Oncogenese (carcinogenese) e Biologia dos canceres

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Tutoria 01- Biologia dos canceres \ Oncogênese
01) Biologia e Carcinogênese
O QUE É O CÂNCER A palavra câncer vem do grego karkínos, que significa caranguejo (Figura 1) e foi utilizada pela primeira vez por Hipócrates, o pai da medicina (Figura 2), que viveu entre 460 e 377 a.C. O câncer não é uma doença nova. O fato de ter sido detectado em múmias egípcias comprova que ele já afetava o homem há mais de 3 mil anos antes de Cristo. Atualmente, câncer é o nome geral dado a um conjunto de mais de 100 doenças, que têm em comum o crescimento desordenado de células (Figura 3), que tendem a invadir tecidos e órgãos vizinhos.
Câncer e crescimento celular As células normais que formam os tecidos do corpo humano são capazes de se multiplicar por meio de um processo contínuo que é natural. A maioria das células normais cresce, multiplica-se e morre de maneira ordenada, porém, nem todas são iguais: algumas nunca se dividem, como os neurônios; outras, como as células do tecido epitelial, dividem-se de forma rápida e contínua. Dessa forma, a proliferação celular não implica necessariamente presença de malignidade, podendo simplesmente responder a necessidades específicas do corpo.
O que se entende por crescimento desordenado de células? O crescimento das células cancerosas é diferente do crescimento das células normais. As células cancerosas, em vez de morrerem, continuam crescendo incontrolavelmente, formando outras novas células anormais. Diversos organismos vivos podem apresentar, em algum momento da vida, anormalidade no crescimento celular – as células se dividem de forma rápida, agressiva e incontrolável, espalhando-se para outras regiões do corpo – acarretando transtornos funcionais. O câncer é um desses transtornos.
Câncer: tipos de crescimento celular A proliferação celular pode ser controlada ou não controlada. No crescimento controlado, tem-se um aumento localizado e autolimitado do número de células de tecidos normais que formam o organismo, causado por estímulos fisiológicos ou patológicos. Nele, as células são normais ou com pequenas alterações na sua forma e função, podendo ser iguais ou diferentes do tecido em que se instalam. O efeito é reversível após o término dos estímulos que o provocaram. A hiperplasia, a metaplasia e a displasia são exemplos desse tipo de crescimento celular (Figura 4). No crescimento não controlado, tem-se uma massa anormal de tecido, cujo desenvolvimento é quase autônomo, persistindo dessa maneira excessiva após o término dos estímulos que o provocaram. As neoplasias (câncer in situ e câncer invasivo) correspondem a essa forma não controlada de crescimento celular e, na prática, são denominadas tumores.
CÂNCER: UM RETRATO SINTÉTICO
As principais características dos cânceres, que pautarão muitos dos argumentos apresentados ao longo deste livro, foram sistematizados por Hanahan & Weinberg, em duas revisões que mostram o que há de comum em virtualmente todos os tipos de cânceres. Essas características comuns podem ser divididas didaticamente em (1) capacidades intrínsecas à célula tumoral; (2) capacidades extrínsecas à células tumoral, isto é, dependentes da interação da célula tumoral com elementos extracelulares ou outras células do paciente com câncer.
As capacidades intrínsecas incluem a capacidade de autorrenovação ilimitada, proliferação autônoma, resistência a fatores antiproliferativos, evasão à morte celular, evasão de mecanismos de defesa imune; e, mais recentemente, destacam-se ainda alterações metabólicas adaptativas e instabilidade genômica. As capacidades extrínsecas à célula tumoral incluem a capacidade de indução persistente de angiogênese, modificação do microambiente tecidual, evasão da resposta imune montada especificamente contra os tumores, modulação da resposta inflamatória e de reparo tecidual e cooptação de células desse microambiente nos processos de invasão e metástase. 
CÂNCER, UMA DOENÇA DE GENES
Acima de tudo, cânceres são doenças da expressão descontrolada de genes, daí uma doença genética. A origem desse descontrole se deve, pelo menos em parte, a condições que ultrapassam ou mesmo subvertem a conservada capacidade de estabilidade genômica. Exposição crescente do homem a agentes químicos, físicos e biológicos potencialmente mutagênicos e/ou carcinogênicos, como discutido em capítulos dessa seção, explicaria, em parte, a incidência crescente da doença, pelo menos em grupos selecionados de indivíduos. A identificação desses fatores é crítica para delineamento de estratégias de controle e prevenção.
