citocinas pró-inflamatórias, ânions superóxidos, fatores pró-trombóticos, fatores de crescimento e receptores de LDL oxidados semelhantes à lecitina).
O cigarro contém nicotina e outros produtos químicos que são tóxicos ao endotélio vascular. O tabagismo, incluindo o tabagismo passivo, aumenta a reatividade plaquetária (possivelmente promovendo trombose plaquetária), níveis plasmáticos de fibrinogênio e hematócrito (aumentando a viscosidade sanguínea). O tabagismo aumenta a LDL e diminui a HDL, além de promover vasoconstrição, que é especialmente prejudicial às artérias já obstruídas por aterosclerose. A HDL aumenta cerca de 6 a 8 mg/dL (0,16 a 0,21 mmol/L) em 1 mês de interrupção do tabagismo.
Condições que aceleram a progressão de aterosclerose e os mecanismos responsáveis
Hipertensão Tensão de cisalhamento aumentada, com disfunção endotelial.
O diabetes conduz à formação de produtos finais de glicação avançada, o que aumenta a produção de citocinas pró-inflamatórias pelas células endoteliais. O estresse oxidativo e os radicais reativos de oxigênio, gerados por diabetes, lesam diretamente o endotélio e promovem a aterogênese.
DM 1 e 2 Remoção hepática de LDL da circulação diminuída; glicosilação de colágeno aumentada, o que aumenta a ligação de LDL às paredes dos vasos sanguíneos.
DM, resistência à insulina (RI) e síndrome metabólica: A maioria dos pacientes com DM morre de aterosclerose e de suas complicações. O envelhecimento e a alta frequência de obesidade são as causas subjacentes da atual epidemia de diabetes melito tipo 2. O perfil anormal das lipoproteínas associado à RI, conhecido como dislipidemia diabética, é responsável por parte do elevado RCV dos pacientes com DM2. Embora indivíduos diabéticos frequentemente tenham níveis de colesterol-LDL próximos da média, as partículas de LDL tendem a ser menores e mais densas e, portanto, mais aterogênicas. Outras características da dislipidemia diabética incluem níveis de HDL baixos e de TG elevados. A hipertensão frequentemente acompanha a obesidade, a RI e a dislipidemia.
Obesidade, particularmente obesidade abdominal Não estabelecido, mas a obesidade está associada com DM2, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia e hipertensão; todos são fatores de risco por si próprios. Além disso, está ficando claro que o tecido adiposo é muito ativo na liberação de numerosos fatores endócrinos e parácrinos (inclusive TNF) que podem afetar a função endotelial e aumentar o estado inflamatório de um indivíduo.
Tratamento: As evidências são agora avassaladoras de que a redução dos níveis plasmáticos de colesterol e triglicerídeos e o aumento dos níveis plasmáticos de HDL tornam mais lento, e em alguns casos revertem, o processo de aterosclerose. A diminuição desejada de lipídeos pode algumas vezes ser conseguida somente com a restrição dietética de colesterol e gorduras saturadas e trans, embora a restrição dietética inicie um aumento compensatório da síntese de colesterol no corpo. Quando o tratamento dietético não é adequado, é benéfico reduzir a conversão de mevalonato em colesterol com estatinas, fármacos que inibem a 3-metilglutaril coenzima A hepática (HMG-CoA) redutase, a enzima que catalisa essa reação. Os inibidores da HMG-CoA redutase atualmente disponíveis incluem atorvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, sinvastatina, fluvastatina e rosuvastatina.Gênese de distúrbios hemostáticos relacionados a placas de ateroma
As causas das condições tromboembólicas no ser humano geralmente são duas: (1) qualquer superfície endotelial áspera de um vaso — como a provocada por arteriosclerose, infecção ou trauma — provavelmente desencadeará o processo de coagulação; (2) o sangue, em geral, coagula quando flui muito lentamente pelos vasos sanguíneos, onde pequenas quantidades de trombina e outros procoagulantes sempre estão sendo formados. 
Há três fatores que podem contribuir para a formação de um coágulo anormal (trombo): fluxo sanguíneo diminuído, lesão ou inflamação vascular e alterações nas propriedades intrínsecas do sangue. Alterações fisiológicas persistentes em algum desses três fatores (a tríade de Virchow) são chamadas de “estados de hipercoagulabilidade”. 
Etiopatogenia: A trombose é uma consequência de 3 tipos de alterações ("Tríade de Virchow"), agindo isolada ou simultaneamente: 
- Alterações da parede vascular ou cardíaca;
- Alterações reológicas ou hemodinâmicas;
- Alterações na composição sanguínea com hipercoagulabilidade.
Alterações da parede vascular ou endocardíaca: Evidenciável na maioria das tromboses arteriais e cardíacas, e em algumas venosas.
Causas: Traumas (punções muito repetidas, por exemplo), localização de bactérias na superfície vascular, infecções virais de células endoteliais, migração de parasitos na parede vascular (angeites e endocardites), arteriosclerose, infarto no miocardio, erosões vasculares decorrentes de infiltrações neoplásicas.
Mecanismo: Lesão endotelial ou endocardíaca provocando exposição do colágeno subendotelial, com consequente adesão e agregação plaquetária, e desencadeamento do processo de "coagulação", além da contração das células endoteliais ou endocardíacas.
Alterações reológicas ou hemodinâmicas:
Por estase (ß velocidade do fluxo): Importante principalmente na trombose venosa. A estase altera o fluxo laminar fazendo com que as células (inclusive plaquetas) que ocupavam a corrente axial passem à corrente marginal, facilitando o contato plaquetas - endotélio, ao tempo que concentra os fatores da coagulação.
Por turbulência: Predispõem à deposição de plaquetas (por alterar o fluxo laminar com modificação da corrente axial em marginal) e por traumatizar a íntima cardiovascular, facilitando a exposição do colágeno subendotelial. Por esse motivo é consideravelmente maior a frequência de trombose nas áreas de estenose e bifurcação vasculares.
Alterações sanguíneas (Hipercoagulabilidade): Um dos fatores mais importantes na trombogênese.
Trombocitose: Anemias ferroprivas, após hemorragias graves (pós operatórios, principalmente de esplenectomias), doença de HODGKIN, disseminação de neoplasias malignas e síndromes mieloproliferativas.
Incremento de fatores da coagulação: na gestação (VII e VIII), síndrome nefrótica (V, VII, VIII e X) e em algumas neoplasias malignas.
Redução da atividade fibrinolítica: diabete melito, obesidade, síndrome nefrótica (perda urinária de antagonistas da coagulação).
Aumento da viscosidade sanguínea: Anemia falciforme (ß da flexibilidade da hemácia), policitemia, desidratação e queimaduras.
Trombose: O mecanismo costuma ser o surgimento de pequenas fissuras nas placas ateroscleróticas, que leva à ativação da coagulação na superfície destas placas e consequentemente à formação de um coágulo na parte que ainda estava desobstruída destas artérias. 
Embolia: migração de parte de um coágulo formado em outro local para uma artéria mais estreita. 
Um trombo é um coágulo que surge em um vaso sanguíneo e um êmbolo é um coágulo formado em outro local do corpo que se desloca e obstrui um vaso sanguíneo.
Formação do trombo arterial, seus componentes e os fatores predisponentes.
Uma erosão superficial do endotélio ou uma ruptura ou fissura franca da placa em geral produzem o trombo que desencadeia o episódio de angina instável, ou o trombo obstrutivo e relativamente persistente que causa IM agudo.
Ruptura, trombose e cicatrização da placa: A. Remodelamento arterial durante aterogênese. Na fase inicial da história de desenvolvimento de um ateroma, o crescimento frequentemente é para fora, preservando o calibre do lúmen. Esse fenômeno de “dilatação compensatória” é responsável, em parte, pela tendência da angiocoronariografia de subestimar o grau de aterosclerose. 
B. Ruptura da cobertura fibrosa da placa causa trombose. A ruptura física da placa aterosclerótica costuma provocar trombose arterial ao possibilitar que fatores de coagulação sanguínea entrem em contato com o colágeno trombogênico encontrado na matriz extracelular arterial e no fator tecidual produzido pelas células espumosas derivadas do macrófago presente no núcleo lipídico das lesões. Desse modo, locais de ruptura da placa formam o foco para os trombos. A parede arterial normal tem vários mecanismos 
fibrinolíticos ou antitrombóticos que tendem a resistir à trombose e dissolver os coágulos que começam a se formar in situ. Essas moléculas antitrombóticas ou trombolíticas incluem a trombomodulina, ativadores do plasminogênio tecidual e do tipo uroquinase, proteoglicanos de sulfato de heparina, prostaciclina e óxido nítrico.
C. Quando o coágulo sobrepuja os mecanismos fibrinolíticos endógenos, ele pode propagar-se e levar à oclusão arterial. As consequências dessa oclusão dependem do grau de vasos colaterais existentes. Em um paciente com DAC oclusiva crônica de múltiplos vasos, os canais colaterais frequentemente já se formaram. Nessas circunstâncias, mesmo uma oclusão arterial total pode não causar infarto do miocárdio (IM) ou pode produzir um infarto inesperadamente pequeno ou sem elevação do segmento ST em razão do fluxo colateral. Em um paciente com doença menos avançada e sem lesões estenóticas substanciais para estimular a formação de vasos colaterais, a ruptura súbita da placa e a oclusão arterial costumam produzir infarto com elevação do segmento ST. São esses os pacientes que podem apresentar infarto do miocárdio ou morte súbita como primeira manifestação de aterosclerose coronariana. Em alguns casos, o trombo pode sofrer lise ou organizar-se em um trombo mural sem ocluir o vaso. Esses casos podem ser clinicamente silenciosos. D. A fibrose induzida por trombina e a cicatrização subsequentes causam resposta fibroproliferativa que pode levar a uma lesão mais fibrosa, a qual pode produzir uma placa excêntrica que causa estenose hemodinamicamente significativa. Assim, um trombo mural não oclusivo, mesmo que clinicamente silencioso ou que cause angina instável e não infarto, pode provocar uma resposta de cicatrização que pode promover fibrose da lesão e obliteração luminal. Essa sequência de eventos pode converter um ateroma “vulnerável” com cobertura fibrosa fina, a qual é propensa à ruptura, em uma placa fibrosa mais “estável” com cobertura reforçada. A angioplastia de lesões coronarianas instáveis pode “estabilizar” as lesões por meio de um mecanismo semelhante, produzindo uma ferida seguida de cicatrização.
Principais fatores predisponentes para trombose: uso de anticoncepcionais ou tratamento hormonal; tabagismo; ficar sentado ou deitado muito tempo; hereditariedade; gravidez; presença de varizes; idade avançada; pacientes com insuficiência cardíaca; tumores malignos; obesidade; distúrbios de hipercoagulabilidade hereditários ou adquiridos; história prévia de trombose venosa.
Dissecção de aorta: é causada por ruptura circunferencial ou, menos frequentemente, transversa da íntima. Costuma ocorrer ao longo da parede lateral da aorta ascendente, onde a tensão hidráulica é elevada. Outro local comum é a aorta torácica descendente logo abaixo do ligamento arterial. O evento desencadeante pode ser a laceração primária da íntima com dissecação secundária da média ou a hemorragia na média que disseca para dentro e rompe a íntima. Em seguida, o fluxo aórtico pulsátil disseca ao longo das lâminas elásticas da aorta e cria uma luz falsa. A dissecção em geral se propaga distalmente, em direção à aorta descendente e dentro deseus ramos maiores, mas pode se propagar proximalmente. A propagação distal pode ser limitada pela placa aterosclerótica. Em alguns casos, ocorre a ruptura secundária da íntima distal, resultando em reentrada do sangue da luz falsa para a verdadeira.
 Classificação para as dissecções aórticas torácicas. Ruptura da camada íntima.
DeBakey: 
Tipo I: aorta ascendente + aorta descendente; 
Tipo II: limitada à aorta ascendente; 
Tipo III: aorta descendente com a propagação distal da dissecção. 
Stanford: mais utilizado.
Tipo A, aorta ascendente (dissecção proximal) 
Tipo B, limitado à aorta/ao arco descendente (dissecção distal).
Os fatores que predispõem à dissecção aórtica incluem aqueles associados com a degeneração medial e outros que aumentam a tensão da parede aórtica. A hipertensão sistêmica é uma condição coexistente em 70% dos pacientes. 
Doenças da aorta: etiologia e fatores associados
Aneurisma aórtico: Degenerativo; Envelhecimento; Tabagismo; Hipercolesterolemia; HAS e Aterosclerose.
Genético ou de desenvolvimento: Síndromes de Marfan; Loeys-Dietz; Ehlers-Danlos tipo IV; Turner; Familiar e Valva aórtica bicúspide.
Síndromes aórticas agudas (dissecção aórtica, hematoma intramural agudo, úlcera aterosclerótica penetrante): Doenças degenerativas; Doenças genéticas/de desenvolvimento; Hipertensão arterial; 
Oclusão aórtica: Aterosclerose e Tromboembolismo.
Aortite: Vasculite; Arterite de Takayasu e Arterite de células gigantes.
Reumático: Espondiloartropatias associadas ao HLA-B27; Síndrome de Behçet; Síndrome de Cogan e Aortite idiopática.
Infecciosa: Sífilis; Tuberculose e Micótica (Salmonella, estafilocócica, estreptocócica, fúngica).
Manifestações clínicas: Mais comum em homens 2;1. Pico aos 60 e 70 anos. Os sintomas iniciais da dissecção aórtica e suas variantes são consequência da ruptura da íntima, dissecção do hematoma, oclusão das artérias envolvidas e compressão dos tecidos adjacentes. A dissecção aórtica aguda se apresenta com o súbito aparecimento de dor, frequentemente descrita como muito intensa e dilacerante e está associada com a diaforese. A dor pode ser localizada na parte anterior ou posterior do tórax, em geral na região interescapular, e irradia com a propagação da dissecção. Outros sintomas consistem em síncope, dispneia e fraqueza. Os achados físicos podem incluir hipertensão ou hipotensão, pulsos impalpáveis, insuficiência aórtica, edema pulmonar, achados neurológicos devido à obstrução da artéria carótida (hemiplegia, hemianestesia), ou isquemia de medula espinal (paraplegia). Foram observadas isquemia intestinal, hematúria e isquemia miocárdica. Essas manifestações clínicas refletem complicações resultantes da dissecção das grandes artérias. A regurgitação aórtica aguda é uma complicação importante e comum (> 50%) da dissecção proximal. Ela é o resultado de ruptura circunferencial que alarga a raiz aórtica ou dilaceração do anel por meio de um hematoma dissecante que rompe uma ou mais cúspides ou as desvia para baixo da linha de fechamento. Os sinais de insuficiência aórtica consistem em pulsos céleres, pressão de pulso ampla, sopro diastólico frequentemente irradiado para a borda esternal direita e evidências de ICC. 
Nas dissecções envolvendo a aorta ascendente, a RX de tórax com frequência revela mediastino superior alargado e na descendente, um aumento mediastinal. Um derrame pleural (em geral, do lado esquerdo) pode estar presente. 
O diagnóstico pode ser estabelecido por técnicas não invasivas, como ecocardiografia, TC e RM. 
