QMA unidade 2

Prévia do material em texto

Química Medicinal Avançada
Planejamento molecular de fármacos
Introdução ao planejamento e síntese de fármacos
A busca por novos fármacos estimula a evolução da química medicinal. Até o último século os fármacos eram obtidos por acaso, por uma triagem empírica ou por extração de princípios ativos naturais, com maior conhecimento das moléculas e técnicas de elucidação estrutural o desenvolvimento de novas substâncias bioativas passou a ser planejado de forma racional, ou seja, verificando com detalhes os aspectos da molécula e do alvo onde agirá.
A QUÍMICA MEDICINAL E SUA IMPORTÂNCIA NO DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS
Segundo a Sociedade Brasileira de Química (SBQ), a química medicinal é a ciência de estudo do isolamento ou síntese de substâncias bioativas, ou seja, que apresentam alguma atividade biológica. Segundo Nogueira, Montanari e Donnici (2009), os objetivos da química medicinal compreendem:
· Extração e isolamento de substâncias naturais;
· Descoberta e planejamento de novas estruturas químicas biologicamente ativas;
· Síntese e modificação de substâncias bioativas;
· Elucidação estrutural e identificação de moléculas;
· Estudos da farmacocinética e toxicológica de substâncias bioativas;
· Determinação de mecanismo de ação dos fármacos;
· Estudos da relação entre a estrutura química e a atividade farmacológica ou toxicológica;
· Estudos dos mecanismos de ação e toxicidade de agrotóxicos.
Atualmente, a química medicinal possui técnicas eficientes que visam a otimizar a potência e melhorar o perfil farmacológico de substâncias, permitindo chegar a fármacos cada vez mais ativos, permitindo redução da dose utilizada; fármacos com menor toxicidade, permitindo sua aceitação pelo paciente; e, em alguns casos, fármacos com o metabolismo que possibilite seu uso terapêutico, como exemplo, algum fármaco com o tempo de meia-vida muito curto.
PANORAMA DA SÍNTESE DE FÁRMACOS NO BRASIL
No Brasil, a aplicação das técnicas em química medicinal ainda é recente pelas indústrias e passou a ser desenvolvida com a criação da Divisão de Estrutura Química e Atividade Biológica (DAS), em 1991, que foi transformada em Divisão de Química Medicina (DMD) em 1997 (MONTANARI; AMARAL, 2002).
“Considerando-se o atual cenário apresentado pela indústria química brasileira, especialmente aquele vinculado ao setor farmacêutico, as perspectivas imediatas de utilização de rotas sintéticas, principalmente enantiosseletivas para a produção ou, até mesmo, para a descoberta de novos fármacos é praticamente nula.” (BRAGA et al., 2013. p. 1592) 
Síntese de Fármacos
Ao longo da evolução da medicina, a obtenção de substâncias bioativas era realizada por meio de processos de extração de fontes naturais, como plantas; ou de processos como a fermentação (SANGI, 2016). Nesta área, foi obtida uma vasta diversidade de compostos, tanto a nível estrutural quanto de ação biológica, que hoje tratam inúmeras doenças.
Outro fator limitante é a complexidade estrutural dos compostos naturais, o que inviabiliza sua síntese e seu uso em técnicas de triagem de substâncias bioativas.
Considerando sua forma de obtenção, os fármacos de origem sintética podem ser desenvolvidos em escalas. A escala de bancada, na qual se emprega a rota sintética para obter o composto bioativo em pequenas quantidades, contudo o suficiente para os testes farmacológicos iniciais e a escala semi-industrial, que visa a obter o fármaco em maiores quantidades e consiste em uma adaptação da escala de bancada. Na maioria dos casos, as escalas industriais não conseguem os mesmos rendimentos da escala de bancada e necessitam da busca de rotas alternativas que viabilizem a produção em maior escala.
Diante disto, a indústria farmacêutica se modernizou, visando a um desenvolvimento mais rápido e maiores lucros; bem como aliando-se às novas tecnologias de síntese e computacionais. Atualmente, a síntese orgânica de compostos bioativos é uma importante ferramenta na busca de fármacos.