Lições aprendidas com o estudo de agregados familiares nos quais o câncer apresenta uma incidência anormalmente mais elevada ou nos casos de cânceres hereditários têm nos feito apreciar com interesse os mecanismos de reparo de DNA e sua importância para a estabilidade do genoma. Outras alterações físicas do genoma, eventualmente devidas ao acaso ou estimuladas por infecções de patógenos específicos ou condições inflamatórias persistentes, ressaltam a importância da estabilidade do genoma como chave para o desenvolvimento dos tumores. Essas alterações estruturais dos nossos cromossomos foram originalmente detectadas em leucemias e linfomas. Avanços técnicos têm possibilitado o encontro dessas alterações em inúmeros tumores sólidos. Além das alterações estruturais, evidências têm se acumulado quanto à participação de alterações coletivamente denominadas de alterações epigenéticas. Tais alterações são dependentes do controle de transcrição de genes, associadas, por exemplo, à forma como a cromatina se organiza ou à expressão de elementos como microRNAs, que controlam diretamente a expressão de genes, sem serem eles mesmos traduzidos em proteínas. A questão que persiste, e precisa ser analisada, é quais dessas alterações induzem o processo de malignização e quais delas são consequências do processo.
A FORMAÇÃO DO CÂNCER 
Uma célula normal pode sofrer uma mutação genética, ou seja, sofrer alterações no ácido desoxirribonucleico (DNA) dos Genes. As células cujo material genético foi alterado passam a receber instruções erradas para as suas atividades (Figura 7). Independentemente da exposição a agentes cancerígenos ou carcinógenos, as células sofrem processos de mutação espontânea, que não alteram seu desenvolvimento normal. As alterações podem ocorrer em genes especiais, denominados proto-oncogenes, que, a princípio, são inativos em células normais. Quando ativados, os proto-oncogenes transformam-se em oncogenes, responsáveis pela malignização (cancerização) das células normais. Essas células diferentes são denominadas cancerosas
· Multiplicam-se de maneira desordenada e descontrolada, ou seja elas se dividem mais rapidamente do que as células normais do tecido à sua volta, e o crescimento celular torna-se contínuo. O excesso de células vai invadindo progressivamente todo o organismo, adoecendo todo o corpo. Geralmente, têm capacidade para formar novos vasos sanguíneos que as nutrirão e manterão as atividades de crescimento descontrolado. 
· O acúmulo dessas células desordenadas dá origem aos tumores malignos.
· As células possuem a capacidade de se desprenderem do tumor e de se deslocar. Invadem inicialmente os tecidos vizinhos, podendo chegar ao interior de um vaso sanguíneo ou linfático e, através desses, disseminar-se, chegando a órgãos distantes do local onde o tumor se iniciou, formando o que chamamos de as metástases. Dependendo do tipo da célula do tumor, alguns dão metástases mais rápido e mais precocemente, outros o fazem bem lentamente ou até não o fazem.
· As células cancerosas são, geralmente, menos especializadas nas suas funções do que as suas correspondentes normais. Conforme as células cancerosas vão substituindo as normais, os tecidos invadidos vão perdendo suas funções. Por exemplo, a invasão dos pulmões gera alterações respiratórias, a invasão do cérebro pode gerar, alterações neurológicas, etc.
· Oncogenes
Proto-oncogenes são genes que normalmente ajudam às células a crescer. Quando um proto-oncogene sofre mutações ou existemmuitas cópias do mesmo, torna-se um gene "ruim", que pode ficar permanentemente ligado ou ativado quando não deveria ser assim. Quando isso acontece, a célula cresce fora de controle, o que pode levar ao câncer. Este gene ruim é chamado de oncogene. Vamos pensar que uma célula é como um carro. Para funcionar corretamente, é preciso ter formas de controlar sua velocidade. Um proto-oncogene normalmente funciona de forma muito parecida ao pedal do acelerador. Ajuda a célula a crescer e se dividir. Um oncogene pode ser comparado ao mesmo pedal do acelerador só que está preso ao chão, o que faz com que a célula se divida fora de controle.