O tratamento clínico deve ser iniciado assim que o diagnóstico for considerado. O paciente deve ser internado em UTI para a monitoração hemodinâmica. A menos que exista hipotensão, o tratamento deve ser direcionado às reduções da contratilidade cardíaca e da pressão arterial sistêmica, diminuindo, assim, a tensão vascular. Para a dissecção aguda, a menos que contraindicado, deve-se administrar bloqueadores β-adrenérgicos via parenteral, utilizando agentes intravenosos como propranolol, metropolol ou esmolol de ação curta para atingir uma FC de cerca de 60 bpm. Isso deve ser acompanhado pela infusão de nitroprussiato de sódio a fim de reduzir a PAS para ≤ 120 mmHg. O labetalol, fármaco com propriedades bloqueadoras β e α-adrenérgicas, também pode ser usado como agente parenteral no tratamento agudo da dissecção.
Os antagonistas dos canais de cálcio verapamil e diltiazem poderão ser usados por via intravenosa se não for possível utilizar o nitroprussiato ou os bloqueadores β-adrenérgicos. Também poderá ser considerado o acréscimo de um IECA parenteral, como o enalaprilato, ao bloqueador β-adrenérgico. O uso isolado de um vasodilatador direto como a hidralazina é contraindicado devido à possibilidade de aumentarem a tensão hidráulica e propagar a dissecção.
A correção cirúrgica de emergência ou urgência é o tratamento de escolha para as dissecções da aorta ascendente agudas e hematomas intramurais (tipo A), bem como para as dissecções tipo B complicadas, incluindo as caracterizadas por propagação, comprometimento dos ramos aórticos principais, ruptura iminente ou dor contínua. A cirurgia envolve a excisão do flap da íntima, obliteração da falsa luz e interposição de enxerto. Se a valva aórtica tiver rompido, deverá ser usado um tubo valvado.
Tromboembolismo venoso (TEV): A embolia pulmonar (EP) é causada pela obstrução do leito arterial pulmonar, desencadeada por um evento tromboembólico, geralmente originário de uma trombose venosa profunda (TVP). O termo TEV engloba essas duas condições, a EP e a TVP, que compartilham os mesmos fatores de risco e muitas vezes coexistem.
FR para TEV: idade avançada, imobilização prolongada, histórico oncológico, cirurgias de grande porte (gerais e ortopédicas), traumatismos múltiplos, fraturas de quadril e ossos longos, história prévia de TEV e insuficiência cardíaca.
FISIOPATOLOGIA – TVP e TEP
Inflamação e ativação de plaquetas: A tríade de Virchow de estase venosa, hipercoagulabilidade e lesão do endotélio leva a recrutamento de plaquetas ativadas, as quais liberam micropartículas (que contêm mediadores pró-inflamatórios que se ligam a neutrófilos estimulando-os a liberar seu material nuclear e a formar redes extracelulares, denominadas armadilhas extracelulares de neutrófilos). Essas redes pró-trombóticas contêm histonas que estimulam a agregação plaquetária e promovem a síntese de trombina dependente de plaquetas. Trombos venosos se formam e florescem em ambiente de estase, baixa tensão de oxigênio e aumento da expressão de genes pró-inflamatórios.
Estados pró-trombóticos: As duas mutações genéticas autossômicas dominantes mais comuns são a do fator V de Leiden, que causa resistência ao anticoagulante endógeno, a proteína C ativada (que inativa os fatores V e VIII da coagulação), e a mutação do gene da protrombina, que aumenta a concentração plasmática da protrombina. A antitrombina, a proteína C e a proteína S são inibidores da coagulação que ocorrem naturalmente. As deficiências desses inibidores, ainda que raras, estão associadas à TEV. 
Outros fatores predisponentes comuns: câncer, obesidade, tabagismo, HAS, DPOC, DRC, transfusão sanguínea, viagens de longa distância, poluição do ar, contraceptivos orais, gestação, terapia de substituição hormonal pós-menopausa.
Embolização: Quando trombos venosos profundos se desprendem do seu local de formação, eles embolizam para veia cava, AD e VD, e se alojam na circulação pulmonar, causando, assim, a EP aguda. Paradoxalmente, esses trombos às vezes embolizam para a circulação arterial através de forame oval patente ou de comunicação interatrial. Muitos pacientes com EP não apresentam evidências de TVP porque o trombo já embolizou para os pulmões.
Fisiologia: As anormalidades mais comuns na troca de gases são hipoxemia arterial e aumento no gradiente alveolar-arterial de tensão de O2, o que representa ineficiência na transferência deO2 nos pulmões. O espaço morto anatômico aumenta, uma vez que o gás respirado não entra nas unidades de troca gasosa do pulmão. O espaço morto fisiológico aumenta porque a ventilação para a as unidades de troca gasosa excede o fluxo sanguíneo venoso que passa pelos capilares pulmonares.
Outras alterações fisiopatológicas são:	
1. Aumento da resistência vascular pulmonar: causada por obstrução vascular ou secreção pelas plaquetas de agentes neuro-humorais vasoconstritores, como a serotonina. A liberação de mediadores vasoativos pode produzir desequilíbrio na relação ventilação-perfusão em locais distantes do êmbolo, explicando, assim, a possível discordância entre uma EP de pequena monta associado a um grande gradiente alveolar-arterial de O2.
2. Comprometimento da troca gasosa: em razão de aumento no espaço morto alveolar causado por obstrução vascular, hipoxemia em razão de hipoventilação alveolar em relação à perfusão no pulmão não obstruído, o shunt da direta para a esquerda ou redução da transferência de monóxido de carbono, em razão da perda de superfície de troca gasosa.
3. Hiperventilação alveolar devido à estimulação reflexa dos receptores alveolares.
4. Aumento da resistência das vias respiratórias em razão da constrição de vias respiratórias distais aos brônquios.
5. Redução da complacência pulmonar em razão de edema pulmonar, hemorragia pulmonar ou perda de surfactante.
Trombose Venosa Profunda (TVP): Na maioria dos casos a TVP ocorre nos MMIIs e é dividida em:
 TVP proximal: quando acomete as veias femorais superficial, profunda e comum, poplítea e/ ou ilíaca externa; 
 TVP distal: quando acomete as veias tibiais anterior e posterior e/ou peroneira. Estão associados ao FR transitórios como cirurgia recente. Aqui o risco de TEP é baixo, entretanto entre 20 e 30% desses casos estendem-se para veias proximais.
QC: Os sintomas de TVP podem incluir dor ou parestesias no membro acometido associado a edema unilateral, eritema, calor, dor à palpação ou cordão venoso palpável. O mais comum é uma cãibra ou dor muscular repentina na parte inferior da panturrilha, a qual persiste e se intensifica ao longo de vários dias. A diferença de diâmetro da panturrilha possui valor diagnóstico para TVP. A ausência de diferença de diâmetro possui valor para excluir o diagnóstico de TVP.
Dicas clínicas: Se o MI estiver difusamente edemaciado, é improvável que haja TVP. É mais provável que se trate de exacerbação aguda de insuficiência venosa em razão de síndrome pós-trombótica*. A TV dos MS pode manifestar-se na forma de assimetria na fossa supraclavicular ou na circunferência dos braços.
* Insuficiência venosa crônica é o comprometimento do retorno venoso, provocando, às vezes, desconforto, edema e alterações cutâneas no membro inferior. Síndrome pós-flebítica (pós-trombótica) é a insuficiência venosa crônica sintomática após TVP. As causas são os distúrbios que acarretam hipertensão venosa, normalmente por lesão venosa ou insuficiência das valvas venosas, como acontece após TVP.
Flegmasia cerúlea dolens (imagem abaixo) é uma apresentação grave e infrequente de TVP, na qual ocorre edema significativo do membro com aumento importante da pressão venosa, levando a síndrome compartimental e isquemia do membro, podendo levar a gangrena e amputação do membro.
 Diagnóstico: Para a confirmação, são necessários exames de imagem. Atualmente a ecografia é considerada o exame de escolha. Estratégias clínicas, incluindo a dosagem de D-dímeros e escores de risco pré-teste, também têm sido avaliadas como ferramentas no processo diagnóstico da TVP.
Escores de risco clínico – Wells: os pacientes são categorizados em duas classes: TEV provável ou improvável. 
Escore de risco de Wells para TVP:
D‐dímeros: são produtos de degradação da fibrina, e a sua dosagem encontra-se aumentada em praticamente todos os pacientes com evento trombótico. Entretanto, apesar de ser altamente sensível (aprox. 95%), tem baixa especif. (40%). Outras condições que aumentam: cirurgia recente, trauma, gestação, idade > 70 anos e CA. Existem três métodos para a dosagem de D-dímeros: látex, point-of-care e o que é utilizado (ELISA): sensibilidade de 95% para TVP e/ou TEP. 
USG: é o exame de escolha para confirmação do diagnóstico de TVP. A falta de compressibilidade do vaso com o transdutor é o critério diagnóstico utilizado, podendo-se acrescentar a análise de fluxo com Doppler. A sensib. e a especificidade são >95% para TVP proximal, enquanto a avaliação de TVP distal é mais difícil.
Venografia por RM: Técnica tão eficaz quanto a ecografia, possui sensibilidade de 90 a 100% e especificadade de 95 a 99% para o diagnóstico de TVP proximal, mas é menos confiável na TVP distal com sensibilidades de 93,9% e 62,1%.
O diagnóstico diferencial de TVP inclui outras causas de dor e edema de MMIIs, por exemplo: cisto de Baker; lesão musculoesquelética; obstrução linfática; insuficiência venosa crônica e celulite.
Profilaxia: Todos os pacientes internados devem ser avaliados quanto a seu risco de tromboembolismo. Em geral, indica-se profilaxia para pacientes >40 anos com imobilidade por mais de 3 dias e portadores de outros FR para TVP associados e para pacientes internados em UTI.
Métodos mecânicos: uso de meia elástica e compressão pneumática intermitente (MELHOR). Em geral, são recomendados para pacientes com alto risco de sangramento ou em associação com profilaxia medicamentosa. 
Profilaxia medicamentosa: A HBPM é tão ou mais eficaz do que a HNF na prevenção de TVP, mas associada a menor risco de sangramento. Ela tem sido considerada a escolha para profilaxia em pacientes hospitalizados ou imobilizados. 
Tratamento: Os objetivos incluem a prevenção de extensão do trombo, TEP, recorrência de TVP e síndrome pós-trombótica. O tratamento baseia-se na anticoagulação que, inicialmente, é realizada com heparina e mantida geralmente com anticoagulantes orais.
Terapia primária: trombólise com dose baixa dirigida por cateter. Essa abordagem é reservada aos pacientes com TVP extensa em veias femorais, ileofemorais ou de MMSSs. 
Prevenção secundária: é feita com anticoagulação ou com instalação de filtro na VCI. Para reduzir a gravidade da síndrome pós-trombótica em MMIIs, pode-se prescrever meia elástica abaixo do joelho, com 30 a 40 mmHg de compressão, por dois anos após o episódio de TVP. Elas devem ser substituídas a cada 3 meses perdem elasticidade.
A anticoagulação constitui a base do tratamento bem-sucedido de TVP e EP. Há três opções: (1) a estratégia convencional de terapia parenteral como “ponte” para a varfarina, (2) terapia parenteral como “ponte” para um novo anticoagulante oral, como a dabigatrana (inibidor direto da trombina) ou a edoxabana (um agente anti-Xa), ou (3) anticoagulação oral com rivaroxabana ou apixabana (ambos agentes anti-Xa) com uma dose de ataque seguida por doses de manutenção como monoterapia sem anticoagulação parenteral.
Os três anticoagulantes de uso parenteral, baseados nos mecanismos das heparinas, são (1) HNF; (2) HBPM e (3) fondaparinux. Para os pacientes com trombocitopenia induzida por heparina, suspeita ou comprovada, há dois inibidores diretos da trombina de uso parenteral: argatrobana e bivalirudina.
Segundo o tio TED os medicamentos não caíram. Está na SP 3 caso precise.
Filtro de veia cava: diminui a chance de TEP, entretanto não há evidência de que diminua a mortalidade e está associado a aumento de risco de TVP recorrente. Em geral, seu uso é recomendado em pacientes com TVP proximal que apresentem contraindicação à anticoagulação; entretanto a anticoagulação deve ser iniciada assim que possível.
Trombólise ou trombectomia: A trombólise sistêmica está associada a maior risco de complicações hemorrágicas, especialmente quando realizada por via sistêmica. Pode-se associar à trombólise guiada por cateter a fragmentação mecânica do trombo, que parece estar associada a menor tempo de internaçãosem aumento de riscos. A trombectomia, por sua vez, leva a maior risco de TEP, especialmente com o uso de trombectomia percutânea isolada, sem associação da trombólise guiada por cateter.
COMO REVERTER O EFEITO ANTICOAGULANTE: Protamina é antídoto específico da heparina e das HBPM.
Tromboembolismo Pulmonar (TEP): 
Fisiopatologia: Os trobomboembolos causadores da TEP são originários, na sua maioria, do sistema venoso profundo dos MMIIs, mais precisamente do segmento ileofemoral, a chamada TVP proximal. Outros são menos comuns.
A localização da TEP pode ser central, lobar, segmentar ou subsegmentar. Do ponto de vista anatomopatológico, ocorre combinação de oligoemia (hipovolemia), atelectasia congestiva (edema e hemorragia), infarto pulmonar e derrame pleural. A tríplice fonte de oxigênio (circulação pulmonar, sistêmica brônquica e vias aéreas) protege o tecido pulmonar de necrose isquêmica. 
As consequências respiratórias e hemodinâmicas imediatas da TEP são decorrentes da extensão da carga embólica, da intensidade de liberação de substâncias neuro-humorais pelas plaquetas (principalmente, tromboxane –ajuda a vasocontrição e serotonina), do estado prévio da rede vascular pulmonar e da capacidade geral de resposta dos sistemas respiratório e circulatório como um todo (isto é, do estado cardiorrespiratório do paciente prévio a TEP). As principais consequências são aumento do espaço morto alveolar, redistribuição do fluxo sanguíneo pulmonar, com alterações da relação ventilação/ perfusão (V/Q) pelo aumento das áreas de alto V/Q e de baixo V/Q (pelo hiperfluxo das áreas não ocluídas), e consequente alteração do intercâmbio de gases, hiperventilação alveolar pela estimulação de receptores irritativos, aumento da resistência das vias aéreas por broncoconstrição reflexa, redução da complacência pulmonar por edema ou hemorragia pulmonares ou perda de substância tensoativa alveolar (surfactante), aumento da resistência vascular pulmonar causada pela redução da área decorrente da obstrução embólica e por vasoconstrição de vasos não ocluídos secundária à liberação de substâncias vasoativas, com consequente elevação da pressão arterial pulmonar e aumento da pós-carga, que pode levar à dilatação, disfunção e isquemia do ventrículo direito.