MODIFICAÇÕES MOLECULARES GERAIS NA SÍNTESE DE FÁRMACOS
Um dos objetivos da química medicinal é buscar modificações na estrutura do fármaco e constitui um desenvolvimento natural da química orgânica. Este método também é conhecido como manipulação molecular, sendo um dos mais compensadores para a indústria.
A síntese química atua em dois eixos principais:
· Obtenção de fármacos com menor toxicidade, por meio da alteração de seu perfil farmacocinético principalmente na sua taxa de metabolismo.
· Obtenção de fármacos com maior eficácia comparados aos existentes, por meio da modificação de sua interação com os receptores ou moléculas-alvo.
O método de síntese química ou modificação molecular consiste em utilizar uma substância bioativa com estrutura conhecida, denominada protótipo ou modelo; e a partir dela sintetizar compostos semelhantes, conhecidos como análogos ou homólogos.
Dentre as principais vantagens deste método, Korolkovas (1982) cita suas vantagens, como: maior probabilidade de que os análogos tenham propriedades farmacológicas semelhantes às do protótipo; maiores chances de obter compostos farmacologicamente superiores e de produção mais rápida e econômica; permite elucidar a relação entre a estrutura e atividade biológica; e ainda, possibilita o emprego dos mesmos ensaios biológicos utilizados para avaliar o protótipo. No entanto, o emprego destas propostas depende da origem da substância bioativa e dos objetivos almejados para a nova substância desenvolvida, o intuito da modificação permite reconhecer a estrutura mínima necessária para a atividade farmacológica da substância. É o chamado grupo farmacofórico, ou seja, a parte da molécula capaz de desenvolver o efeito esperado.
Processos gerais mais comuns de modificação molecular de fármacos:
· Associação Molecular
Método de síntese que visa a associar estruturas de forma a tornar os análogos cada vez mais complexos que o protótipo, porém mantendo algumas propriedades do composto modelo. Existem três tipos principais de associação: adição molecular – associação de grupos por meio de forças fracas como pontes de hidrogênio; replicação molecular – associação de grupos idênticos por meio de ligações covalentes; hibridação molecular – associação de grupos diferentes por meio de ligações covalentes.
· Simplificação Molecular
Consiste em modificar a estrutura do fármaco obtendo análogos mais simples em relação à estrutura inicial. Também conhecido como disjunção ou dissecção molecular. 
PROCESSOS ESPECIAIS NA SÍNTESE DE FÁRMACOS
Além dos processos de síntese gerais explicados anteriormente, veremos que existem processos mais específicos cujas alterações almejadas se distinguem quanto aos seus objetivos em dois tipos: (a) aumentar ou diminuir as dimensões e/u flexibilidade da molécula modelo; (b) modificar as propriedades físico-químicas pela adição ou substituição de grupos. Dentre as alterações do primeiro tipo encontram-se:
· Reorganização de Sistema Anelares
Consiste na alteração de anéis próximos que podem ser fundidos ou dissociados na estrutura do fármaco. Esta reorganização pode melhorar a solubilidade da substância, que em alguns casos pode contribuir na redução de efeitos tóxicos ou na melhoria da sua biodisponibilidade.
· Síntese de Séries Homólogos
Compreende a inserção em série de grupos de baixo peso molecular, como os grupos metilênicos (-CH2-) na estrutura gerando substâncias homólogas, de forma a manter as propriedades químicas dos compostos em série. 
· Introdução de Ligações Duplas
Consiste no acréscimo de duplas ligações na estrutura na busca de efeitos como a buscar por novos efeitos ou alterar propriedades físico-químicas.
· Introdução de Centros Opticamente Ativos
Considera a alteração do número de carbonos quirais na estrutura, o que influencia nos isômeros possíveis da estrutura e, consequentemente, sua atividade farmacológica.
· Substituição Isostérica
Esta modificação consiste na inserção de isósteros, que são grupos que possuem configurações eletrônicas semelhantes ao grupo anterior, ou seja, eles costumam apresentar omesmo número de elétrons nas camadas eletrônicas mais externas. São grupos isósteros, por exemplo, os grupos O, -NH ou -CH2, que apresentam 8 elétrons em suas camadas externas.
· Mudança de Posição ou Orientação de Grupos
Esta modificação visa a alterar a posição de grupos essenciais para o efeito farmacológico da molécula. Um exemplo deste caso seria a alteração das propriedades antissépticas do clorofenol, cujo posição do grupo cloro na posição para (p-clorofenol) é a que fornece o composto mais ativo.