Algumas síndromes cancerígenas são causadas por mutações herdadas dos proto-oncogenes que fazem com que o oncogene seja ativado. Mas, a maioria das mutações que causam câncer envolvendo oncogenes é adquirida, não herdada. Geralmente ativam os oncogenes por:
Rearranjos Cromossômicos - Alterações nos cromossomos que colocam um gene ao lado de outro, o que permite que um ative o outro
Duplicação - Ter cópias extras de um gene, pode fazer com se produza maior quantidade de determinada proteína
· Genes Supressores do Tumor
Genes supressores do tumor são genes normais que retardam a divisão celular, reparam erros do DNA ou indicam quando as células devem morrer (processo conhecido como apoptose ou morte celular programada). Quando os genes supressores do tumor não funcionam corretamente, as células podem se desenvolver fora de controle, o que pode levar ao câncer. Um gene supressor de tumor é como o pedal de freio em um carro. Normalmente impede que a célula se divida rapidamente, assim como um freio impede que um carro ande muito rápido. Quando algo dá errado com o gene, como uma mutação, a divisão celular pode sair fora de controle.
Uma diferença importante entre oncogenes e genes supressores do tumor é que os oncogenes resultam da ativação de proto-oncogenes, enquanto que os genes supressores do tumor provocam câncer quando eles são inativados. Alterações herdadas do gene supressor do tumor foram encontradas em algumas síndromes cancerígenas hereditárias causando certos tipos de câncer, em determinadas famílias. Mas, de novo, a maioria das mutações de genes supressores do tumor é adquirida, não herdada. Por exemplo, anormalidades do gene TP53 (que codifica a proteína p53) foram encontradas em mais de metade dos cânceres humanos.
Carcinogenese ou oncogênese
O câncer surge a partir de uma mutação genética, ou seja, de uma alteração no DNA da célula, que passa a receber instruções erradas para as suas atividades. As alterações podem ocorrer em genes especiais, denominados proto-oncogenes, que a princípio são inativos em células normais. Quando ativados, os proto-oncogenes tornam-se oncogenes, responsáveis por transformar as células normais em células cancerosas.
As células que constituem os animais são formadas por três partes: a membrana celular, que é a parte mais externa; o citoplasma (o corpo da célula); e o núcleo, que contém os cromossomos, que, por sua vez, são compostos de genes. Os genes são arquivos que guardam e fornecem instruções para a organização das estruturas, formas e atividades das células no organismo. Toda a informação genética encontra-se inscrita nos genes, numa "memória química" - o ácido desoxirribonucleico (DNA). É através do DNA que os cromossomos passam as informações para o funcionamento da célula.
O processo de formação do câncer é chamado de carcinogênese ou oncogênese e, em geral, acontece lentamente, podendo levar vários anos para que uma célula cancerosa prolifere-se e dê origem a um tumor visível. Os efeitos cumulativos de diferentes agentes cancerígenos ou carcinógenos são os responsáveis pelo início, promoção, progressão e inibição do tumor. 
A carcinogênese é determinada pela exposição a esses agentes, em uma dada frequência e em dado período de tempo, e pela interação entre eles. Devem ser consideradas, no entanto, as características individuais, que facilitam ou dificultam a instalação do dano celular. Esse processo é composto por três estágios: 
• Estágio de iniciação: os genes sofrem ação dos agentes cancerígenos, que provocam modificações em alguns de seus genes. Nessa fase, as células se encontram geneticamente alteradas, porém ainda não é possível se detectar um tumor clinicamente. Elas encontram-se "preparadas", ou seja, "iniciadas" para a ação de um segundo grupo de agentes que atuará no próximo estágio.