As consequências mais graves da TEP são insuficiência cardíaca direita e colapso cardiovascular, o qual é o principal mecanismo causador do óbito (não a hipoxemia). O VD é uma câmara de complacência e acomoda muito bem o aumento da pré-carga (volume) sem maiores repercussões em circunstâncias normais. Todavia, o aumento da pós-carga causado pela oclusão do leito vascular pulmonar não é bem tolerado, acarretando a dilatação do VD e sua disfunção sistólica. Com oclusão de menos de 30% da circulação pulmonar, a pressão média da artéria pulmonar (PMAP) raramente excede 25 mmHg (ou seja, não há hipertensão pulmonar). Já na oclusão de mais de 50% do leito vascular, há claro aumento súbito e significativo da pós-carga, mas pelo tempo insuficiente para o VD se hipertrofiar a PMAP raramente é maior do que 40 mmHg (corresponde a 55 mmHg na pressão sistólica da artéria pulmonar). O aumento da pressão interna do VD desloca o septo interventricular para a esquerda que durante a diástole do VE pode dificultar o seu enchimento, com consequente diminuição do débito cardíaco, hipotensão sistêmica e choque circulatório.
Fisiopatologia das alterações hemodinâmicas na tromboembolia pulmonar aguda: 
As alterações agudas respiratórias e hemodinâmicas têm duração variável. Algumas vezes, o quadro é fugaz (p. ex, o paciente relata ter ocorrido episódio de dispneia na madrugada, porém confessa ter acordado bem pela manhã), o que pode ocorrer pela liberação e rápida metabolização de substâncias vasoativas, imediata ação dos mecanismos de reperfusão constituídas pela acomodação vascular, mobilização do trombo, fibrinólise e fragmentação do trombo. Tardiamente, a reperfusão se completa em função de organização e incorporação do eventual resíduo embólico à parede vascular. A resolução do trombo e a reperfusão pulmonar se iniciam imediatamente, podendo haver recuperação parcial ou total da circulação pulmonar, em um período de tempo variável, de 1 dia a 12 meses. A idade e extensão do trombo, as recorrências e as condições prévias da circulação pulmonar participam do processo de recuperação. Em muitos casos, a reperfusão não se faz por completo. Revisão sistemática de 29 estudos demonstrou lesões residuais em 87% dos pacientes no oitavo dia após o evento inicial; 68% na sexta semana; 65% em 3 meses; 57% em 6 meses; e 52% depois de 11 meses.
Classificação da EP: A EP maciça 10% dos casos. MC: Dispneia, síncope, hipotensão e cianose são sinais característicos de EP maciça. A EP submaciça responde por 20-25% dos casos e caracteriza-se por disfunção VD, embora a PA sistêmica permaneça normal. A combinação de IC e liberação de biomarcadores cardíacos sinaliza aumento da probabilidade de deterioração clínica. A EP de baixo risco ( 70-75%). Esses pacientes têm prognóstico excelente.
As manifestações clínicas mais comuns de episódios agudos submaciços de TEP são taquipneia, dispneia, dor torácica pleurítica e taquicardia. Outros sintomas frequentes são apreensão (sensação de morte), tosse e hemoptise. 
Revisão de estudos: dor pleurítica, tosse e hemoptise indicam TEP pequena, próxima à pleura, ao passo que síncope, cianose e hipoxemia frequentemente indicam TEP extensa.
Como não há quadro clínico específico para TEP, faz-se necessário alto grau de suspeição. Devemos sempre lembrar a possibilidade de TEP aguda frente a alguns cenários clínicos:
a) sintomas torácicos agudos na presença de TVP aguda, antecedentes de TEV, fatores de risco, síncope, pós-operatórios, periparto ou puerpério.
b) pacientes criticamente enfermos ou com trauma.
c) pacientes com taquiarritmias súbitas e inexplicáveis, principalmente se apresentarem fatores de risco;
d) pacientes com arritmia crônica e que se apresentam com dor pleurítica e hemoptise súbitas; 
e) descompensação inexplicável de insuficiência cardíaca ou de pneumopatia crônica;
f) parada cardiorrespiratória.
Diagnóstico: A suspeita clínica de TEP aguda baseia-se no tripé: quadro clínico compatível, presença de FR e possibilidade de um diagnóstico alternativo. 
Principais diagnósticos diferenciais de TEP são pneumonia, traqueobronquite, exacerbação de DPOC, IM, edema pulmonar, ansiedade, dissecção aórtica, tamponamento cardíaco, neoplasia pulmonar, hipertensão arterial pulmonar idiopática, fratura de costela, pneumotórax, costocondrite e dor torácica osteomuscular.
Escore simplificado de Wells: A frequência de TEP em pacientes com baixa, moderada ou alta probabilidade clínica foi de 3%, 28% e 78%, respectivamente. A principal limitação desse escore é o item que questiona se o TEP é mais provável do que um diagnóstico alternativo, já que nesse quesito há um grau de subjetividade e portanto maior erro. A exclusão desse item acarreta perda de especificidade desse escore.
A utilização de modelos clínicos para estabelecer probabilidades pré-testes diagnósticos para TVP também auxilia o clínico no estabelecimento de probabilidades para TEP aguda. Critérios de Well para TVP – mencionado em TVP.
Achados laboratoriais inespecíficos podem ser encontrados, como leucocitose (geralmente < 15.000 células/mm3), elevação sérica da LDH, bilirrubinas, CPK-total e fração-MB. Outros exames laboratoriais, como a determinação de troponinas I e T, e de peptídeos natriuréticos do tipo B (BNP), que se encontram elevados em eventos tromboembólicos maciços ou submaciços, não têm poder diagnóstico direto de TEP, sendo muito úteis como biomarcadores de sobrecarga cardíaca direita e prognóstico. Entretanto,é importante lembrar que, em situações de dor torácica ou dispneia aguda com elevação desses marcadores, a TEP deve ser incluída nas possibilidades diagnósticas, e não somente pensar em SCA e IC descompensada. Outras doenças, como sepse, insuficiência renal, cirrose, tireoideopatias e miocardites, também podem elevar tanto troponinas como BNP. 
Dosagem de D-dímeros: O resultado é expresso de forma qualitativa (positivo ou negativo) ou mais frequentemente de forma quantitativa. Nesse caso, o ponto de corte habitual é 500 ng/mL, embora estudos atuais sugiram que o ponto de corte seja mais elevado com o aumento da idade, a fim de evitar resultados falso-positivos. 
ECG: A anormalidade mais citada, além da taquicardia sinusal, é o sinal S1Q3T3: onda S na derivação I, onda Q na derivação III e onda T invertida também na derivação III. Esse achado é relativamente específico, porém insensível. A sobrecarga e a isquemia VD causam a anormalidade mais comum, a inversão da onda T nas derivações V1 a V4.
RX de tórax: É útil sobretudo para diagnóstico de doenças que simulam TEP, já que não há um quadro radiográfico típico. Anormalidades radiográficas de TEP aguda podem ser atelectasias ou opacificações parenquimatosas, derrame pleural (unilateral ou bilateral, geralmente menor do que 1/3 do hemitórax, e mais frequentemente apenas apagando o ângulo costofrênico), opacidade de base pleural sob o diagrafma (corcova de Hampton), elevação unilateral ou bilateral do diafragma, redução de vascularidade ou área focais de oligoemia, proeminência de artéria pulmonar central, edema pulmonar, sinal de Westermak* (artéria pulmonar central proeminente e reduzida vascularização pulmonar periférica). *Sinal de Westermark: Dilatação dos vasos pulmonares proximais ao embolismo com colapso dos vasos distais. 
Eco com Doppler: Pode ser considerado tanto um teste auxiliar como confirmatório. Baixa sensibilidade para o diagnóstico de TEP. Entretanto, pode ser uma ferramenta útil no diferencial de dispneia aguda, dor torácica, colapso CV e outras situações clínicas em que a TEP é considerada um dos diagnósticos. 
Exames confirmatórios: Angio-TC: é o exame confirmatório inicial na investigação da TEP aguda. Possui sensibilidade de 87 a 100% e especificidade de 78 a 96%, em comparação com a arteriografia para TEP.
Tratamento: 
Pacientes de baixo risco: pelo escore prognóstico PESI são candidatos a tratamento domiciliar com anticoagulação oral e acompanhamento ambulatorial. Opções de anticoagulação oral:
Rivaroxabana 15 mg VO de 12/12 horas por 3 semanas, seguido de 20 mg 1x/dia por pelo menos 3 a 6 meses;
Apixabana 10 mg VO de 12/12 horas por 7 dias, seguido de 5 mg VO de 12/12 horas por pelo menos 3 a 6 meses.
Médio e alto risco: o tto tem como base duas estratégias terapêuticas complementares: a anticoagulação e a trombólise, sendo esta última indicada nos casos graves com instabilidade hemodinâmica e/ou disfunção do VD grave.
Anticoagulação pós-alta: Manter heparina por no mínimo 5 dias (10 dias para quadros graves), mantendo anticoagulação oral por no mínimo 3 meses (se causa reversível corrigida), ou por no mínimo 6 meses (se causa desconhecida), ou anticoagulação permanente (se casos recorrentes ou FR permanente). Vale destacar que, naqueles que farão anticoagulação oral com varfarina, o início da anticoagulação oral deve ser feito durante a internação, com alta hospitalar apenas após monitorização do INR em duas dosagens consecutivas dentro do alvo (2,0-3,0).
Filtro de VCI: Tratamento alternativo, anticoagulação, indicado em:
· Pacientes com contraindicação ao uso de anticoagulantes e risco permanente de doença tromboembólica;
· Pacientes com embolia pulmonar recorrente a despeito de anticoagulação adequada;
· Deve-se considerar também (dados conflitantes na literatura): embolia séptica; pacientes com alto risco de recorrência de TEP; pacientes com trombo ileofemoral flutuante livre; pacientes terminais com histórico de tromboembolismo venoso.
Trombólise: A janela terapêutica do trombolítico é de até 14 dias. Sua eficácia é maior quando aplicado nas primeiras 72h. A terapia trombolítica está indicada nos seguintes casos:
· Instabilidade hemodinâmica;
· Déficit de perfusão em mais da metade da árvore arterial pulmonar (embolia pulmonar maciça);
· Falência de VD (indicação relativa – individualizar conduta).
Mecanismo de ação (MA) dos anticoagulantes injetáveis e orais e efeitos adversos.
Heparina Não-fracionada (HNF):
MA: Inibe indiretamente a trombina por atuar como co-fator da antitrombina (AT), aumentando sua atividade e, consequentemente, seu efeito anticoagulante sob a trombina, o fator Xa, e, em menor grau, os fatores XII, XI e IXa.
Limitações:
- Curta janela terapêutica;
- Relação dose-resposta altamente variável, devido a sua variável biodisponibilidade decorrente da ligação a proteínas plasmáticas, o que requer monitorização laboratorial;
- Menor eficácia em pacientes com doenças agudas, pois muitos dos reagentes inflamatórios de fase aguda são proteínas de ligação à heparina, diminuindo sua biodisponibilidade;
- Incapacidade de inativar a trombina ligada à fibrina, bem como o fator Xa dentro de um trombo, ou seja, um trombo pode continuar a crescer apesar do uso da heparina.
Monitorização: utiliza-se o tempo de tromboplastina parcial ativada (PTTa) ou os níveis plasmáticos de heparina. As medições devem ser feitas antes da terapia com heparina, 4-6 horas após seu início, e 4-6 horas após qualquer alteração de dose. O valor geralmente aceito como alvo de manutenção da terapia com heparina é de 1,5 a 2,5 vezes a média do valor de controlo ou do limite superior do intervalo normal de PTTa.
Se PTTa basal alargado, utilizar Dosagem de anti-fator Xa ou dosagem de heparina séricos (não são afetados pela presença do anticoagulante lúpico ou por deficiência de fator de coagulação);
Monitorizar contagem de plaquetas pelo risco de TIH, deve-se monitorizar a contagem de plaquetas diariamente a partir do 4º dia de tratamento com HNF, ou a cada dois a três, também a partir do 4º dia, em pacientes em uso de dose profilática, até o 14º dia ou até que a heparina seja interrompida
Complicações: Principal sangramento, TIH, necrose cutânea e oesteoporose.
Heparina de baixo peso molecular (HBPM):
MA: Assim como a HNF, as HBPM inativam o fator Xa. No entanto, apresentam menor efeito sobre a trombina, por serem moléculas pequenas e incapazes de formar os complexos inativadores da trombina. Portanto, as HBPM (e fondaparinux) não causam alargamento do PTTa. São tão eficazes quanto a HNF na prevenção e tto do TEV.
Vantagens: Maior biodisponibilidade por via SC; Duração de efeito anticoagulante prolongado, permitindo 1 a 2 administrações diárias; Efeito dose-resposta (atividade anti-Xa) mais previsível e com boa relação ao peso corporal. Sendo necessário seu ajuste apenas em obesos e portadores de insuficiência renal; Monitorização laboratorial não é necessária; Menor risco de complicações hemorrágicas e imunomediadas (trombocitopenia e necrose cutânea), podem ser administrada com segurança em ambiente ambulatorial (o risco não é nulo!).
Sangramento e reversão com protamina: Ao contrário de sua eficácia com HNF, a protamina não neutraliza completamente a atividade anti-Xa das HBPM. Ainda assim, pacientes que sofrem de hemorragia por superdosagem de HBPM devem receber sulfato de protamina (1 mg/100 unidades de atividade anti-Xa), o que pode reduzir parcialmente o sangramento clínico. Doses menores podem ser suficientes caso a última dose de HBPM tenha sido administrada há 8 horas ou mais.
Cumarínicos – Antagonistas da Vitamina K: A Varfarina: apresentando estreita janela terapêutica, grande variabilidade na relação dose-resposta e grande interação com outras drogas e alimentação. 
MA: O efeito anticoagulante é mediado através da inibição dos fatores de coagulação vitamina K-dependentes (II, VII, IX e X). Também inibe as proteínas C e S, que possuem propriedadesanticoagulantes. Devido a estes efeitos concorrentes, antagonistas da vitamina K criam um paradoxo bioquímico através da produção de um efeito anticoagulante devido à inibição de pró-coagulantes (fatores II, VII, IX e X) e um efeito potencialmente trombogênico, ao alterar a síntese de inibidores naturais da coagulação (proteínas C e S). C
- Durante os primeiros dias de tratamento com varfarina, o prolongamento do tempo de protrombina reflete principalmente a sua ação sobre a via extrínseca da coagulação, através da depressão do fator VII. Os outros fatores (II, IX e X) mantêm-se relativamente inalterados durante os primeiros dias. Deste modo, o paciente não está completamente anticoagulado com varfarina até que estes outros componentes também sejam reduzidos. Níveis de equilíbrio dos fatores são atingidos cerca de uma semana após o início da terapia. Por esta razão, os anticoagulantes parenterais devem ser utilizados por 4-5 dias enquanto é iniciado o tratamento com varfarina em pacientes com doença trombótica aguda, sendo descontinuados após este período, quando garantido um nível terapêutico de INR (2-3).
Manejo Terapêutico: idosos, desnutridos, hepatopatas, doentes crônicos Iniciar com doses menores (2,5 mg/dia);
Monitorização: Inicialmente 2 vezes por semana até estabilização do INR dentro da faixa alvo e, a seguir, semanalmente ou quinzenalmente. Após INR mantido e dose estabilizada, monitorizar mensalmente o valor do INR;
INR alvo: maioria das situações INR alvo como entre 2,0 e 3,0. Em pacientes com síndrome do anticorpo antifosfolipídeo (SAF) e múltiplos episódios de tromboembolismo prévio, deve-se considerar manter o INR entre 2,5 e 3,5;
Ajuste de dose: deve ser aumentada ou diminuída em 5-20% da dose semanal na dependência do valor do INR.