· Introdução de Grupamentos Alquilantes
Compreende a inserção de grupos alquilantes, que são grupos que formam novas ligações covalentes com outras moléculas, inativando-as. Este mecanismo de inativação é comum em alguns fármacos antineoplásicos, cuja ação alquilante do fármaco sobre o DNA das células tumorais, impede sua replicação.
· Introdução, retirada ou Substituição de Grupos Volumosos Apolares
Este processo de alteração estrutural permite a conversão de uma molécula com ação agonista (ação que estimula um receptor) para uma ação antagonista (que bloqueia ou anula um receptor). A presença de grupos volumosos apolares funciona como barreiras e impedem o encaixe ideal do fármaco ao receptor, impedindo o acionamento do último. De forma contrária, a retirada de grupos apolares volumosos da estrutura pode facilitar a interação com o receptor e o fármaco é convertido a um agonista. Neste caso, os antibióticos mais recentes apresentam grupos volumosos apolares próximos ao anel beta-lactâmico agem como um bloqueio espacial do anel (obstrução estérica).
Pró-fármacos ou Latenciação
A latenciação surge em meados do século XX como uma proposta de síntese interessante quando outras possibilidades de modificações químicas não eram permitidas; além de reintroduzir fármacos potenciais no mercado que eram considerados muito tóxicos ou minimamente absorvidos. 
CONCEITOS IMPORTANTES
A latenciação é um dos métodos de modificação molecular mais empregados na busca por melhores fármacos no mercado. Este método consiste na síntese de um pró-farmaco, uma molécula inativa do fármaco modelo. Este pró-fármaco, quando absorvido pelo organismo, é transformado quimicamente ou por enzimas do próprio corpo, e a parte transportadora da molécula libera a porção ativa (fármaco).
A latenciação surgiu com objetivo de aprimorar as propriedades do fármaco modelo, que em diferentes situações não permitia seu emprego como:
· Baixa solubilidade nos líquidos corporais;
· Baixa biodisponibilidade;
· Baixa concentração do fármaco no local de ação;
· Dificuldade do fármaco em atravessar barreiras biológicas;
· Problemas de estabilidade química do fármaco
· Alta toxicidade
· Inconvenientes na administração e preparo do medicamento.
Para atender a esses diferentes objetivos, as moléculas dos pró-fármacos devem apresentar propriedades adequadas, dentre elas:
· Devem ter atividade menor ou nula quando comparados ao fármaco modelo;
· Devem, se possível, possuir uma rota de síntese mais simples que a do fármaco modelo;
· A ligação entre o fármaco e o transportador deve ser facilmente rompida por uma reação química ou enzima do corpo;
· O transportador não pode exercer nenhum efeito tóxico quando for separado do fármaco;
· A farmacocinética do fármaco após sua liberação deve assegurar concentrações eficazes para seu efeito. (CHUNg et al., 2005)
TIPOS DE PRÓ-FÁRMACOS
Os pró-fármacos podem ser tipificados em pró-fármacos clássicos, bioprecursores, pró-fármacos mistos, pró-fármacos recíprocos e fármacos dirigidos. De uma forma geral, o que difere estes tipos é a forma de transporte do fármaco. Desta forma, para o desenvolvimento dos pró-fármacos clássicos é essencial o conhecimento aprofundado sobre sistema metabólico envolvido com a transformação do fármaco. 
Pró-fármacos clássicos
Estes pró-fármacos são inativos quando comparado os fármacos matrizes e devem liberar a porção ativa da molécula por meio de hidrólise química ou enzimática. Neste caso, os pró-fármacos são formados pela junção a um transportador adequado, dentre eles, os mais utilizados são açúcares, aminoácidos ou pequenos peptídeos. De forma geral, este tipo de pró-fármaco almeja melhorar características físico-químicas do fármaco matriz, como baixa solubilidade, por exemplo; e, consequentemente, melhora sua eficácia.