• Estágio de promoção: as células geneticamente alteradas, ou seja, "iniciadas", sofrem o efeito dos agentes cancerígenos classificados como oncopromotores. A célula iniciada é transformada em célula maligna, de forma lenta e gradual. Para que ocorra essa transformação, é necessário um longo e continuado contato com o agente cancerígeno promotor. A suspensão do contato com agentes promotores muitas vezes interrompe o processo nesse estágio. Alguns componentes da alimentação e a exposição excessiva e prolongada a hormônios são exemplos de fatores que promovem a transformação de células iniciadas em malignas.
• Estágio de progressão: se caracteriza pela multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas. Nesse estágio, o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações clínicas da doença. Os fatores que promovem a iniciação ou progressão da carcinogênese são chamados agentes oncoaceleradores ou carcinógenos. O fumo é um agente carcinógeno completo, pois possui componentes que atuam nos três estágios da carcinogênese.
Como é o processo de carcinogênese?
O processo de carcinogênese, ou seja, de formação de câncer, em geral se dá lentamente, podendo levar vários anos para que uma célula cancerosa prolifere e dê origem a um tumor visível. Esse processo passa por vários estágios antes de chegar ao tumor. São eles:
Estágio de iniciação
É o primeiro estágio da carcinogênese. Nele as células sofrem o efeito dos agentes cancerígenos ou carcinógenos que provocam modificações em alguns de seus genes. Nesta fase as células se encontram, geneticamente alteradas, porém ainda não é possível se detectar um tumor clinicamente. Encontram-se "preparadas", ou seja, "iniciadas" para a ação de um segundo grupo de agentes que atuará no próximo estágio.
Estágio de promoção
É o segundo estágio da carcinogênese. Nele, as células geneticamente alteradas, ou seja, "iniciadas", sofrem o efeito dos agentes cancerígenos classificados como oncopromotores. A célula iniciada é transformada em célula maligna, de forma lenta e gradual. 
Para que ocorra essa transformação, é necessário um longo e continuado contato com o agente cancerígeno promotor. A suspensão do contato com agentes promotores muitas vezes interrompe o processo nesse estágio.
Alguns componentes da alimentação e a exposição excessiva e prolongada a hormônios são exemplos de fatores que promovem a transformação de células iniciadas em malignas.
Estágio de progressão
É o terceiro e último estágio e se caracteriza pela multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas. Nesse estágio o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações clínicas da doença.
Os fatores que promovem a iniciação ou progressão da carcinogênese são chamados agentes oncoaceleradores ou carcinógenos. O fumo é um agente carcinógeno completo, pois possui componentes que atuam nos três estágios da carcinogênese.
Como o organismo se defende?
No organismo existem mecanismos de defesa naturais que o protegem das agressões impostas por diferentes agentes que entram em contato com suas diferentes estruturas. Ao longo da vida, são produzidas células alteradas, mas esses mecanismos de defesa possibilitam a interrupção desse processo, com sua eliminação subseqüente. 
A integridade do sistema imunológico, a capacidade de reparo do DNA danificado por agentes cancerígenos e a ação de enzimas responsáveis pela transformação e eliminação de substâncias cancerígenas introduzidas no corpo são exemplos de mecanismos de defesa. 
Essesmecanismos, próprios do organismo, são na maioria das vezes geneticamente pré-determinados, e variam de um indivíduo para outro. Esse fato explica a existência de vários casos de câncer numa mesma família, bem como o porquê de nem todo fumante desenvolver câncer de pulmão.
Sem dúvida, o sistema imunológico desempenha um importante papel nesse mecanismo de defesa. Ele é constituído por um sistema de células distribuídas numa rede complexa de órgãos, como o fígado, o baço, os gânglios linfáticos, o timo e a medula óssea, e circulando na corrente sangüínea. 
Esses órgãos são denominados órgãos linfóides e estão relacionados com o crescimento, o desenvolvimento e a distribuição das células especializadas na defesa do corpo contra os ataques de "invasores estranhos". Dentre essas células, os linfócitos desempenham um papel muito importante nas atividades do sistema imune, relacionadas às defesas no processo de carcinogênese.
Cabe aos linfócitos a atividade de atacar as células do corpo infectadas por vírus oncogênicos (capazes de causar câncer) ou as células em transformação maligna, bem como de secretar substâncias chamadas de linfocinas. As linfocinas regulam o crescimento e o amadurecimento de outras células e do próprio sistema imune. 