Interações genéticas: Vários polimorfismos genéticos, principalmente relacionados ao CYP450 alteram a biodisponibilidade da varfarina;
Interações medicamentosas: 
Aumentam o efeito da Varfarina: AINE; álcool; amiodarona; ciprofloxacina; eritromicina; fenitoína; fluconazol; isoniazida; lovastatina; metronidazol; norfloxacino; omeprazol; paracetamol; propafenona; propranolol; tiroxina; sulfametoxazol+trimetoprim;
 Diminuem o efeito da Varfarina: Barbituratos; carbamazepina; colestiramina; rifampicina; sucralfate.
Interações alimentícias: 
Aumentam o efeito da Varfarina: Vitamina E; ginkgo biloba; alho;
Diminuem o efeito da Varfarina: Abacate; alface; brócolis; chá verde; espinafre; ginseng.
Interações com tabagismo: Fumantes exigem doses 12% maior do que não fumantes, revelando o aumento da depuração da varfarina em pacientes fumantes.
Contraindicações: Alergia à varfarina; Aneurisma cerebral; Cirurgia ocular ou neurocirurgia recente; Diátese hemorrágica ou sangramento ativo; Incapacidade de monitorização do INR; Gestação; Punção venosa em local não compressível.
Conduta na Superdosagem
- INR 4 – 6: Suspender Varfarina + Dosar INR 24/24h + Retornar Varfarina em doses pequenas quando INR  estiver normal;
- INR 6 – 10: Vitamina K 0,5-1mg SC + Dosar INR 8/8h + Repetir Vitamina K 24h após, se necessário ® Se INR normal – recomeçar Varfarina;
- INR 10 – 20: Vitamina K 3-5mg EV + Dosar INR 6/6h + Considerar plasma + Repetir Vitamina K  em 12h, se necessário;
- INR < 20 com sinais de sangramento ou > 20: Vitamina K 10 mg IV + Plasma fresco 15 mL/Kg + Dosar INR 6/6h + Repetir Vitamina K  em 12h, se necessário.
Interrupção da anticoagulação antes de procedimentos invasivos
- Pacientes de baixo risco de evento tromboembólico: Suspender varfarina 5 dias antes do procedimento cirúrgico;
- Pacientes de risco moderado a alto de evento tromboembólico: Suspender varfarina 5 dias antes do procedimento cirúrgico e iniciar heparina, de modo a garantir a cobertura de anticoagulação pelo maior período possível. A heparina não-fracionada deve ser suspensa 6 horas antes da cirurgia e a heparina de baixo peso molecular deve ser suspensa 24 horas antes;
- Checagem de INR: Checar INR antes da cirurgia, que deve estar abaixo de 1,5 (1,2 para procedimentos neurocirúrgicos);
- Reinicio da anticoagulação pós-procedimento: A anticoagulação deve ser reiniciada 24 horas após o término do procedimento, salvo quando o risco de sangramento seja alto, sendo preconizado nesta situação apenas iniciar dose profilática;
- Necessidade de cirurgia de urgência: Utilizar plasma fresco congelado 8 mL/kg no pré-operatório para reverter anticoagulação e garantir maior segurança do procedimento.
Novos anticoagulantes orais:
Dabigatrana (Pradaxa®): É um inibidor de direto de trombina de uso oral.
Interações Medicamentosas: Não interage com o CYP450, no entanto não está imune a interações medicamentosas. Algumas drogas como rifampicina, quinidina, cetoconazol, verapamil e amiodarona alteram a biodisponibilidade da droga, e, devido a sua interação pouco previsível, deve-se evitar o uso concomitante com essas drogas;
Indicações: Prevenção e tratamento do TEV; FA permanente não valvar;
Contraindicações: ClCr < 30 mL/min (insuficiência renal grave);
Monitorização: Por apresentar farmacocinética previsível, monitoramento de rotina de coagulação não é necessário;
Rivaroxabana (Xarelto®): É um inibidor direto do fator Xa de uso oral.
Interações Medicamentosas: cetoconazol, itraconazol, voriconazol, rifamicinas e carbamazepina alteram a biodisponibilidade da droga, deve-se evitar o uso concomitante com essas drogas;
Indicações: Prevenção e tratamento do TEV; FA permanente não valvar;
Contraindicações: ClCr < 30 mL/min (insuficiência renal grave); insuficiência hepática (Child B e C); < 18 anos (falta de estudos); gestação e amamentação;
Monitorização: Por apresentar farmacocinética previsível, monitoramento de rotina de coagulação não é necessário;
Apixabana (Eliquis®): É um inibidor direto do fator Xa de uso oral.
Indicações: Prevenção e tratamento do TEV; fibrilação atrial permanente não valvar;
Contraindicações: ClCr < 30 mL/min (insuficiência renal grave); insuficiência hepática (Child B e C); < 18 anos (falta de estudos); gestação e amamentação;
Monitorização: Por apresentar farmacocinética previsível, monitoramento de rotina de coagulação não é necessário;
Dabigatrana; Rivaroxabana; Apixabana: NÃO HÁ um antídoto capaz de reverter o estado de anticoagulação diante de um quadro de sangramento agudo. Descontinuar a droga, parece ser suficiente para controlar hemorragias na maioria dos ambientes clínicos;
Rivaroxabana; Apixabana: Se eventos hemorrágicos: a descontinuação da droga deve ser imediata e podem ser utilizados complexos de protrombina ativada para reverter os quadros graves com risco de vida.
Formação da púrpura: As púrpuras são vistas quando ocorre extravasamento dos eritrócitos para a derme e, como consequência, as lesões não empalidecem à compressão. Esse aspecto contrasta com as lesões eritematosas ou roxas provocadas por vasodilatação localizada – estas empalidecem sob pressão. A púrpura (≥ 3 mm) e as petéquias (≤ 2 mm) podem ser divididas em dois grupos principais: palpáveis e impalpáveis.
Púrpura impalpável é uma lesão plana decorrente de sangramento intradérmico. As causas mais frequentes são distúrbios cutâneos primários como traumatismo, púrpura solar (actínica) e capilarite. Menos comuns são púrpura secundária aos corticoides e vasculopatia livedoide. 
Púrpura palpável é uma lesão elevada, produzida por inflamação da parede vascular (vasculite) com hemorragia subsequente. São subdivididas em vasculíticas e embólicas. No grupo dos distúrbios vasculíticos, a vasculite dos pequenos vasos cutâneos, também conhecida como vasculite leucocitoclástica (VLC), está associada mais comumente à púrpura palpável. As etiologias subjacentes incluem fármacos (p. ex., antibióticos), infecções (p. ex., hepatite C) e doenças autoimunes do tecido conectivo (p. ex., artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, lúpus).
Púrpura trombocitopênica imune ou idiopática (PTI): é um distúrbio adquirido em que ocorrem destruição imune das plaquetas e, possivelmente, inibição da sua liberação pelos megacariócitos.Nas crianças, a PTI em geral é uma doença aguda associada mais comumente a uma infecção e tem evolução autolimitada. Nos adultos, trata-se de uma doença mais crônica, embora, em alguns indivíduos, ocorra remissão espontânea, geralmente dentro de alguns meses após o diagnóstico. A PTI é classificada como secundária se estiver associada a um distúrbio subjacente, e as causas comuns são doenças autoimunes, principalmente LES, e infecções pelo vírus da hepatite C e pelo HIV. A associação entre PTI e infecção por Helicobacter pylori não está estabelecida.
A PTI caracteriza-se por sangramento mucocutâneo e contagens de plaquetas baixas, que com frequência são muito baixas, porém esfregaço e células sanguíneas periféricas normais nos demais aspectos. Em geral, os pacientes apresentam equimoses e petéquias, ou têm trombocitopenia detectada casualmente em um HC de rotina. Também pode haver sangramentos mucocutâneos (mucosa oral) ou gastrintestinais ou menstruais profusos. Em casos raros, podem ocorrer hemorragias potencialmente fatais, inclusive no SNC. Púrpura úmida (bolhas de sangue na boca) e hemorragias na retina podem prenunciar uma hemorragia potencialmente fatal.
Possui duas formas: um distúrbio agudo autolimitado da infância, que não necessita de tratamento específico, e um distúrbio crônico em adultos (em especial mulheres com 20 a 40 anos). A PTI crônica pode ser devida a autoanticorpos dirigidos contra os complexos de glicoproteína IIb/IIIa ou glicoproteína Ib-IX.
Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT): É um distúrbio raro caracterizado por anemia hemolítica microangiopática, febre, trombocitopenia, disfunção renal (e/ou hematúria) e disfunção neurológica causada pela incapacidade de clivar normalmente o fator de von Willebrand (FvW).
A patogênese das PTTs hereditária (síndrome de Upshaw-Schulman) e idiopática está relacionada com a deficiência ou com anticorpos contra a metaloprotease ADAMTS13, que cliva o FVW. Em condições normais, o FVW é secretado na forma de multímeros ultragrandes, que são então clivados pela ADAMTS13. Acredita-se que a persistência de moléculas ultragrandes de FVW possa contribuir para a adesão e a agregação plaquetárias patogênicas. Entretanto, essa anormalidade não é suficiente para provocar PTT, visto que os pacientes com ausência congênita de ADAMTS13 desenvolvem PTT apenas transitoriamente. Os outros fatores desencadeantes ainda não foram definidos. O nível de atividade da ADAMTS13, assim como os títulos dos anticorpos, pode ser detectado hoje por ensaios laboratoriais. Embora ainda seja necessário definir com clareza ensaios com sensibilidade e especificidade suficientes para orientar o manejo clínico, os níveis de atividade de ADAMTS13 de < 10% estão mais claramente associados à PTT idiopática.
A PTT idiopática parece ser mais comum nas mulheres do que nos homens. Não foi definida qualquer distribuição geográfica ou racial. A PTT é mais comum nos pacientes HIV-positivos e nas gestantes. A PTT durante a gravidez não está claramente relacionada com a ADAMTS13. A anemia hemolítica microangiopática associada a fármacos pode ser secundária à formação de anticorpos (ticlopidina e possivelmente clopidogrel) ou à toxicidade endotelial direta (ciclosporina, mitomicina C, tacrolimo, quinina), embora isso nem sempre fique claro; o medo de suspender o tratamento e também a inexistência de outros fármacos eficazes leva à aplicação ampla da plasmaférese. Contudo, a interrupção ou a redução da dose dos agentes tóxicos ao endotélio em geral diminuem a microangiopatia.
Dengue: fisiopatologia, clínica, diagnóstico e tratamento
https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/dengue_aspecto_epidemiologicos_diagnostico_tratamento.pdf
Vetor: O Aedes aegypti é um mosquito de hábito diurno, principalmente no início da manhã e no final da tarde; tem preferência por ambientes urbanos e intradomiciliares; e alimenta-se principalmente de sangue humano. A proliferação do mosquito é feita pela postura de ovos pela fêmea em coleções de água parada onde posteriormente eles eclodem originando as larvas. O tempo decorrido entre a eclosão do ovo e o mosquito adulto é cerca de 10 dias, sendo influenciado por fatores como a temperatura, que acelera esse processo. O ovo do mosquito sobrevive por até um ano fora da água, aguardando condições ambientais favoráveis para se desenvolver. O período de incubação é de 3 a 15 dias, com média de 4 a 7 dias.
Transmissão e patogênese: O mosquito adquire o vírus ao se alimentar do sangue de doente que se encontra na fase de viremia, que começa um dia antes do surgimento da febre e vai até o sexto dia de doença. O vírus vai se localizar nas glândulas salivares do mosquito, onde se prolifera e aí permanece, deixando o artrópode infectante durante toda a sua vida. Uma vez infectada a fêmea do mosquito inocula o vírus junto com a sua saliva ao picar a pessoa sadia. Além disso, a fêmea também faz a transmissão transovariana do vírus para a sua prole, favorecendo a expansão da doença. Depois de inoculado no hospedeiro humano, o vírus entra nas células, se replica, produz progenitores virais e se inicia, então, a fase de viremia, com posterior distribuição do vírus para todo o organismo. Não estão totalmente esclarecidos os sítios de replicação viral no homem, mas as evidências apontam para as células da linhagem monocítica-macrofágica de órgãos linfóides, pulmões e fígado como os principais locais.
A replicação viral estimula os monócitos e, indiretamente, linfócitos a produzirem citocinas. Algumas delas vão ter efeito pró-inflamatório e vão ser responsáveis pelo aparecimento de sintomas como a febre. Outras estimulam a produção de anticorpos, que se ligam aos antígenos virais formando imunocomplexos.
Os anticorpos IgM antidengue começam a ser produzidos a partir do quinto e sexto dia. Eles são capazes de neutralizar o vírus de forma que seu aparecimento marca o declínio da viremia. Permanecem detectáveis no soro por aproximadamente dois meses. 
Os anticorpos IgG antidengue surgem após um período de sete a 10 dias de evolução, sobem muito na convalescença e voltam a cair, persistindo em títulos baixos por toda a vida, conferindo imunidade sorotipo específica. Na infecção secundária, devido os linfócitos de memória, a produção de IgG começa mais precocemente e atinge níveis mais elevados.
Aspectos clínicos: A infecção pelo vírus da dengue pode ser desde assintomática até ocasionar doença grave que coloque em risco a vida do paciente. Fatores relacionados tanto ao vírus quanto ao hospedeiro determinam a gravidade. Á seguir, estão relacionados alguns deles: 
• Vírus: existe a hipótese de que determinados genótipos do vírus seriam mais virulentos e, assim, infectariam maior número de células propiciando proliferação viral em alta escala e aumento da viremia, o que resultaria em ativação mais potente do sistema imunológico e resposta inflamatória intensa, permitindo o desenvolvimento de formas mais graves da doença. Essa hipótese pode ser reforçada pelo fato de que a maior parte dos casos de FHD ter sido associado ao sorotipo DEN-2. Ela também pode explicar os casos isolados de FHD que ocorrem durante infecção primária, que provavelmente são consequência de infecção por cepas mais virulentas. 
• Infecção primária x infecção secundária: O risco de doença grave na infecção secundária é maior do que na infecção primária. Isso ocorre porque na infecção primária o paciente produz anticorpos que são neutralizantes para o sorotipo específico dessa infecção (imunidade homóloga) e que vão permanecer por toda a vida. Porém, esses anticorpos vão conferir proteção contra os outros sorotipos (imunidade heteróloga) por apenas alguns meses (três a seis meses). Depois desse período, se o paciente for infectado por sorotipo de vírus diferente daquele que ocasionou a infecção primária, esses anticorpos ligam-se ao vírus, mas não conseguem neutralizá-lo. Conforme defendido por Halsted em sua teoria, essa ligação do anticorpo subneutralizante acaba facilitando, por meio de mecanismode opsonização, a entrada do vírus na célula, fazendo com que uma quantidade maior de vírus ganhe o interior dos fagócitos.
• Idade: O risco de FHD diminui com o aumento da idade, principalmente após os 11 anos. Em regiões endêmicas, o maior risco de FHD ocorre entre seis e 12 meses de idade. Isso porque durante a gestação, se a mulher já tiver sido infectada pelo vírus da dengue, ela passa para o feto, por via transplacentária, anticorpos IgG antidengue. Entretanto, como esses anticorpos foram adquiridos de forma passiva, a tendência é que após o nascimento da criança eles vão declinando até chegar a níveis subneutralizantes. Então, caso essa criança seja infectada pelo vírus da dengue, mesmo que seja com o mesmo sorotipo que infectou sua mãe e mesmo na infecção primária, ela poderá ter FHD.
