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Origem e Desenvolvimento de Fármacos
Professora Gabriela Gambato
FACULDADE ANHANGUERA
CURSO DE FARMÁCIA
DISCIPLINA DE QUÍMICA FARMACÊUTICA
Introdução 
A descoberta de uma molécula bioativa, seja por meio de 
fontes naturais ou pela síntese orgânica, procede de 
triagens biológicas, bioquímicas ou virtuais que permitem 
determinar seu potencial biológico
Linha do tempo do desenvolvimento de novos fármacos 
com a estimativa de tempo para cada fase da pesquisa. 
Introdução
Introdução 
• Fármacos de origem 
sintética (S)
• Naturais modificados (ND)
• Sintéticos inspirados em 
produtos naturais e 
modificados (S/NM)
• Puramente sintéticos com 
5% (S*)
• Sintéticos não inspirados 
em produtos naturais com 
11% (S*/NM) 
• Puramente naturais (N)
Produtos naturais vegetais
Morfina, cocaína, digitálicos, quinina, tubocurarina, 
nicotina, muscarina, etc. Alguns são usados como 
fármacos (morfina e quinina) enquanto outros são 
usados como base para a síntese de outros fármacos 
(anestésicos locais).
Quinina: alcalóide com atividades 
antienéticas, analgésica e antimalárica. 
Chinchona calisaya Wedd. (Rubiaceae). –
Quina-amarela.
Produtos naturais não vegetais
A avermectina B1 um macrolido isolado de Streptomyces
sp., é um potente agente anti-helmíntico com amplo 
espectro de ação, sendo recomendado, inclusive, para o 
combate ao Schistosoma mansoni
Produtos naturais de origem marinha
Esponjas e os corais têm capacidade de produzir compostos com 
propriedades anti-inflamatórias, anti-virais e anti-cancerígenas. 
A curacina A é obtida do Cianobacterium marinho tem atividade anti-
tumoral.
agente anti-inflamatório em estudo
Fármacos sintéticos
Representam a maioria dos 
fármacos disponíveis na 
terapêutica moderna.
A maioria são:
• Aquirais
• Não raramente um 
heteroátomo (nitrogênio, 
enxofre e oxigênio, cloro e 
flúor)
• Inibidores de enzimas – a 
maioria
• Agonistas de receptores 
seletivos
O acaso na descoberta de fármacos
Gás mostarda usado na 2ª guerra mundial, é usado na leucemia, pois 
mata as células brancas do sangue;
Trabalhadores na indústria da borracha: Dissulfiram evita a oxidação 
normal do álcool, sendo portanto usado no tratamento do alcoolismo 
crónico.
Cl
S
Cl
N S
S NH3C
H3C
S
S
CH3
CH3
Dissulfiram
Screening de fármacos
• Triagem extensiva: submeter um pequeno número de moléculas 
originais a uma investigação farmacologia exaustiva.
• Triagem randômica: testar um grande numero de compostos (de 
centenas a milhares) frente a uma única indicação terapêutica, um 
alvo farmacológico relativamente simples em busca de uma 
atividade pré-definida.
• High Throughput Screening (HTS): avaliação de centenas a 
milhares de compostos em um curto espaço de tempo, sistema 
automatizado testando de forma miniaturizada ensaios 
farmacológicos in vitro
Onde conseguimos tantas moléculas?
• Coleção de compostos pré-existentes nas grandes 
indústrias farmacêuticas;
• Produtos naturais;
• Catálogos de produtos químicos;
• Química combinatória.
Química combinatória
Metodologia de síntese simultânea de uma grande 
quantidade de moléculas (centenas a milhares) a partir 
de uma serie de itinerários definidos (buildind blocks)
Problemas
• Diversidade inadequada
• Baixo índice de ligantes identificados
• Baixa qualidade dos ligantes identificados
Objetivo • Reduzir o tempo necessário na busca 
de um novo fármaco
Bibliotecas Combinatórias e Quimiotecas
Drug-likeness
Características que uma molécula deve possuir para ter 
ação farmacológica
Regra dos 5 de Lipinski (1997)
1. Peso molecular ≤ 500 g/mol
2. Log P ≤ 5
3. Doadores de ligação de H ≤ 5
4. Aceptores de ligação de H ≤ 10
Boa absorção via oral
Drug-likeness
Características que uma molécula deve possuir para ter 
ação farmacológica
Outras regras
1. Numero de ligações com livre rotação < 10
2. 0 < log D < 3
3. Passagem pela barreira hemato-encefálica
N + O ≤ 5
Log P – (N + O) > 0
Desenvolvimento de novos fármacos
Desenho estrutural 
de novos fármacos 
baseado no 
mecanismo de 
ação 
farmacológica 
pretendido.
Etapas da abordagem fisiológica para o 
desenvolvimento de novos candidatos a fármaco.
Por meio da abordagem fisiológica, existem dois principais métodos 
de planejamento de fármacos:
• Planejamento de fármacos com base na estrutura do receptor;
• Planejamento de fármacos com base na estrutura do ligante.
Desenvolvimento de novos fármacos
Estudo da relação estrutura-atividade (REA) 
Objetivo: encontrar relações entre a estrutura química e a 
atividade biológica de uma série de compostos.
A técnica de triagem virtual (VS, do inglês virtual 
screening) traz uma biblioteca virtual de compostos que 
podem ser testados no sítio de ação selecionado. 
Desenvolvimento de novos fármacos
• Quais grupamentos se ligam ao receptor?
• Quais grupamentos protegem a molécula da metabolização ou são 
suscetíveis ao metabolismo?
• Quais grupamentos garantem propriedades físico-químicas adequadas a 
molécula?
• Quais grupamentos conferem a toxicidade a molécula?