Acredita-se que distúrbios em sua produção ou em suas estruturas sejam causas de doenças, principalmente do câncer.
Sem dúvida, a compreensão dos exatos mecanismos de ação do sistema imunológico muito contribuirá para a elucidação de diversos pontos importantes para o entendimento da carcinogênese e, portanto, para novas estratégias de tratamento e de prevenção do câncer. 
As células que constituem os animais são formadas por três partes: a membrana celular, que é a parte mais externa da célula; o citoplasma, que constitui o corpo da célula; e o núcleo, que contem os cromossomas que por sua vez são compostos de genes. Os genes são arquivos que guardam e fornecem instruções para a organização das estruturas, formas e atividades das células no no organismo. Toda a informação genética encontra-se inscrita nos genes, numa "memória química" - o ácido desoxirribonucleico (DNA). É através do DNA que os cromossomas passam as informações para o funcionamento da célula.
Uma célula normal pode sofrer alterações no DNA dos genes. É o que chamamos mutação genética. As células cujo material genético foi alterado passam a receber instruções erradas para as suas atividades. As alterações podem ocorrer em genes especiais, denominados protooncogenes, que a princípio são inativos em células normais. Quando ativados, os protooncogenes transformam-se em oncogenes, responsáveis pela malignização (cancerização) das células normais. Essas células diferentes são denominadas cancerosas.
O que causa o câncer?
As causas de câncer são variadas, podendo ser externas ou internas ao organismo, estando ambas inter-relacionadas. As causas externas relacionam-se ao meio ambiente e aos hábitos ou costumes próprios de um ambiente social e cultural. 
As causas internas são, na maioria das vezes, geneticamente pré-determinadas, estão ligadas à capacidade do organismo de se defender das agressões externas. Esses fatores causais podem interagir de várias formas, aumentando a probabilidade de transformações malignas nas células normais.
De todos os casos, 80% a 90% dos cânceres estão associados a fatores ambientais. Alguns deles são bem conhecidos: o cigarro pode causar câncer de pulmão, a exposição excessiva ao sol pode causar câncer de pele, e alguns vírus podem causar leucemia. 
Outros estão em estudo, como alguns componentes dos alimentos que ingerimos, e muitos são ainda completamente desconhecidos.
O envelhecimento traz mudanças nas células que aumentam a sua suscetibilidade à transformação maligna. Isso, somado ao fato de as células das pessoas idosas terem sido expostas por mais tempo aos diferentes fatores de risco para câncer, explica em parte o porquê de o câncer ser mais freqüente nesses indivíduos.
Os fatores de risco ambientais de câncer são denominados cancerígenos ou carcinógenos. Esses fatores atuam alterando a estrutura genética (DNA) das células.
O surgimento do câncer depende da intensidade e duração da exposição das células aos agentes causadores de câncer. Por exemplo, o risco de uma pessoa desenvolver câncer de pulmão é diretamente proporcional ao número de cigarros fumados por dia e ao número de aos que ela vem fumando.
Fatores de risco de natureza ambiental
Os fatores de risco de câncer podem ser encontrados no meio ambiente ou podem ser herdados. A maioria dos casos de câncer (80%) está relacionada ao meio ambiente, no qual encontramos um grande número de fatores de risco. Entende-se por ambiente o meio em geral (água, terra e ar), o ambiente ocupacional (indústrias químicas e afins) o ambiente de consumo (alimentos, medicamentos) o ambiente social e cultural (estilo e hábitos de vida).
As mudanças provocadas no meio ambiente pelo próprio homem, os 'hábitos' e o 'estilo de vida adotados pelas pessoas, podem determinar diferentes tipos de câncer.
Tabagismo; 
Hábitos Alimentares; 
Alcoolismo; 
Hábitos Sexuais; 
Medicamentos; 
Fatores Ocupacionais; 
Radiação solar;
Hereditariedade.
São raros os casos de cânceres que se devem exclusivamente a fatores hereditários, familiares e étnicos, apesar de o fator genético exercer um importante papel na oncogênese. Um exemplo são os indivíduos portadores de retinoblastoma que, em 10% dos casos, apresentam história familiar deste tumor.