Dengue Clássica ou Febre da dengue se caracteriza por febre alta de início súbito (primeiro sintoma) acompanhada de manifestações como: cefaléia, dor retro-orbitária, prostração, mialgia intensa ("febre quebraossos"), artralgia, anorexia, náuseas, vômitos, exantema e prurido cutâneo. Essa forma da doença é autolimitada, durando cinco a sete dias, apesar de a prostração poder persistir por semanas após o desaparecimento da febre. 
A erupção cutânea (rash) quando ocorre (é mais frequente nas infecções primárias do que nas secundárias) surge dois a cinco dias após o início da febre, é macular ou maculopapular, confluente (deixando eritema difuso entremeado por áreas de pele sadia) e pode ser pruriginoso.
Manifestações hemorrágicas podem ocorrer nessa forma da doença e acontecem com relativa frequência, apesar de apenas em raros casos trazerem risco de morte ao paciente. Podem ser espontâneas, como epistaxe, gengivorragia, petéquias e metrorragia; ou provocadas, como prova do laço positiva*. 
*Prova do laço: desenha-se no antebraço do paciente um quadrado com 2,5cm de lado. Em seguida deve-se verificar a pressão arterial do paciente (sentado ou de pé) e calcular o valor médio (PAS + PAD)/2. Então, deve-se insuflar novamente o manguito até atingir o valor médio e manter por cinco minutos. Depois é feita a contagem do número de petéquias que apareceram dentro do quadrado. A prova é considerada positiva se houver 20 ou mais petéquias. Deve-se ter em mente que essa prova também pode ser positiva em outras situações clínicas que cursem com fragilidade microvascular ou plaquetopenia). 
Os principais achados laboratoriais são leucopenia e plaquetopenia (que não costuma ser muito intensa). Elevação de transaminases também pode ocorrer. Geralmente o aumento é moderado (duas a cinco vezes acima do limite da normalidade), mas ocasionalmente pode ser mais acentuado (cinco a 15 vezes o limite da normalidade). 
A FHD ou dengue hemorrágica é a forma mais grave da doença. Sem diagnóstico precoce e tratamento médico adequado e em tempo hábil, pode evoluir com choque circulatório, situação essa que passa a ser chamada de Síndrome do Choque da Dengue (SCD), que está associada à elevada taxa de mortalidade. Conforme estabelecido pela OMS, todo paciente com dengue necessita ter os quatro critérios abaixo para que a doença possa ser classificada como FHD: 
• febre ou história de febre recente de até sete dias; 
• trombocitopenia (contagem plaquetária
• tendências hemorrágicas evidenciadas por um ou mais dos seguintes sinais: prova do laço positiva, petéquias, equimoses ou púrpuras, sangramentos de mucosas do TGI e outros; 
• extravasamento de plasma devido ao aumento da permeabilidade capilar, manifestado por: hematócrito apresentando aumento de 20% sobre o basal na admissão; queda do hematócrito em 20% após tratamento adequado; ou presença de derrame pleural, ascite e hipoproteinemia. 
O extravasamento de plasma é a manifestação mais específica da FHD, já que está presente apenas nessa forma clínica da doença, e é também o que põe em risco a vida do paciente, pois quando ocorre de forma muito intensa pode levar ao choque circulatório, que é de rápida instalação e se não for prontamente tratado pode levar ao óbito em 12-24 h. 
Os fatores que propiciam o desenvolvimento da FHD estão relacionados à viremia mais acentuada, o que amplifica a cascata de citocinas e ativação do complemento, causando disfunção endotelial, destruição plaquetária e consumo dos fatores da coagulação. Estas alterações são as responsáveis pelo aumento da permeabilidade vascular com extravasamento de plasma e, pelas manifestações hemorrágicas, que podem ter gravidade variável nessa forma da doença. 
Em sua fase inicial, a FHD é semelhante à dengue clássica. O agravamento se dá entre o terceiro e sétimo dia de evolução, que coincide com o desaparecimento da febre e é justamente quando acontece o extravasamento de plasma, com surgimento das alterações hemodinâmicas e manifestações hemorrágicas. Na maior parte dos pacientes essa fase é precedida por sinais e sintomas que são, portanto, considerados como de alarme, prevendo a possibilidade de evolução desfavorável.
Sinais de alarme: dor abdominal intensa e contínua; vômitos persistentes; hipotensão postural; hipotensão arterial; pressão diferencial < 20 mmHg (PA convergente); hepatomegalia dolorosa; hemorragias importantes (hematêmese e/ou melena); extremidades frias, cianose; pulso rápido e fino; agitação e/ou letargia; diminuição da diurese; diminuição repentina da temperatura corpórea ou hipotermia; aumento repentino do hematócrito; desconforto respiratório. 
Classificação da FHD, segundo a OMS, de acordo com a gravidade 
Grau I: Febre acompanhada de sintomas inespecíficos, em que a única manifestação hemorrágica é a prova do laço positiva. 
Grau II: grau I + hemorragias espontâneas leves (sangramentos de pele, epistaxe, gengivorragia e outros) 
Grau III: Colapso circulatório com pulso fraco e rápido, estreitamento da pressão arterial ou hipotensão, pele pegajosa e fria, e inquietação. 
Grau IV ou Síndrome do Choque da Dengue: Choque profundo com ausência de pressão arterial e pressão de pulso imperceptível.
Laboratorialmente, obrigatoriamente devem ser encontrados nessa forma da doença, plaquetopenia (<100.000mm³) e hemoconcentração. Podem também ocorrer: leucopenia, aumento das transaminases e alteração nas provas de coagulação (como alargamento do TP e TTPa e redução do fibrinogênio sérico). Alguns pacientes com dengue podem ter manifestações menos usuais, como falência hepática (apesar de ser documentada principalmente após reversão de choque, podendo estar mais relacionada à hipotensão prolongada do que ao efeito direto do vírus), miocardiopatia, manifestações e síndromes neurológicas (delírio, depressão, sonolência, irritabilidade, coma, psicose, encefalite, convulsões, mononeuropatias, polineuropatias, Síndrome de Guillain-Barré, Síndrome de Reye, mielite transversa). Podem surgir no decorrer do período febril ou mais tardiamente, na convalescença.
Diagnóstico Diferencial 
Dengue clássica: gripe, rubéola, sarampo e outras infecções virais, bacterianas e exantemáticas. 
FHD: no início da fase febril, o diagnóstico diferencial deve ser feito com outras infecções virais e bacterianas e, a partir do 3º ou 4º dia, com choque endotóxico decorrente de infecção bacteriana ou meningococcemia. As doenças a serem consideradas são: leptospirose, febre amarela, malária, hepatite infecciosa, influenza, bem como outras febres hemorrágicas transmitidas por mosquitos ou carrapatos.
Confirmação Diagnóstica: Clinicamente, conforme determinação da vigilância epidemiológica, deve ser considerado como caso suspeito de DC todo paciente que apresente febre com duração máxima de sete dias acompanhada de duas ou mais das seguintes manifestações: cefaléia, dor retro-orbitária, artralgia, mialgia, prostração, erupção cutânea; e que resida ou tenha estado nos últimos 15 dias em zona de circulação do vírus da dengue.
Se o paciente que era suspeito de dengue clássica apresentar também os 4 critérios definidos pela OMS para FHD citados anteriormente, ele passa a ser caso suspeito de FHD.
A comprovação laboratorial dasinfecções pelo vírus da dengue faz-se pelo isolamento do agente ou pelo emprego de métodos sorológicos - demonstração da presença de anticorpos da classe IgM em única amostra de soro ou aumento do título de anticorpos IgG em amostras pareadas (conversão sorológica). Isolamento: é o método mais específico para determinação do sorotipo responsável pela infecção. A coleta de sangue deverá ser feita de preferência no 3ª ou 4ª dia do ínicio dos sintomas. Após o término dos sintomas não se deve coletar sangue para isolamento viral. 
Sorologia: complementam o isolamento do vírus e a coleta de amostra de sangue deverá ser feita após o 6ª dia do início da doença.
O exame mais empregado é o MAC-ELISA, que detecta anticorpos IgM específicos contra a dengue. Sua grande vantagem é exigir uma única amostra de soro. Pode ser realizado a partir do sexto dia de sintomas e permanece positivo por 30 a 90 dias.
Para detecção viral pode-se realizar isolamento do vírus, imunohistoquímica e reação em cadeia da polimerase (PCR).
A RT-PCR (reverse transcriptase - polymerase chain reaction) é o único método que pode detectar o vírus dentro de tempo clinicamente significativo (um a dois dias). Pode ser empregado para detectar o RNA viral em amostras clínicas, material de necropsia, culturas de tecido e mosquitos adultos ou larvas.
Exames Inespecíficos - Dengue clássica: 
Hemograma: a leucopenia é achado usual, embora possa ocorrer leucocitose. Pode estar presente linfocitose com atipia linfocitária. A trombocitopenia é observada ocasionalmente. 
FHD: Hemograma: a contagem de leucócitos é variável, podendo ocorrer desde leucopenia até leucocitose leve. A linfocitose com atipia linfocitária é um achado comum. Destacam-se a concentração de hematócrito e a trombocitopenia (contagem de plaquetas abaixo de 100.000/mm3 ). 
Hemoconcentração: aumento de hematócrito em 20% do valor basal (valor do hematócrito anterior à doença) ou valores superiores a 38% em crianças, a 40% em mulheres e a 45% em homens). Trombocitopenia: contagem de plaquetas < 100.000/mm3 . 
Coagulograma: aumento nos tempos de protrombina, tromboplastina parcial e trombina. Diminuição de fibrinogênio, protrombina, fator VIII, fator XII, antitrombina e α antiplasmina. 
Bioquímica: diminuição da albumina no sangue, albuminúria e discreto aumento dos testes de função hepática: AST e ALT.
Tratamento – protocolo MS – pelo artigo.
• Grupo A: Casos suspeitos de dengue com prova do laço negativa, sem manifestações hemorrágicas espontâneas e sem sinais de alarme. Mesmo nesse grupo é recomendada a coleta de hemograma, que deve ser feita no mesmo dia podendo o resultado ser checado em até 24 horas. O tratamento consiste em: hidratação oral com volume de 60 a 80ml/Kg/dia, sendo 1/3 desse volume com soro de rehidratação oral e os 2/3 restantes com líquidos caseiros como água, suco de frutas, chás, etc; e, sintomáticos, como analgésicos, antitérmicos, antieméticos e anti-histamínicos. Não devem ser utilizados salicilatos e AINH devido ao risco de sangramento. O paciente deve ser orientado a retornar para reavaliação assim que houver o desaparecimento da febre (entre o segundo e sexto dia da doença), já que isso marca o início da fase crítica; ou, imediatamente caso apareçam sinais de alarme. 
• Grupo B: Casos suspeitos de dengue com prova do laço positiva ou manifestações hemorrágicas espontâneas, sem repercussões hemodinâmicas. Sinais de alarme ausentes. Nesses pacientes a coleta de hemograma é obrigatória e deve ser feita de imediato. O paciente deve permanecer na unidade de saúde, recebendo inicialmente hidratação oral e sintomáticos conforme descrito no grupo A, até que se tenha o resultado do hemograma, quando poderão ocorrer três situações: 
- Hemograma normal: paciente poderá ser liberado para tratamento ambulatorial que deverá ser conduzido igual ao de um paciente do grupo A. 
- Se for verificado hematócrito aumentado em até 10% acima do valor basal (ou, na ausência deste, hematócrito entre 40-44% para mulheres e 45-50% para homens) e/ou plaquetopenia entre 50-100.000/mm3 e/ou leucopenia 44% para mulheres e >50% para homens) e/ou plaquetopenia <50.000mm³: paciente deverá ficar em observação por um período mínimo de 6 horas. Nesse período, realizar hidratação oral supervisionada ou parenteral, com infusão de 1/3 do volume calculado para 80ml/Kg/dia na forma de solução salina. Após isso, reavaliar o hematócrito. Se estiver normal, tratamento ambulatorial com hidratação oral vigorosa e retorno para reavaliação clínico-laboratorial em 24 horas. Se a resposta for inadequada, repetir a conduta e avaliar necessidade de internação hospitalar.
Se surgirem sinais de alarme ou aumento do hematócrito na vigência de hidratação adequada, é indicada a 
internação hospitalar. Pacientes com plaquetopenia <20.000mm³ mesmo sem repercussão clínica, devem ser internados e reavaliados clínica e laboratorialmente a cada 12 horas. 
• Grupo C: Casos suspeitos de dengue com presença de algum sinal de alarme, podendo as manifestações hemorrágicas estar presentes ou ausentes. Nesse grupo é obrigatório não apenas a coleta de hemograma como também de tipagem sanguínea, dosagem de albumina sérica, radiografia de tórax. Outros exames podem ser avaliados conforme a necessidade, como glicose, uréia, creatinina, eletrólitos, transaminases, gasometria arterial, ultrassonografia de abdome e de tórax. 
TRATAMENTO DO GRUPO C 
FASE DE EXPANSÃO (20 ml/kg em 2h, infusão gradual).
- 1ª hora do atendimento = ministrar soro fisiológico 10 ml/kg/h. 
- Reavaliação clínica após esta etapa. 
- 2ª hora do atendimento = manter soro fisiológico 10 ml/kg/h. 
- O hematócrito deve estar disponível ao término da segunda etapa. 
Avaliar: 
• Ausência de melhora do hematócrito e/ou dos sinais hemodinâmicos = repetir a fase de expansão até 3x; • Se após três repetições não houver melhora = conduzir como grupo D; 
• Melhora do hematócrito e dos sinais hemodinâmicos = iniciar fase de manutenção.
FASE DE MANUTENÇÃO
1ª etapa = 25 ml/kg em 6h. Se houver melhora iniciar a 2ª etapa. 
2ª etapa = 25 ml/kg em 8h (sendo 1/3 com SF 0,9% e 2/3 com SG 5%). 
- Se houver piora clínica e/ou laboratorial a qualquer momento, conduzir como grupo D. 
O paciente deve permanecer internado até estabilização (no mínimo por 48h). Após preencher critérios de alta (ver adiante), o retorno para avaliação clínica e laboratorial segue orientação conforme grupo B.
• Grupo D: Casos suspeitos de dengue apresentando pressão arterial convergente, hipotensão arterial ou choque. Manifestações hemorrágicas podem estar presentes ou ausentes. Os exames laboratoriais a serem colhidos são os mesmos indicados aos pacientes do grupo C.
TRATAMENTO DO GRUPO D (Adultos e Crianças)
FASE DE EXPANSÃO RÁPIDA: SF 0,9% ou Ringer lactato 20 ml/kg em até 20min. 
- Se não houver melhora clínica, repetir a fase de expansão rápida até 3x. 
- Reavaliação clínica a cada 15-30min, hematócrito em 2h. 
- Se houver melhora clínica e laboratorial = CONDUZIR COMO GRUPO C (iniciar pela fase de expansão daquele grupo e, posteriormente, manutenção, conforme a resposta clínica e laboratorial). 