Pró-fármacos recíprocos
Nesta categoria, o complexo fármaco-transportador é inativo, porém após sofrer a quebra, o transportador também possui atividade como o fármaco; ou seja, tanto o fármaco quanto o transportador agem de forma sinérgica ou recíproca, podendo cada um agir por mecanismos diferentes ou não. O primeiro representante desta classe é a sulfassalazina, empregada na colite ulcerativa, que ao ser absorvida é metabolizada por redutases e libera duas porções ativas, a sulfapiridina e o ácido aminossalicílico.
Fármacos dirigidos
Nesta categoria, reúnem fármaco com a liberação direcionada pela latenciação. O fármaco é unido a um transportador cuja hidrólise será realizada apenas por receptores ou enzimas específicas no local de ação, ou seja, a porção ativa da molécula é liberada somente onde deve agir. Esta estratégia seletiva pode contribuir para aumentar a potência e reduzir o efeito do fármaco em outros órgãos. Um exemplo de sistema deste tipo é o do fármaco antineoplásico doxorrubicina. O mesmo é associado a peptídeos que são seletivos à proteína plasmina cujos níveis ficam elevados em tecidos pela produção das células tumorais.
Pró-fármacos mistos
Consistem em uma mistura de bioprecursores e pró-fármacos clássicos. Para este tipo de pró-fármacos, são necessárias reações químicas consecutivas que terão a função de liberar o transportador e converter o fármaco na sua forma ativa. Um exemplo deste sistema é o do fármaco antirretroviral zidovudina, incorporado a um transportador conhecido como diidroxitrigonelina-trigonelina, que é biotransformado e em seguida removido da parte ativa da molécula do fármaco (BREWSTER et al., 1997).
Bioprecursores
São pró-fármacos conhecidos como latentes, pois não contêm em sua estrutura um transportador. Nesta categoria, os fármacos na sua forma inativa são diretamente transformados em metabólitos ativos por reações de oxirredução. Um exemplo desta categoria é o fármaco hipocolesterolêmico lovastatina (figura 5), um inibidor da enzima HMG-CoA responsável pela síntese de colesterol endogênico. Sua molécula ativa só é produzida após a biotransformação e a formação do novo composto (com anel lactônico rompido).
Planejamento Racional de Fármacos
O planejamento de fármacos deve ser um processo muito bem planejado e que envolve minuciosos estudos. Em posse dos seus objetivos previstos para o fármaco, os pesquisadores devem elaborar hipóteses que precisam ser testadas.
Torna-se importante o conhecimento prévio, se possível, de diferentes pontos relacionados à ação do fármaco, dos quais podemos destacar:
· Local de ação do fármaco;
· Mecanismo de ação molecular;
· Relações qualitativa e quantitativa entre a estrutura e atividade biológica;
· Receptores envolvidos e sua topografia com a ação do fármaco;
· Interações estabelecidas entre o fármaco e o receptor;
· Efeitos farmacológicos que alguns grupos específicos oferecem para o fármaco;
· Parâmetros físico-químicos relacionados à atividade do fármaco;
· Diferenças entre células e seus aspectos bioquímicos, quando for necessária a ação em microrganismos e parasitas.
ESTRATÉGIAS NO PLANEJAMENTO ESTRUTURAL DE FÁRMACOS
Primeiramente, busca-se prever um desenho molecular do fármaco, que, dependerá do conhecimento sobre o alvo terapêutico e sua forma estrutural. Diante disso, teremos duas situações:
· Quando se conhece a estrutura tridimensional do alvo, o planejamento do fármaco pode ser feito por modelos computacionais que avaliam a estrutura química e suas possíveis formas de interação com o alvo. Assim, após os pesquisadores chegarem a um modelo estrutural padrão, ele trabalha na síntese e nos ensaios in vitro que indicarão se o novo composto terá efeito esperado no receptor que éo foco do estudo. Confirmando-se seu efeito, o novo candidato a fármaco segue para os ensaios farmacológicos em animais e humanos.
· Quando não se conhece a estrutura do alvo, os estudos são mais voltados para o planejamento estrutural de compostos já existentes que possuem o efeito esperado que podem ser fármacos ou substratos naturais dos alvos, ou seja, substâncias naturais que já conhecidas por ligarem-se ao alvo. Neste caso, como vimos anteriormente, são lançadas diferentes modificações químicas buscando originar compostos análogos com maior atividade ou menos toxicidade.