Farmacóforo
Estudo da relação estrutura-atividade (REA) 
 Aumentar a atividade → Potência
 Diminuir os feitos adversos → Segurança
 Fornecer moléculas facilmente administradas aos 
pacientes → Farmacocinética (biodisponibilidade)
Desenvolvimento de novos fármacos
Otimização do Protótipo
Alguns métodos da Química Medicinal são utilizados para a síntese 
racional desses compostos análogos:
• Bioisosterismo
• Hibridação
• Simplificação molecular
Desenvolvimento de novos fármacos
O
ti
m
iz
a
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o
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s
tr
u
tu
ra
l
Farmacocinética
Potência
Toxicidade
Protótipo
molécula que apresenta uma 
atividade biológica de interesse
Fármacos me too
• Estruturalmente muito similar a um fármaco conhecido,
com pequenas diferenças farmacoterapêuticas
• Otimização de compostos protótipos (natural ou
sintéticos).
Fármacos me better: fármaco com efeito superior ao 
análogo conhecido.
Desenvolvimento de novos fármacos
Desenvolvimento de novos fármacos
Bioisosterismo
Substituição de grupos funcionais que têm propriedades 
químicas, físico-químicas e/ou biológicas semelhantes 
(isósteros químicos) a um grupo relacionado ao 
composto protótipo
N2 CO N2O CO2&
&
Desenvolvimento de novos fármacos - Bioisosterismo
Teoria do Deslocamento do Hidreto de Grimm (1925)
“A adição de um hidreto a um átomo fornece um pseudo-
átomo, o qual apresenta as mesmas propriedades físicas 
daqueles presentes na coluna imediatamente posterior 
da Tabela Periódica do átomo inicial.”
Desenvolvimento de novos fármacos - Bioisosterismo
Erlenmeyer (1932) - Amplia o conceito de isosterismo 
ISÓSTEROS: moléculas, grupamentos ou íons de tamanho similar e 
com o mesmo número de elétrons na camada de valência.
Elementos da mesma coluna da tabela periódica são isósteros entre si.
Desenvolvimento de novos fármacos - Bioisosterismo
Desenvolvimento de novos fármacos - Bioisosterismo
Desenvolvimento de novos fármacos - Bioisosterismo
Desenvolvimento de novos fármacos - Bioisosterismo
Exemplos de bioisosterismo na natureza
Desenvolvimento de novos fármacos
Hibridação molecular
Modificação molecular em que dois ou mais farmacóforos
são conjugados em uma só estrutura química
• Tem como objetivo a produção de um fármaco que 
tenha mais de um alvo biológico
Prevenção das náuseas e vômitos induzidos pela 
quimioterapia antineoplásica.
Desenvolvimento de novos fármacos
Latenciação
Consiste na alteração estrutural do composto protótipo em 
um pró-fármaco
• Pró-fármaco: uma molécula química e farmacologicamente inativa
Desenvolvimento de novos fármacos - Latenciação
Pró-fármacos
Bioprecursor
Pró-fármaco 
clássico
Desenvolvimento de novos fármacos - Latenciação
Bioprecursores
Moléculas resultantes da modificação molecular do fármaco 
que se transformam em um metabólito ativo. 
• Não apresentam transportadorinibidor da enzima 
HMG–CoA (3-hidroxi-
3-metilglutaril-
coenzima-A redutase), 
utilizado no 
tratamento das 
hipercolesterolemias e 
ativo graças à 
biotransformação ao 
composto não-
lactônico
Desenvolvimento de novos fármacos - Latenciação
Pró-fármacos clássicos
Inativos ou menos ativos que o fármaco matriz, devendo
sofrer hidrólise (química ou enzimática) para liberar a
porção ativa.
Pró-fármacos clássicos
• Pró-fármacos obtidos com o intuito de auxiliar a farmacotécnica
α-tocoferol (vitamina E), praticamente insolúvel em água, além de ser 
rapidamente oxidado pelo oxigênio atmosférico, o que dificulta sua 
administração parenteral
Desenvolvimento de novos fármacos - Latenciação
Pró-fármacos clássicos
• Pró-fármaco recíproco
Quando a molécula do transportador também apresenta uma atividade 
farmacológica.
Desenvolvimento de novos fármacos - Latenciação
Pró-fármacos clássicos
• Pró-fármacos que promovem alterações na farmacocinética .
Desenvolvimento de novos fármacos - Latenciação
Fármaco de alta metabolização Transportador protetor
Pró-fármacos clássicos
• Fármacos dirigidos
» Pró-fármacos cujos transportadores são capazes de transportar os
fármacos seletivamente do local de administração até o sítio de
ação;
» Minimizam as reações adversas provocadas pela ação inespecífica
do fármaco em outros alvos.
Desenvolvimento de novos fármacos - Latenciação
Desenvolvimento de novos fármacos
Simplificação molecular
Busca produzir compostos estruturalmente mais simples, 
preservando as porções farmacofóricas previamente 
identificadas.
QUININA
Simplificação 
molecular
https://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjkmvOFstfVAhWCEpAKHTJwDv8QjRwIBw&url=https://pt.wikipedia.org/wiki/Chinchonismo&psig=AFQjCNG8CC45Kq6J1iWTVLVeR5mY1Z44qw&ust=1502822972572273
https://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjo2pyhstfVAhUCW5AKHadRACEQjRwIBw&url=http://www.info-farmacia.com/ultimas-publicaciones/plantachinaparaeltratamientodelamalariaresistente&psig=AFQjCNH89whFQSfhSSjZE90I9HsgKumj8A&ust=1502823026123868
Desenvolvimento de novos fármacos
Simplificação molecular
Desenvolvimento de novos fármacos
Grupos funcionais mais presentes nas moléculas dos fármacos