Se não houver melhora clínica após três etapas de expansão rápida, avaliar hemoconcentração: 
• HEMATÓCRITO EM ASCENSÃO E CHOQUE = infundir albumina 0,5-1 g/kg ou coloides sintéticos 10 ml/kg/h; 
• HEMATÓCRITO EM QUEDA E CHOQUE = investigar hemorragias e coagulopatia de consumo; 
• Se hemorragia = transfundir concentrado de hemácias (10-15 ml/kg/dia). 
• Avaliar CIVD (dosar TAP, PTTa, plaquetas, fibrinogênio e PDF). 
- Ministrar conforme necessidade: plasma fresco congelado (10 ml/kg), vitamina K e crioprecipitado (1 U para cada 5-10 kg de peso). 
- Considerar transfusão de plaquetas se: sangramento persistente não controlado, depois de corrigidos os distúrbios da coagulação e o choque, na presença de plaquetopenia. 
• HEMATÓCRITO EM QUEDA SEM HEMORRAGIA OU COAGULOPATIA DE CONSUMO. 
• Hemodinâmica instável = provável ICC. - Reduzir infusão de líquidos, ministrar diuréticos e inotrópicos. • Hemodinâmicaestável = melhora clínica.
Medidas de controle: A notificação dos casos suspeitos, a investigação do local provável de infecção, bem como a busca ativa de casos são medidas importantes.
Medidas de combate: 
- Manejo ambiental: mudanças no meio ambiente que impeçam ou minimizem a propagação do vetor, evitando ou destruindo os criadouros potenciais do Aedes; 
- Controle químico: consiste em tratamento focal (elimina larvas), peri-focal (em pontos estratégicos de difícil acesso) e por ultra baixo volume - “fumacê” (elimina alados). Este último deve ter uso restrito em epidemias, como forma complementar de interromper a transmissão de dengue, ou quando houver infestação predial acima de 5% em áreas com circulação comprovada de vírus.
- Melhora de saneamento básico; 
- Participação comunitária no sentido de evitar a infestação domiciliar do Aedes, por meio da redução de criadouros potenciais do vetor (saneamento domiciliar).
Vacina: só feita em laboratório particular. 3 doses com intervalo de 6 meses para cada dose.
Leucemia
LLA: É o tipo mais comum em crianças pequenas, mas também ocorre em adultos. É uma neoplasia maligna dos linfócitos precursores B ou T (linfoblastos) caracterizada pela proliferação descontrolada de células linfocíticas malignas, com substituição dos elementos normais e insuficiência da medula óssea. O linfoma linfoblástico é diagnosticado quando a doença se apresenta em locais extramedulares (mais comumente como massa mediastinal na doença de células T) e menos de 25% da medula óssea estão envolvidos.
Etiologia
• A maioria dos casos é esporádica, sem fatores de risco estabelecidos.
• A exposição à radiação ionizante parece ser um fator de risco.
• A síndrome de Down (trissomia 21) está associada a um risco de cerca de 3% de desenvolvimento de leucemia por volta dos 30 anos de idade, predominantemente LLA. A LLA pode ser encontrada em outras síndromes pré-malignas hereditárias (p. ex., ataxia-telangiectasia).
Aspectos clínicos: decorrem das duas consequências principais da proliferação leucêmica, descritas a seguir.
Insuficiência da medula óssea: 
- Anemia (palidez, letargia e dispneia); 
- Neutropenia (febre, mal-estar, infecções da boca, da garganta, da pele, das vias aéreas, da região perianal, ou outras); 
- Trombocitopenia (equimoses espontâneas, púrpura, sangramento gengival e menorragia).
Infiltração de órgãos
A infiltração de órgãos causa dor óssea, linfonodopatia, esplenomegalia moderada, hepatomegalia, síndrome meníngea (cefaleia, náuseas e vômitos, visão turva, diplopia). Há febre na maioria dos pacientes; em geral, melhora após o começo da quimioterapia. O exame do fundo de olho pode mostrar edema de papila e, algumas vezes, hemorragia. Vários pacientes têm febre, que cessa com o começo da quimioterapia. Manifestações menos comuns incluem tumefação testicular ou sinais de compressão do mediastino na LLA-T.
Se houver predomínio de massas sólidas linfonodais ou extranodais com < 20% de blastos na medula óssea, a doença é denominada linfoma linfoblástico, mas tratada como LLA.
O quadro clínico é muito semelhante ao da LMA. Contudo, algumas diferenças devem ser destacadas: são mais frequentes (1) a dor óssea (80% dos casos); (2) adenomegalia cervical ou generalizada (75% dos casos); (3) podem ocorrer massas mediastinais no subtipo de células-T do timo; (4) o acometimento do SNC e dos testículos (especialmente na recidiva) é mais comum; (5) a febre neoplásica (70% dos casos); (6) a hiperplasia gengival não faz parte do quadro clínico.
Achados laboratoriais: O hemograma, na maioria dos casos, mostra anemia normocítica normocrômica e trombocitopenia. A contagem de leucócitos pode estar diminuída, normal ou aumentada, devido ao número de blastos, e pode atingir até 200 × 103/mL ou mais. A microscopia de distensão sanguínea costuma mostrar blastos em número variável. A medula óssea é hipercelular, com > 20% de blastos leucêmicos. Os blastos são caracterizados pela morfologia, por exames imunoloógicos e por análise citogenética. A identificação de rearranjo dos genes de imunoglobulina ou do receptor de células T (TCR), do imunofenótipo (aberrante) e da genética molecular das células leucêmicas é importante para a escolha do tratamento e para a detecção, na evolução ulterior, de doença residual mínima (DRM).
Punção lombar para exame do líquido cerebrospinal (LCS) não é mais feita rotineiramente, pois foi constatado que pode causar transferência de células leucêmicas para o SNC. A avaliação inicial do LCS deve ser combinada com a administração simultânea de quimioterapia intratecal. A bioquímica do sangue costuma mostrar aumento de ácido úrico, de desidrogenase láctica e, às vezes, hipercalcemia. São feitas provas de funções hepática e renal antes do início do tratamento para comparação posterior. Exames radiológicos podem mostrar lesões ósseas líticas e massa mediastinal causada por aumento do timo e/ou de linfonodos mediastinais, característica da LLA-T
Para confirmação diagnóstica, tipagem, e avaliação de fatores prognósticos citogenéticos e moleculares, deve-se realizar o aspirado e a biópsia de medula óssea, com envio de material para imunofenotipagem, citogenética, biologia molecular e histopatológico/ imuno-histoquímica.
O diagnóstico diferencial inclui LMA, anemia aplástica (a LLA às vezes é precedida de curto período de aplasia), infiltração da medula óssea por outras células malignas (p. ex., rabdomiossarcoma, neuroblastoma e sarcoma de Ewing), infecções, como mononucleose infecciosa e coqueluche, artrite reumatoide infantil e púrpura trombocitopênica imunológica.
Exames por imagem
• Radiografia de tórax para avaliar a febre e a presença de massa mediastinal.
• TC para queixas sintomáticas. Deve-se ter cautela quanto à exposição ao agente de contraste em pacientes com evidência de síndrome de lise tumoral espontânea para evitar mais dano renal.
LLC: A maioria das pessoas diagnosticadas com esse tipo da doença tem mais de 55 anos. Raramente afeta crianças. É um distúrbio linfoproliferativo caracterizado por proliferação e acúmulo de células B neoplásicas de aparência madura. 
Etiologia: permanece, em grande parte, desconhecida, embora o acúmulo de defeitos genéticos causando resistência à apoptose e estimulação crônica do receptor de células B por autoantígenos ou micro-organismos indefinidos tenha sido descrito.
Manifestacoes clinicas e laboratoriais: Muitos pacientes são diagnosticados na fase assintomática da doença, pelo encontro de uma linfocitose expressiva no hemograma. “Linfocitose” é definida por mais de 3.000 linfócitos por mm³ de sangue. Na LLC, por definição, a linfocitose é > 5.000/mm³. Depois da linfocitose, a adenomegalia cervical é o achado mais comum, presente em 2/3 dos pacientes na apresentação da doença. Os linfonodos aumentados inicialmente são inferiores a 2 cm, móveis e de consistência elástica, sugerindo benignidade. Posteriormente, evoluem para um aumento de tamanho e confluência, podendo se apresentar como grandes massas cervicais. A adenomegalia pode se generalizar, acometendo inclusive linfonodos viscerais. 
O marco da LLC é a associação: Linfocitose Acentuada + Adenomegalia
Os sintomas da LLC podem ser: febre, sudorese noturna, astenia, fadiga, perda ponderal e queda do estado geral. Esses sintomas são mais comuns nas fases mais avançadas da doença, e geralmente indicam a ocorrência de complicações, como infecção e anemia. 
A linfocitose é a principal característica da doença. Por definição ela está acima de 5.000/mm3, mas geralmente se encontra entre 25.000-150.000/mm3 (podendo ultrapassar até 500.000/mm3 em alguns casos). O esfregaço do sangue periférico mostra que esses linfócitos são morfologicamente idênticos aos linfócitos normais – são pequenos, com núcleo arredondado, cromatina condensada e citoplasma escasso. Uma alteração que pode chamar atenção é o encontro de linfócitos destruídos ou “amassados” – denominadossmudge cells ou manchas de Gumprecht. 
Além da adenomegalia, o exame físico pode revelar esplenomegalia em 40% dos casos, hepatomegalia em 10% e, raramente, derrame pleural e ascite (sinal de doença avançada).
Uma anemia normocítica normocrômica hipoproliferativa (reticulócitos baixos) pode ser encontrada na apresentação do quadro em 20% dos pacientes, e a plaquetopenia, em 10%. Ambas as alterações são sinais de mau prognóstico, pois indicam maior ocupação medular pelo clone neoplásico. 
Anemia normocítica e normocrômica está presente nas fases tardias como resultado de infiltração medular ou de hiperesplenismo. Hemólise autoimune pode ser uma complicação (ver a seguir). Trombocitopenia ocorre em muitos pacientes e também pode ter patogênese autoimune.
Uma plaquetopenia autoimune (PTI, ou púrpura trombocitopênica imune) é observada em 5% dos casos, também tratável com prednisona (ou Rituximab) e sem influência prognóstica. Outro achado típico é a hipogamaglobulinemia, decorrente do bloqueio de maturação dos linfócitos B neoplásicos. Ou seja, apesar de se ter uma quantidade elevada de linfócitos B maduros, eles não fazem a devida função – transformar-se em plasmócitos, as células produtoras de anticorpos. A hipogamaglobulinemia ocorre na apresentação da doença em 25% dos casos, mas, na medida em que a doença avança, acomete a maioria dos pacientes. As consequências são infecções de repetição por bactérias encapsuladas (S. pneumoniae, H. influenzae), geralmente sinusite e pneumonia. Uma disfunção dos linfócitos T pode ocorrer, acarretando uma deficiência da imunidade celular nas fases mais avançadas da doença.
Diagnóstico: requer a presença de um clone de células B > 5000/mm3, por > 3 meses, com um imunofenótipo característico na citometria de fluxo, o qual é essencial para o diagnóstico
• As células da LLC são tipicamente positivas para CD5, CD19 e CD23 e fracamente positivas para CD20, enquanto são negativas para CD10, Ciclina D1 e CD103. Em alguns casos, estudos moleculares para alterações cromossômicas específicas da LLC (deleção do cromossomo 13q, 11q ou 17p ou trissomia do 12) podem ser úteis.
Diagnóstico diferencial: A mononucleose infecciosa e a coqueluche também são causas de linfocitose acentuada, porém, além de cursarem com comemorativos característicos (ex.: febre, cefaleia, tosse, faringite, mialgia), costumam acometer pessoas jovens, ao contrário da LLC, que acomete idosos. Outras causas de adenomegalia generalizada podem se confundir com a LLC. Uma delas é a infecção pelo HIV, levando ao quadro de linfadenopatia generalizada persistente. Colagenoses, neoplasias não hematológicas e sarcoidose. Certas neoplasias hematológicas podem igualmente se confundir com a LLC, como a leucemia de células pilosas, os linfomas não Hodgkin indolentes (folicular, linfocítico pequeno, células do manto) e a leucemia prolinfocítica crônica. 
LMA: Ocorre tanto em adultos como em crianças, mas a incidência aumenta com o aumento da idade. É uma doença maligna de células progenitoras hematopoiéticas que normalmente originariam granulócitos maduros. Estritamente falando, a LMA é um subconjunto da leucemia não linfocítica aguda (ANLL), uma designação que distingue de forma ampla essas doenças das leucemias biologicamente de origem linfocítica. A ANLL inclui leucemias que englobam o espectro das células-tronco mieloides, incluindo precursores de granulócitos, monócitos, eritrócitos e megacariócitos. 
A leucemia promielocítica aguda é uma síndrome leucêmica distinta que faz parte do espectro da ANLL, mas que apresenta implicações de tratamento muito diferentes. A ANLL é caracterizada por falha de maturação dos progenitores mieloides, número excessivo de progenitores imaturos (“blastos”) e vários graus de insuficiência da medula óssea (neutropenia, trombocitopenia, anemia).
Etiologia
• Relacionada com exposição ambiental: benzeno (mais bem documentado), solventes orgânicos (incluindo gasolina), tabagismo (≥ 20 maços-ano 1,34 risco relativo), obesidade, mais bem documentado em mulheres.
• Distúrbios hereditários: inúmeros, incluindo anemia de Fanconi, síndrome de Bloom, síndrome de Schwachman Diamond, anemia de Diamond Blackfan, entre outros.
• Relacionada com a terapia:
• Alquilantes (p. ex., melfalano, bussulfano, cisplatina): latência típica de 5 a 7 anos associada às anormalidades nos cromossomos 5 e 7.
• Inibidor da topoisomerase II (p. ex., etoposídeo, doxorrubicina): latência típica de 1-3 anos associada ao rearranjo 11q23 (gene da leucemia de linhagem mista [MLL]).
• Exposições à radiação: (terapêutica – geralmente baixo risco) ocupacional.
• Distúrbios hematológicos prévios: mielodisplasia, distúrbios mieloproliferativos, anemia aplásica.
Manifestações clinicas e laboratoriais da LMA: 
O hemograma de uma leucemia aguda é caracterizado pela presença de anemia + plaquetopenia (“bicitopenia”), com leucometria variável. 
A anemia é um achado quase universal, sendo geralmente moderada a grave (Hb entre 5-9 g/dl), normocítica, normocrômica e sem reticulocitose. O grau de plaquetopenia varia, com cerca de 25% dos pacientes possuindo plaquetas < 20.000/mm3. A leucocitose é um achado comum, embora alguns casos abram com leucopenia - cerca de 50% apresenta leucócitos entre 5.000-50.000/mm3, 25% acima de 50.000/mm3 e 25% abaixo de 5.000/mm3 (leucopênicos). A média oscila em torno de 15.000/mm3 (variando de 1.000 a 400.000/ mm3) -. 
A leucocitose é representada por blastos na periferia, geralmente associada à neutropenia. Cerca de 10-20% dos pacientes apresenta leucócitos > 100.000/mm3, com alto risco de leucostase. Quase sempre os blastos são encontrados no esfregaço de sangue periférico, podendo ser contados no hemograma. Entretanto, numa minoria (< 5% dos casos), os blastos estão ausentes na periferia, sendo encontrados apenas na medula óssea, uma condição denominada “leucemia aleucêmica”. É comum um predomínio superior a 70% de blastos sobre os outros leucócitos. A presença de mais de 5% de blastos no sangue periférico indica leucemia aguda. Os blastos são leucócitos de maior tamanho, com cromatina nuclear imatura (mais clara) e, na maioria das vezes, contendo mais de um nucléolo. 