Alguns tipos de câncer de mama, estômago e intestino parecem ter um forte componente familiar, embora não se possa afastar a hipótese de exposição dos membros da família a uma causa comum. Determinados grupos étnicos parecem estar protegidos de certos tipos de câncer: a leucemia linfocítica é rara em orientais, e o sarcoma de Ewing é muito raro em negros
02) Neuroblastoma
Epidemiologia
Representa cerca de 10% dos tumores sólidos em bebes e crianças com idade inferior a 15 anos, com uma incidência anual de cerca de 1/70,000 em crianças nesta faxa etária. Em 90% dos casos, o neuroblastoma é diagnosticado antes dos 5 anos de idade.
Descrição clínica
A apresentação clínica do neuroblastoma é muito variável e depende do estadio e da localização do tumor, podendo desenvolver-se em qualquer local do sistema nervoso simpático (cerca de 80% dos casos desenvolvem-se no abdômen). As formas localizadas são descobertas por acaso ou são reveladas pela presença de uma massa abdominal ou torácica que pode ser associada a dor. No momento do diagnóstico, as formas metastáticas representam cerca de 50% dos casos. Os locais metastáticos mais frequentes são a medula óssea, ossos, fígado e pele. Os sintomas das metástases incluem dor óssea, coxear, paralisia, hepatomegalia (síndrome de Pepper), e exoftalmia (síndrome de Hutchinson). A doença também pode ser associada à hipertensão arterial, febre e um estado geral alterado (perda de peso, dor, irritabilidade e anemia).
Etiologia
O neuroblastoma tem sido associado a várias anomalias genéticas que afetam o prognóstico: amplificação do oncogene MYCN (2p24.3) é um factor de mau prognóstico; triploidia, e anomalias numéricas dos cromossomas estão associadas a um bom prognóstico, enquanto que a di- ou a tetraploidia e as anomalias segmentais cromossómicas (incluindo perda de 1p, de 11q, ou ganhos de 17q) estão associadas a mau prognóstico. Recentemente, foi descrita uma mutação do gene ALK em cerca de 12% dos casos.
Métodos de diagnóstico
O diagnóstico é baseado em evidências de um elevado nível de metabolitos de catecolaminas urinárias (VMA, HVA, e dopamina) e na imagiologia do tumor inicial por ecografia e tomografia cerebral ou ressonância magnética. A cintilografia MIBG (iodo-131-meta-iodobenzilguanidina) e a análise medular são úteis para localizar metástases. A biópsia do tumor confirma o diagnóstico, permite a classificação histológica e ajuda a encontrar amplificação do MYCN .
Diagnóstico diferencial
Os diagnósticos diferenciais incluem nefroblastoma, o quetorna necessária a verificação sistemática das catecolaminas urinárias em caso de um tumor abdominal. Dor nos ossos e coxear pode ser interpretado como sinovite do quadril. Possíveis hematomas peri-orbitais bilaterais, causados por metástases orbitais, não devem conduzir a um diagnóstico de maus-tratos.
Diagnóstico pré-natal
Neuroblastoma pode ser identificado através da ecografia pré-natal e, portanto, podendo ser fornecido seguimento clínico adequado após o nascimento.
Controlo da doença e tratamento
As formas localizadas de neuroblastoma são tratadas por ressecção cirúrgica, às vezes precedida por quimioterapia. O tratamento das formas metastáticas em crianças com mais de um ano e formas com amplificação do MYCN inclui: quimioterapia convencional, cirurgia do tumor primário, quimioterapia de alta dose com transplante de células tronco hematopoiéticas, radioterapia local e terapia de manutenção com ácido retinóico.
Prognóstico
A maioria dos tumores localizados tem um excelente prognóstico após a cirurgia. As crianças com menos de um ano têm um prognóstico melhor do que crianças mais velhas. Alguns tumores podem até mostrar regressão espontânea. Em contraste, aproximadamente 60% das crianças com mais de um ano com neuroblastoma apresentam doença metastática no momento do diagnóstico com resultado mau, mesmo com tratamento intensivo. Em crianças com mais de um ano, a taxa de sobrevivência de cinco anos varia entre 95% para alguns tumores localizados e 30% nos casos de neuroblastoma metastático.