MODELAGEM MOLECULAR
A modelagem molecular é uma estratégia eficaz, mas que depende do conhecimento prévio da estrutura do receptor-alvo do candidato a fármaco. A IUPAC define modelagem molecular como investigação das propriedades e estrutura química da molécula por meio da química computacional e técnicas gráficas de visualização que permitem traçar uma perspectiva tridimensional dos fármacos
A modelagem molecular se baseia na teoria “chave-fechadura”, que permite explicar a atividade farmacológica das drogas considerando que os fármacos são “chaves” que se ligam a macromoléculas altamente sensíveis e que reconhecem moléculas do próprio corpo e externas, reconhecidas como “fechaduras”. Estes complexos formados entre o fármaco e os receptores levam as respostas biológicas e dependem da capacidade de reconhecimento molecular da estrutura química. É a chamada seletividade.
A técnica mais empregada para avaliação da interação fármaco-receptor é chamada de Docking, que vem do inglês, atracar. Trata-se de um programa que prevê as interações energéticas entre o fármaco e seu receptor em um campo de força, ou seja, permite estimar sua afinidade (McCONKEY; SOBOLEV; EDELMAN, 2002). O estudo de docking compreende etapas importantes, como a identificação do sítio de ação, a pesquisa do número de configurações possíveis para a molécula do fármaco seguida da avaliação da função de contagem. Dentre os programas mais empregados desta técnica estão o Autodock, Dock, FlexX e Gold. 
Bancos de dados de moléculas no desenvolvimento de fármacos
O conhecimento do alvo biológico como uma proteína ou DNA é determinante na priorização de estratégias para o planejamento de fármacos. Com a evolução das técnicas de elucidação estrutural de moléculas, bem como da genômica e proteômica; encontram-se disponíveis milhares de estruturas 3D disponíveis em banco de dados.
BANCO DE DADOS DE PROTEÍNAS (BDP)
Criado em 1971, o Banco de dados de proteínas (BDP), do inglês Protein Data Bank (PDB) consiste em um banco mundial de estruturas tridimensionais de grandes moléculas e ácidos nucleicos. É uma biblioteca de livre acesso e disponível on-line para facilitar o desenvolvimento de estudos teóricos e experimentais. Atualmente, o BDP é mantido pelo Laboratório Nacional Brookhaven em Nova York nos Estados Unidos. O banco apresenta estruturas originadas de técnicas como raios-X, de cristalografia e RMN de dezenas de milhares de proteínas. O banco conta atualmente com mais de 60 mil estruturas de proteínas e complexos fármaco-receptor.
No BDP, é possível realizar buscas de moléculas pelo nome genérico e conhecer o trabalho no qual a molécula foi identificada e o resumo da citação, bem como conhecer o tipo de técnica envolvida na elucidação estrutural, os compostos químicos ligantes presentes, e as estruturas 2D e 3D na molécula. No banco, é possível acessar aplicativos de visualização de moléculas como o Ligand Explorer. 
O banco organiza as estruturas e complexos fármaco-receptor por meio de códigos de 4 dígitos (formado por letras e números), que sempre fica em destaque após a realização da busca. No banco, é possível obter também dados de arquivo FASTA que demonstra a sequência de aminoácidos (identificados por letras) que compõem uma proteína ou peptídeo.
BANCO DE DADOS Drugbank
Esse banco de dados de fármacos encontra-se disponível on-line e permite o acesso livre a dados químicos e farmacológicos de medicamentos. Esta ferramenta evoluiu a pesquisa sobre drogas já que muito do conhecimento das moléculas dessas substâncias encontravam-se disponíveis apenas em livros e por meio de figuras esquemáticas. Basicamente, o Drugbank reúne informações sobre a química e bioinformática, cujo foco está em informações quantitativas, analíticas ou moleculares de fármacos e de seus alvos biológicos. Atualmente, o banco possui mais de 4 mil fármacos registrados.
Ao executar a busca, informações importantes sobre a substância podem ser verificadas, como a denominação internacional, código de acesso, tamanho, situação de aprovação da substância, estrutura, sinônimos, peso molecular, fórmula química, indicação farmacológica, mecanismos de ação, dados farmacocinéticos e interações medicamentosas e alimentares dentre outras.