A presença dos bastonetes de Auer é patognomônica da LMA! 
A hiperuricemia está presente em 50% dos pacientes, pelo aumento na produção de ácido úrico decorrente da hiperproliferação celular. 
A síndrome de lise tumoral é uma temida complicação da quimioterapia e deve ser devidamente prevenida. O aumento dos níveis séricos de lisozima (substância presente nos grânulos dos monócitos e monoblastos) é característico dos subtipos M4 e M5 e pode ter consequências clínicas, como a lesão tubular renal, levando à insuficiência renal aguda. 
A pseudo-hipercalemia e a pseudo-hipoglicemia podem ocorrer especialmente quando o sangue colhido demora a ser processado no laboratório (os blastos no tubo de ensaio liberam potássio e consomem glicose).
Resumo - Sinais e sintomas clínicos - Sintomas/Resultados do Exame:
• Complicações da insuficiência da medula óssea: Hemorragia associada à trombocitopenia; Fadiga e falta de ar associadas à anemia e Infecção associada à neutropenia.
• Complicações de leucocitose (leucemia hiperleucocitária, leucócitos > 100.000/mcL): Hemorragia retinal com sintomas visuais; Cefaleia e hemorragia intracraniana e Sintomas respiratórios de envolvimento pulmonar.
• Sintomas sistêmicos: Fadiga, febre (geralmente infecciosa, raramente tumor), dor óssea (mais comum na LLA).
• Complicações hemorrágicas da CIVD, especialmente na leucemia promielocítica aguda (APML)
• O exame físico refletirá as consequências das citopenias (hematoma na trombocitopenia, palidez da anemia). Linfonodos, fígado e baço aumentados são raros. O exame geralmente apresenta-se normal.
• Raramente a doença manifestará lesões cutâneas (leucemia cutânea) ou lesões em massa (sarcoma granulocítico).
• A hipertrofia da gengiva e o envolvimento de órgãos/pele são mais comuns na leucemia monocítica.
O diagnóstico deve sempre ser confirmado pelo mielograma(aspirado de medula óssea), obtido geralmente da crista ilíaca. É necessária a presença de mais de 20% de blastos (critério da OMS) entre as células nucleadas do aspirado. O aspirado deve ser analisado do ponto de vista morfológico, citoquímico, imunofenotípico (citometria de fluxo), citogenético (cariótipo, FISH) e molecular (RT-PCR). Logo, além de confirmar uma leucemia aguda, os exames devem tipar e subtipar a leucemia, definindo dados prognósticos. A biópsia de medula óssea também deve ser realizada para análise das alterações displásicas e do grau de mielofibrose associada.
Exames por imagem
• Os estudos por imagem são tipicamente direcionados para avaliar queixas específicas.
• O ecocardiograma ou a varredura de aquisição múltipla (MUGA) geralmente são realizados para verificar se a função cardíaca está adequada de forma a tolerar a terapia com antraciclina (geralmente daunorrubicina), sendo uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 50% normalmente considerada aceitável.
Diagnóstico diferencial Transtornos que podem se manifestar com blastos circulantes ou células com aparência de blastos: LMA/LLA; Mielodisplasia (até 20% de blastos circulantes, se ≥ 20% = LMA); Mielofibrose primária; LMC; Variante blastoide do linfoma de células do manto; Leucemia prolinfocítica; Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas; Os linfócitos atípicos da infecção por Epstein-Barr e citomegalovírus podem ter aparência semelhante a blastos.
LMC: Acomete principalmente adultos. É uma doença maligna de células-tronco clonais. A marca registrada da LMC é o cromossomo Filadélfia, uma anormalidade citogenética adquirida que surge a partir da translocação recíproca de braços longos dos genes ABL e BCR nos cromossomos 9 e 22, resultando no oncogene de fusão BCR:ABL. A LMC é caracterizada por proliferação mieloide anormal e acúmulo de granulócitos imaturos. A LMC se manifesta com uma fase crônica (LMC-FC) que dura de meses a anos, evoluindo para uma fase avançada (LMC-FA) caracterizada por má resposta à terapia, agravamento da anemia ou trombocitopenia. Essa fase evolui para uma fase terminal (FT) que causa leucemia aguda (70% mieloide e aproximadamente 30% do subtipo linfoide). Os critérios da OMS para as fases acelerada e blástica da LMC estão descritos abaixo.
Etiologia: não é clara, embora a exposição à radiação tenha sido associada ao seu desenvolvimento.
	Fase acelerada
	O diagnóstico pode ser realizado se um ou mais dos seguintes itens estiver presente:
Blastos 10%-19% dos leucócitos do sangue periférico ou células da medula óssea
Basófilos do sangue periférico, pelo menos, 20%
Trombocitopenia persistente (< 100 × 109/L) não relacionada com terapia ou trombocitose persistente (> 1.000 × 109/L) não responsiva à terapia
Aumento de tamanho do baço e elevação da contagem de leucócitos que não respondem à terapia
Evidência citogenética de evolução clonal (isto é, o aparecimento de uma anomalia genética adicional que não estava presente na amostra inicial no momento do diagnóstico da LMC na fase crônica)
A proliferação megacariocítica em folhas e aglomerados de tamanho considerável, associada à reticulina marcada ou fibrose do colágeno e/ou displasia granulocítica grave, deve ser considerada sugestiva de LMC-FA. (Esses achados ainda não foram analisados em grandes estudos clínicos, portanto não está claro se eles são critérios independentes para a fase acelerada. Eles geralmente ocorrem simultaneamente com uma ou mais das outras características listadas.)
	Crise blástica
	O diagnóstico pode ser realizado se um ou mais dos seguintes estiver presente:
30% ou mais de blastos nos leucócitos do sangue periférico ou células da medula óssea
Proliferação blástica extramedular
Grandes focos ou aglomerados de blastos na biópsia da medula óssea
Manifestações clínicas e laboratoriais: Muitos pacientes com LMC são descobertos em uma fase assintomática da doença, através de exame físico mostrando esplenomegalia e/ ou hemograma revelando leucocitose neutrofílica acentuada, com desvio para esquerda até mielócito ou mieloblasto. 
O marco da LMC é justamente a associação: Leucocitose Neutrofílica Acentuada com desvio à esquerda + Esplenomegalia de Grande Monta.
Os sintomas mais comuns de apresentação da doença são decorrentes do estado hipercatabólico, da esplenomegalia, da anemia e/ou da disfunção plaquetária, tais como: febre, perda ponderal, astenia, sudorese noturna, desconforto abdominal no hipocôndrio esquerdo, saciedade precoce, palpitação, dispneia, equimoses. 
As infecções na LMC não são frequentes, nem caracterizam a doença. O clone neoplásico é capaz de se diferenciar até o neutrófilo maduro (segmentado). Este neutrófilo possui função normal ou levemente diminuída. 
O exame físico da LMC demonstra esplenomegalia em 60-80% dos casos, que pode ser de grande monta (> 5 cm do RCE), e algumas vezes com o baço palpável na fossa ilíaca esquerda. A esplenomegalia pode ser indolor ou dolorosa. Existem relatos de rotura esplênica espontânea. Outros achados são muito pouco comuns (ex.: dor óssea por expansão da medula). Hepatomegalia indolor pode estar presente em até 50% dos casos. 
Sinais e sintomas clínicos - resumido
• Até 50% dos pacientes são assintomáticos, com diagnóstico baseado em hemogramas anormais.
• Na fase crônica, pacientes sintomáticos podem apresentar fadiga, perda de peso, saciedade precoce e dor no quadrante esquerdo do abdome. O exame pode revelar esplenomegalia. Ocasionalmente, uma contagem de leucócitos muito alta pode levar a sintomas relacionados com hiperviscosidade.
• Pacientes em fase acelerada geralmente são sintomáticos com febre, sudorese, perda de peso, dor no abdome e esplenomegalia progressiva.
• Pacientes em fase blástica, além disso, podem apresentar dor óssea; sintomas de anemia, complicações infecciosas e sangramento também estão presentes.
O quadro laboratorial da doença caracteriza-se pela acentuada leucocitose neutrofílica, invariavelmente presente. A contagem leucocitária pode atingir valores altíssimos, de até 1.000.000/ mm3, sendo comuns valores acima de 100.000/ mm3 (hiperleucocitose) e quase sempre acima de 50.000/mm3. Em geral, existe uma flutuação do nível da leucocitose. 
O diferencial revela intenso “desvio para esquerda”, havendo muitas formas jovens granulocíticas na periferia: bastões, metamielócitos, mielócitos e até mieloblastos. A contagem absoluta de eosinófilos e basófilos está tipicamente alta (eosinofilia e basofilia). A LMC é uma das poucas causas de basofilia proeminente e persistente. Uma anemia normocítica normocrômica está presente na apresentação em 50% dos casos. Em relação às plaquetas, a regra é a trombocitose (plaquetometria > 400.000/mm3), ocorrendo em metade dos casos já na apresentação clínica. 
A regra, portanto, na LMC é: Anemia + Hiperleucocitose + Trombocitose.
Apesar da contagem de plaquetas alta, os pacientes estão propensos ao sangramento, pois existe disfunção plaquetária. Ao mesmo tempo, têm um risco aumentado de trombose, pela leucostase e pela trombocitose acentuada. Apesar da contagem total de leucócitos ser maior na LMC do que na LMA, a síndrome da leucostase é mais frequente nesta última. Os blastos aumentam mais a viscosidade sanguínea do que os neutrófilos maduros, considerando a mesma contagem na periferia (os blastos são “grandes” e “pouco deformáveis”). Na LMC, como as células leucêmicas são relativamente maduras, a hiperleucocitose por si só não costumar causar sintomas! Sendo assim, a leucostase começa a ocorrer nessa doença apenas com leucometrias acima de 200.000/ mm3, enquanto que na LMA a leucostase já pode ocorrer com leucometrias entre 50.000100.000/mm3. Tal síndrome – vale lembrar – se caracteriza por dispneia, hipoxemia, sangramento, desorientação, cefaleia, borramento visual e ataxia, sendo ocasionada por uma lentidão do fluxo microvascular em múltiplos órgãos e tecidos, devido ao “entupimento” dos capilares pelas células malignas em grande número. Nos casos mais graves pode haver priapismo e complicaçõesneurológicas do tipo crise convulsiva e coma. Outros achados laboratoriais são: hiperuricemia (maior risco de gota); aumento dos níveis séricos de vitamina B12 (maior produção das proteínas de transporte transcobalamina I e III); aumento de LDH e lisozima. 
Diagnóstico diferencial: Linfoma esplênico; Síndrome mieloproliferativa; Leucemia neutrofílica crônica; Trombocitemia essencial.
Descrever fisiopatologicamente os mecanismos pelos quais as leucoses podem interferir na coagulação sanguínea. 
Os blastos leucêmicos primeiramente infiltram a medula óssea, ocupando mais de 20% ou mais de 30% do total de células nucleadas, podendo chegar a 80-100% de ocupação. A primeira consequência, portanto, é a supressão da hematopoese normal. Essa expansão do clone neoplásico ocupa o espaço necessário a produção de células hematológicas normais, culminando em pancitopenia (anemia, leucopenia e plaquetopenia), o grande marco do início da doença. As coagulopatias adquiridas resultam de autoanticorpos (inibidores) que podem ser dirigidos contra quaisquer fatores da coagulação. Em cerca de 50% dos casos, essa condição está associada a doenças autoimunes, doenças linfoproliferativas, gravidez e uso de medicamentos. Embora mais raras do que as coagulopatias hereditárias, o quadro de sangramento é grave, podendo ter evolução dramática. O tratamento das hemorragias deve ser feito com infusão do fator deficiente. 
 
Distúrbios Hematológicos nas Leucemias: As manifestações clínicas da leucemia são secundárias à proliferação excessiva de células imaturas (blásticas) ou infuncionais na medula óssea, que infiltram os tecidos do organismo. A proliferação rápida das células leucêmicas faz com que estas vão ocupando cada vez mais a medula óssea, não deixando mais as células normais (hemácias, leucócitos e plaquetas) se reproduzirem normalmente e saírem da medula óssea, bem como competindo com elas por fatores de crescimento, causando sintomas diferentes a cada tipo da doença, tais como: 
Síndrome Anêmica: aparecem pela redução da produção dos eritrócitos pela medula óssea. Ex: Sonolência; cansaço; irritabilidade e fraqueza; pouca fome, consequentemente emagrecimento; palpitações; dores de cabeça; tonturas; desmaios; queda de cabelos e palidez. 
Síndrome Trombocitopênica: aparecem pela redução de plaquetas. Ex: Hematomas, relacionados a traumas ou espontâneos; petéquias; epistaxe; sangramento gengival; menstruação excessiva e algumas vezes, sangue nas fezes. 
Síndrome Leucopênica: aparecem pela diminuição de leucócitos normais, principalmente os neutrófilos, que atuam na defesa do organismo contra infecções. Ex: Infecções frequentes; língua dolorida, machucada; aftas, machucados frequentes que aparecem e reaparecem dentro da boca ou no lábio; febre; algumas vezes, suor excessivo durante a noite e gânglios linfáticos saltados; esplenomegalia e/ou Hepatomegalia (alargamento do baço e/ou fígado). 
Ocasionalmente, também pode ocorrer infiltração das células leucemias nos órgãos, tecidos e ossos causando: Dor nos ossos, como o esterno; dor nas articulações; e problemas nos órgãos. Esses sintomas geralmente aparecem em "tríade", ou seja, pelo menos, um sintoma de cada síndrome (anemia, plaquetopenia, leucopenia). Por exemplo, uma pessoa pode apresentar sonolência, manchas roxas e febre. 
LMA-M3 (“Um Caso à Parte”): Os promielócitos neoplásicos secretam fatores pró-coagulantes, tais como o próprio fator tecidual (desencadeador da via extrínseca da coagulação), induzindo uma síndrome de CIVD. Estes pacientes apresentam um quadro clínico marcado principalmente pelo sangramento, desproporcional ao grau de plaquetopenia. Até pouco tempo atrás, este era um dos subtipos de LMA de pior Prognóstico, pois os pacientes apresentavam quadros graves de hemorragia (inclusive AVE hemorrágico) nos primeiros dias ou semanas. A própria quimioterapia induzia a CIVD, ao liberar fatores pró-coagulantes quando da destruição dos blastos neoplásicos. Felizmente, com o advento da terapia com ácido transretinoico (ATRA, também chamado de tretinoína), hoje estes pacientes apresentam um prognóstico muito mais favorável, tornando-se, na verdade, o subtipo de LMA de melhor prognóstico.
Há grande elaboração e secreção de fator tecidual pelas células neoplásicas, o que promove consumo de fatores de coagulação e plaquetas, levando a uma “coagulopatia por consumo” (CIVD aguda).
Leucemias agudas e mielodisplasias - Sangramento principalmente devido à plaquetopenia; agregação reduzida com ADP, adrenalina e colágeno; displasia de megacariócitos. 