Neuroblastoma da  supra-renal.  Como o feocromocitoma (ver página anterior), este tumor origina-se das células da camada medular da supra-renal, mas ocorre em crianças até cerca de 5 anos de idade. É o terceiro tumor mais comum da infância (perde só para os tumores hematológicos e os do sistema nervoso central). É constituído por neurônios imaturos, chamados neuroblastos, que têm núcleo pequeno com cromatina densa, e escasso citoplasma formando geralmente um prolongamento. As células tendem a dispor-se em grupos, circundando uma área central rósea, constituída pelos prolongamentos das células, que se entrelaçam formando um emaranhado. O conjunto é chamado de pseudoroseta de Homer Wright, e é altamente característico desta neoplasia. Os neuroblastomas são malignos e dão metástases generalizadas para linfonodos, fígado e ossos. Em raros casos, porém, podem diferenciar-se espontaneamente para um tumor benigno, chamado ganglioneuroma e formado por neurônios com aspecto maduro. Formas intermediárias são conhecidas como ganglioneuroblastoma. 
03) Conceituar neoplasias, nomenclaturas e tipos
Classificação das neoplasias Como se viu no item 2.2, a neoplasia é uma proliferação anormal do tecido, que foge parcial ou totalmente ao controle do organismo e tende à autonomia e à perpetuação, com efeitos agressivos sobre o homem. Neoplasias podem ser benignas ou malignas (Figura 5). As neoplasias benignas e os tumores benignos têm seu crescimento de forma organizada, geralmente lento, expansivo e apresentam limites bem nítidos. Apesar de não invadirem os tecidos vizinhos, podem comprimir os órgãos e os tecidos adjacentes. O lipoma (que tem origem no tecido gorduroso), o mioma (que tem origem no tecido muscular liso) e o adenoma (tumor benigno das glândulas) são exemplos de tumores benignos. As neoplasias malignas ou os tumores malignos manifestam um maior grau de autonomia e são capazes de invadir tecidos vizinhos e provocar metástases, podendo ser resistentes ao tratamento e causar a morte do hospedeiro.
Câncer in situ e câncer invasivo O câncer não invasivo ou carcinoma in situ é o primeiro estágio em que o câncer pode ser classificado (essa classificação não se aplica aos cânceres do sistema sanguíneo). Nesse estágio, as células cancerosas estão somente na camada de tecido na qual se desenvolveram e ainda não se espalharam para outras camadas do órgão de origem. A maioria dos cânceres in situ é curável se for tratada antes de progredir para a fase de câncer invasivo.
No câncer invasivo, as células cancerosas invadem outras camadas celulares do órgão, ganham a corrente sanguínea ou linfática e têm a capacidade de se disseminar para outras partes do corpo. Essa capacidade de invasão e disseminação que os tumores malignos apresentam de produzir outros tumores, em outras partes do corpo, a partir de um já existente, é a principal característica do câncer. Esses novos focos de doença são chamados de metástases.
Grau
No laboratório de patologia o médico patologista vai processar este pequeno fragmento de tumor e observá-lo no microscópio. Este médico tem um longo treinamento e é capaz de dizer, a partir da aparência do tumor ao microscópio, qual é o diagnóstico, qual é o tipo da doença, descrever suas características, comportamento e seu grau de agressividade, ou seja, qual a velocidade que o tumor cresceria se não fosse feito nenhum tratamento.
Para a maioria das doenças o grau de agressividade é divido em 1 (bem diferenciado), 2 (moderadamente diferenciado) e 3 (pouco diferenciado). Quanto maior é o grau, maior é a velocidade de crescimento do tumor. Algumas pessoas classificam isto como agressividade do tumor, quanto maior o grau, mais agressivo. Existem doenças que usam outras escalas, como os tumores cerebrais (que vai de 1 a 4) e o tumor de próstata, que usa uma escala conhecida como Gleason (de 6 a 10). O princípio aqui também é o mesmo, quanto maior, mais rápido o tumor cresce.
https://www.news-medical.net/health/Cancer-Classification-(Portuguese).aspx