Manifestação: Hemorragia. Tratamento: Transfusão de plaquetas
A síndrome de lise tumoral é uma complicação relacionada a neoplasias hematológicas. A síndrome é uma emergência oncológica que se caracteriza por um conjunto de DHE que surge devido à rápida destruição de um grande número de células malignas.
Fisiopatologia: Quando as células cancerosas sofrem lise, elas liberam potássio, fósforo, e ácidos nucleicos que são metabolizados em hipoxantina, em seguida, em xantina e ácido úrico em seres humanos. A hiperpotassemia pode causar eventos adversos sérios e ocasionalmente fatais como arritmias. A hiperfosfatemia é outro DHE comum nestes pacientes, pois as células tumorais apresentam cerca de 4 vezes mais fósforo que as células normais, a hiperfosfatemia pode causar hipocalcemia secundária, levando a irritabilidade neuromuscular (tetania), arritmia e aumento do tônus muscular. Também pode fazer precipitação de cristais do produto cálcio-fosfato em vários órgãos (por exemplo, os rins, onde estes cristais podem causar lesão renal aguda e cólica nefrética).
O ácido úrico pode induzir lesão renal aguda não só por depósitos de cristais intrarenal, mas, também, por mecanismos independentes tais, como vasoconstrição renal, autorregulação deficiente, diminuição do fluxo sanguíneo renal, oxidação e inflamação pela lise tumoral. Ocorre ainda a liberação de citocinas que causam uma síndrome de resposta inflamatória sistêmica e multiorgânica, muitas vezes com disfunção de órgãos. A hiperuricemia era a mais comum complicação metabólica associada a SLT, mas hoje com o tratamento preventivo a complicação se tornou bem menos frequente.
A SLT ocorre quando mais potássio, fósforo, ácidos nucleicos, e citocinas são liberadas durante a lise celular ultrapassando a capacidade dos mecanismos de homeostase do organismo de poder lidar com eles. A excreção renal é o meio de eliminação primário do urato, xantina, e fosfato, que pode precipitar em qualquer parte do sistema coletor renal. A capacidade dos rins de excretar solutos faz com a síndrome de lise tumoral clínica seja improvável sem o desenvolvimento prévio de nefropatia e uma consequente incapacidade de excretar solutos com rapidez suficiente para lidar com a carga metabólica.
Os pacientes com SLT podem ter lesão tecidual induzida por cristais. Quando o fosfato de cálcio, ácido úrico, xantina se precipitam nos túbulos renais eles causam inflamação e obstrução. Um elevado nível de solutos, baixa solubilidade, o fluxo de urina lento e elevados níveis de substâncias cristalinas ajudam na formação de cristais e no aumento da severidade da lise tumoral. Níveis elevados de ácido úrico e fosfato são de alto risco para lesão renal aguda induzida por cristais, uma vez que o ácido úrico precipita na presença de fosfato de cálcio e fosfato de cálcio precipita prontamente na presença de ácido úrico. Além disso, o pH urinário alto aumenta a solubilidade do ácido úrico, mas diminui a do fosfato de cálcio.
O fosfato de cálcio pode precipitar em todo o corpo. O risco de calcificação ectópica é particularmente alto entre os pacientes recebem cálcio intravenoso. Quando fosfato de cálcio precipita no sistema de condução cardíaco, arritmias graves, possivelmente fatais podem ocorrer.
Manifestações clínicas e Avaliação: A SLT ocorre quando células tumorais liberam seus conteúdos para a corrente sanguínea, espontaneamente ou em resposta à terapêutica, levando aos achados característicos de hiperuricemia,hipercalemia, hiperfosfatemia, e hipocalcemia. Estas alterações eletrolíticas e distúrbios metabólicos podem progredir para efeitos tóxicos clínicos, incluindo insuficiência renal, arritmias cardíacas , convulsões e morte devida à falência múltipla de órgãos. Os sintomas associados mais comuns incluem náuseas, vômitos, diarreia, anorexia, letargia, hematúria, insuficiência cardíaca, arritmias, convulsões, tetania, na dependência de que DHE o paciente venha a apresentar.
O manejo ideal da SLT deve envolver preservação da função renal, prevenção de arritmias e irritabilidade neuromuscular.
A pedra fundamental na prevenção do desenvolvimento da SLT é a hidratação agressiva. As orientações mais recentes recomendam que o paciente receba 2-3 L/m2 de área corporal ao dia ou 2500 a 3000 ml/m2, com objetivo de manter fluxo urinário de 80-100 ml/m2 por hora. Qual a solução de escolha é motivo de debate e a recomendação da preferência de soro isotônico com dextrose à 5%, para manter o fluxo urinário, diuréticos podem ser acrescentados ao regime terapêutico, a furosemiada é o diurético de escolha, e em pacientes com hidratação ótima deve ser utilizada caso a diurese permaneça baixa com objetivo de conseguir pelo menos 2ml/kg/hora de fluxo urinário. Os diuréticos não devem ser utilizados se o paciente apresenta hipovolemia ou nefropatia obstrutiva por urato. Alcalinização urinária com acetazolamida ou bicarbonato de sódio é controverso com objetivo de manter PH urinário entre 6,5 e 7. Esta abordagem, atualmente, é recomendada apenas em pacientes com acidose metabólica e não é necessária em pacientes recebendo rasburicase, seu benefício em pacientes sem uso de rasburicase é incerto. A rasburicase deve ser evitada em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato.
Agentes hipouricemiantes são recomendados com a preferência em pacientes de alto risco do uso de rasburicase em dose única de 0,2 mg/Kg, uma alternativa é o uso de alopurinol com dose usual de 100 mg/m2 a cada 8 horas, com dose máxima diária de 800 mg ao dia. O motivo desta escolha é a demonstração em estudos que nesta situação mostram que a rasburicase foi associada a melhora de 31% na função renal, enquanto a função renal piorou no grupo que usou o alopurinol. Em pacientes de menor risco, se recomenda o uso do alopurinol e em pacientes de baixo risco apenas a hidratação é provavelmente suficiente. O nível de ácido úrico pode demorar 2 dias ou mais para diminuir, este atraso pode ser o suficiente para desenvolver a nefropatia por urato.
Nos pacientes com SLT clínica, além da hidratação e das medidas já citadas é necessário o manejo das complicações da síndrome, que incluem hipercalemia, hiperfostatemia e hipocalcemia. A hipercalemia é o mais perigoso componente da síndrome de lise tumoral, porque pode causar morte súbita por arritmia cardíaca. Os pacientes devem limitar a ingestão de potássio e fósforo durante o período de risco para a lise tumoral. A medição frequente do potássio a cada 4 a 6 horas, monitorização cardíaca contínua, e a administração oral de sulfonato de poliestireno são recomendados em pacientes com a síndrome de lise tumoral e lesão renal aguda. Hemodiálise e hemofiltração podem efetivamente remover o potássio. Glucose mais insulina ou o uso de beta-agonistas podem ser utilizados como medidas preliminares, e o gluconato de cálcio pode ser utilizado para reduzir o risco de arritmia, enquanto se aguarda a hemodiálise, o uso do gluconato de cálcio é indicado em pacientes que apresentam alterações eletrocardiográficas atribuíveis a hipercalemia.
Também a hipocalcemia pode levar a arritmias com risco de vida e irritabilidade neuromuscular; deve ser avaliado o nível sérico de fósforo para impedir a hipocalcemia. A hipocalcemia sintomática deve ser tratadas com cálcio com a menor dose necessária para alívio dos sintomas, uma vez que a administração de cálcio excessiva aumenta o duplo produto fósforo-cálcio, pode ser realizado a reposição na forma de gluconato de cálcio 1 ou 2 amploas diluídas em 100 ml de solução fisiológica em 20-30 minutos. A hipocalcemia não acompanhada por sinais ou sintomas não requer tratamento. O tratamento da hiperfosfatemia é com a hidratação e o uso de quelantes de fósforo, embora estudos sobre o uso destas medicações nesta situação ainda não sejam disponíveis.
Apesar de ótimo atendimento, lesão renal aguda grave desenvolve-se em alguns pacientes e requer terapia de substituição renal. Embora as indicações para terapia de substituição renal em pacientes com a síndrome de lise tumoral sejam semelhantes aos de pacientes com outras causas de lesão renal aguda, os limiares um pouco mais baixos são usados para pacientes com a síndrome de lise tumoral, devido ao acúmulo potencialmente rápido e liberação de potássio, particularmente em pacientes com oligúria. Assim, em pacientes com hipercalemia persistente e oligúria severa ou anúria a diálise precoce é usualmente indicada. A presença de hipocalcemia sintomática induzida por hiperfosfatemia pode também justificar a indicação de diálise. Nestes pacientes, a necessidade de remoção de fósforo aumenta, o que levou alguns a defender o uso de terapias de substituição renal contínua em pacientes com a síndrome de lise tumoral e uma das recomendações é que em pacientes com duplo-produto cálcio/fósforo acima de 70 a diálise deve ser considerada.
Os pacientes com SLT clínica ou laboratorial devem ter monitorados seu débito urinário. Em doentes cujo risco de síndrome de lise tumoral clínico é não desprezível, o fluxo de urina e volemia deve ser avaliado frequentemente. Pacientes de alto risco também devem receber cuidados de enfermagem com uso contínuo do monitor cardíaco e a mensuração de eletrólitos, creatinina e ácido úrico cada 4 a 6 horas após o início da terapia. Pacientes de risco menor podem ter estes exames monitorizados a cada 12 horas e eventualmente diariamente.
O monitoramento deve continuar ao longo de todo o período durante o qual o paciente está em risco para a SLT.
Neutropenia febril: A febre durante a neutropenia induzida pela quimioterapia pode ser a única indicação de uma infecção grave subjacente, já que sinais e sintomas de inflamação são tipicamente atenuados nesses pacientes. Neutropenia associada a febre pode ocorrer em outras circunstâncias além do tratamento quimioterápico de neoplasias, mas a significância clínica e prognóstico dessas situações é menos conhecida. Algumas dessas causas de neutropenia fora do contexto do tratamento de neoplasias incluem anemia aplásica que implica em alto risco de evolução desfavorável, mas também inclui situações como a neutropenia cíclica e está associada a doenças autoimunes como o lúpus eritematoso sistêmico que não implica no mesmo grau de gravidade que a neutropenia febril no contexto do tratamento quimioterápico de neoplasias.
As neutropenias são definidas por uma contagem menor de 1500 céls/mm3, sendo classificadas em leve quando a contagem entre 1000-1500 céls/mm3, moderada entre 500 e 1000 céls/mm3 e grave quando menor que 500 céls/mm3, de interesse e relevância clínica apenas as contagens de neutrófilos abaixo de 500 céls/mm3 devem ser consideradas quando discutimos as neutropenias febris.
A incidência de infecções quando a contagem de neutrófilos cai abaixo de 500 células/mm3 aumenta significativamente com 16 a 20% dos pacientes apresentando bacteremia espontânea quando os neutrófilos estão abaixo de 100 células/mm3. O diagnóstico de infecção nesses pacientes infelizmente é dificultado pela ausência de sinais e sintomas que localizem quadros infecciosos.
Algumas definições são necessários para discutirmos a neutropenia febril. Em primeiro lugar, a febre nessas circunstâncias é definida como temperatura maior do que 38 graus em uma medida, ou temperatura acima de 37,8 graus mantida por uma hora. As diretrizes norte-americanas utilizam o ponto de corte de 38,3 graus em uma medida, mas isso tem correlação com a conversão de graus Fahrneit para celsius e assim é mais prático utilizar o valor de cortede 38 graus. A neutropenia, por sua vez, nesse contexto é definida por uma contagem de neutrófilos < 500/mm3 ou entre 500-1.000/mm3 e com tendência a queda. Algumas considerações práticas devem, entretanto serem realizadas. Caso o paciente na entrada no serviço de saúde não possuir resultado de hemograma para confirmação da neutropenia, ou se a previsão de demora para resultados deste exame for maior do que trinta minutos, o paciente deve ser considerado como neutropênico se estiver entre o sétimo e o vigésimo dias após a administração da quimioterapia, pois a maioria dos esquemas quimioterápicos utilizados atualmente induz neutropenia com duração de duas a três semanas, embora existam variações consideráveis entre os diferentes esquemas quimioterápicos. Se a neutropenia não for confirmada, o uso de antibióticos pode ser reconsiderado.
Manifestações Clínicas: febre, a presença de sintomas associados e especialmente de sinais ao exame físico é bem menor do que em outros quadros infecciosos, pois ocorre diminuição marcante na resposta inflamatória gerada por neutrófilos. O exame físico nesses pacientes deve ser minucioso, focalizando os sítios de infecção frequentes e acessíveis incluindo pele, cavidade oral, pulmão, períneo, sítio de inserção de cateter, fundo de olho, região perianal. O toque retal não é recomendado em razão do risco de translocação bacteriana. Observa-se ainda que sinais como dor e vermelhidão, mesmo que discretos, devem ser valorizados e considerados como possível celulite ou erisipela, até porque a resposta inflamatória nesses pacientes é bastante diminuída. Os pacientes com neutropenia febril podem apresentar meningites sem pleocitose e infecção do trato urinário pode acontecer sem piúria.
Os sítios anatômicos primários de infecção frequentemente incluem o trato gastrointestinal, no qual o dano quimioterápico nas mucosas frequentemente ocasiona infecções por organismos oportunistas, embora o sítio mais identificado de infecções ainda seja o sistema respiratório, mas ainda assim pneumonia é identificada em menos de 15% dos casos.
Outras Causas De Neutropenia Febril: A maioria das outras causas de neutropenia não implica riscos tão sérios de infecção e eventualmente mortalidade, em comparação aos pacientes submetidos à quimioterapia. A neutropenia pode ocorrer por quatro mecanismos: 1-diminuição da produção; 2-granulopoiese ineficaz; 3-desvio para endotélio vascular; 4-destruição periférica dos neutrófilos.
http://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/6852/neutropenia_febril.htm
PONTOS ESPECÍFICOS:
O papel mais conhecido da vitamina K está relacionado com a sua ação no processo de coagulação sanguínea. Ela é fundamental para síntese hepática de proteínas envolvidas neste processo, como os fatores II (pró-trombina), VII, IX e X (fatores de coagulação) e as proteínas C, S e Z (inibidoras da coagulação).
Plaquetopenia - Segundo o Protocolo de encaminhamento da Atenção Básica(1):
– Condições clínicas que indicam a necessidade de encaminhamento para serviços de urgência/emergência (preferencialmente com hematologista): pessoa com trombocitopenia (<20.000 /μL) e manifestação hemorrágica; ou pessoa assintomática e valor de plaquetas inferior a 10.000 /μL; ou citopenias com critérios de gravidade.
– Condições clínicas que indicam a necessidade de encaminhamento para hematologia: trombocitopenia com contagem plaquetária <50.000 /μL em pacientes assintomáticos, sem necessidade de repetir hemograma; ou trombocitopenia persistente após exclusão de pseudoplaquetopenia e causas secundárias na Atenção Primária à Saúde/Atenção Básica (APS/AB). https://aps.bvs.br/aps/qual-a-abordagem-diagnostica-inicial-em-pacientes-com-plaquetopenia/
Leucemia – conceitos básicos: https://www.abrale.org.br/revista-online/guia-das-leucemias/