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Reações inflamatórias: aguda, crônica e granulomatosa Curso de Fisioterapia (3º Período Noturno) Professora MSc. Telma Lélia Gonçalves Schultz de Carvalho Santarém 2017 O Processo Inflamatório Introdução Toda vez que ocorrer algum tipo de dano tecidual/endotelial no organismo, decorrente de traumatismo ou processo infeccioso, se iniciará um processo de modificações fisiológicas e anatômicas denominado de processo inflamatório. Essencial para a sobrevivência dos organismos é sua habilidade para ficar livre dos tecidos danificados ou necróticos e invasores estranhos, tais como os micro-organismos. A resposta do hospedeiro que executa esses objetivos é chamada de inflamação. Esta é uma resposta fundamentalmente protetora, destinada a livrar os organismos tanto da causa inicial da injúria celular (p. ex., microorganismos, toxinas) quanto das consequências de tal injúria (p. ex., células e tecidos necróticos). Sem a inflamação, as infecções poderiam passar despercebidas, ferimentos poderiam nunca cicatrizar e os tecidos injuriados poderiam ficar com permanentes feridas infeccionadas. Na prática médica, a importância da inflamação é que ela pode, algumas vezes, ser inapropriadamente iniciada ou fracamente controlada e é então a causa de injúria tecidual em muitas desordens. Inflamação Conceitos Inflamação: do latim inflamare. Do grego: phogos: fogo, queimar. É uma reação dos tecidos vascularizados a um agente agressor caracterizada morfologicamente pela saída de líquidos e de células do sangue para o interstício. A inflamação ou flogose (derivado de "flogístico" que, em grego, significa "queimar") é a reação local dos tecidos a uma agressão, que, portanto, perderam sua homeostase e morfostase. Ela ocorre como uma resposta inespecífica, caracterizada por uma série de alterações que tendem a limitar os efeitos da agressão. CELSUS – século XIX – quatro sinais cardinais da inflamação: Calor: decorre do aumento da circulação sanguínea no local e aumento do metabolismo local. Rubor: decorre do aumento da circulação sanguínea no local. Tumor (Edema): Decorre do aumento da permeabilidade vascular (edema). Aumento de líquidos intersticiais (exsudato). Pode determinar aumento do volume hídrico local em até 5 ou 7 vezes. Dor: Causada pela irritação química nas terminações nervosas, compressão das fibras nervosas locais devido ao acúmulo de líquidos e de células, etc. Rudolf Virchow - século XIX, conhecido como “pai da patologia moderna”, acrescentou perda de função como o quinto sinal. 5. Perda da função: Somatório de vários fatores (principalmente edema e dor). É decorrente do tumor (principalmente em articulações, impedindo a movimentação) e da própria dor, dificultando as atividades locais. Inflamação O Processo Inflamatório Causas de inflamação Agentes microbiológicos Vírus Bactérias Fungos Protozoários Parasitas Agentes não-vivos agressão física (traumas mecânicos, térmicos e elétricos, radiações) agressão química (toxinas, venenos e minerais) agressão imunológica tecido morto (alterações infamatórias ocorrem no tecido viável adjacente a áreas necróticas) CLASSIFICAÇÃO INFLAMAÇÃO AGUDA minutos, horas, dias; fenômenos exsudativos; infiltrado polimorfonucleares (leucócitos e neutrófilos) e hemácias. INFLAMAÇÃO CRÔNICA semanas a meses; fenômenos produtivos / proliferativos (vasos e fibroses); infiltrado mononuclear (linfócitos, plasmócitos e monócitos) RESPOSTA IMUNITÁRIA NA INFLAMAÇÃO Mecanismo de defesa do organismo, desenvolveu-se para reconhecer os mais variados agentes agressores por meio de receptores. Os passos iniciais da resposta imune envolvem a chamada resposta imune inata. Responde de maneira inespecífica as agressões É acionada imediatamente, reconhece uma gama grande de invasores e com seus mecanismos de amplo espectro é capaz de conter vários tipos de agressão. Resposta inflamatória ↔ Resposta imune inata CÉLULAS ENVOLVIDAS NO PROCESSO INFLAMATÓRIO Monócitos/Macrófagos Livres (circulantes e fixos em tecidos) Monócitos estimulados por quimiocinas deixam a circulação e vão para o local do estímulo Ao sair da circulação se tornam macrófagos (modificações funcionais induzidas pelos mediadores) Maiores, mais grânulos, maior capacidade fagocítica São células apresentadoras de antígeno Neutrófilos: São polimorfonucleares com núcleo segmentados (3 a 5 lóbulos). • No citoplasma contêm grânulos São importantes para na fagocitose e digestão de agentes Estranhos Primeiros a alcançar a área da reação inflamatória, pela migração desencadeada por quimiocinas (IL-8). Se mortos podem provocar lesão tecidual devido a liberação de enzimas lisossômica nos interstício. CÉLULAS ENVOLVIDAS NO PROCESSO INFLAMATÓRIO Mastócitos: Degranulação e Liberação de HISTAMINA. 1. Vasodilatação 2. Aumento da permeabilidade 3. Passagem de proteínas do plasma para o interstício, especialmente o fibrinogênio. 4. Os mastócitos também sintetizam e liberam: prostaglandinas, leucotrienos e quimiocinas. Além da histamina eles armazenam nos seus grânulos heparina e algumas proteases. CÉLULAS ENVOLVIDAS NO PROCESSO INFLAMATÓRIO Basófilos: • Tem núcleo lobulado (também liberam histaminas) Eosinófilos: • São granulócitos com núcleo bilobulado. No citoplasma contêm grânulos Os eosinófilos produzem fator ativador de plaqueta e derivados do ácido araquidônico. CÉLULAS ENVOLVIDAS NO PROCESSO INFLAMATÓRIO Ilustração esquemática dos componentes das respostas inflamatórias agudas e crônicas: células e proteínas circulantes, células dos vasos sanguíneos e células e proteínas da matriz extracelular. Eventos ou fases do processo inflamatório 1) Fase Irritativa – liberação dos mediadores químicos (Presença de microorganismo, queimadura, lesão física, etc); 2) Fase vascular: alterações no calibre vascular e fluxo sanguíneo (hiperemia). 3) Fase exudativa: permeabilidade vascular aumentada; Eventos celulares: migração de leucócitos; Quimiotaxia e fagocitose. 4) Fase degenerativa: Necrose (perda da função). 5) Fase resolutiva (reparo) ou produtiva: o organismo vai cuidar de reestabelecer o metabolismo normal dos tecidos atingidos. Aumento da quantidade de elementos teciduais. Eventos ou fases do processo inflamatório 1) Fase irritativa (Irritação): Mediadores químicos. Nesta fase agentes agressores químicos, físicos e biológico induzem a liberação de duas classes de moléculas sinalizadoras de agressão (PAMPs: substâncias microbianas exógenas denominadas padrões moleculares associados aos patógenos e DAMPs: moléculas endógenas liberada de células lesadas ou mortas conhecidas como padrões moleculares associadas a danos) que se ligam em receptores conhecidos como “receptores padrões de reconhecimento”. A ligação de moléculas sinalizadoras exógenas e endógenas a estes receptores levam a ativação celular, promovendo uma série de respostas funcionais nas células, como a produção e liberação de mediadores químicos que desencadeiam inúmeros fenômenos biológicos. Eventos ou fases do processo inflamatório 1) Fase irritativa (Irritação): Mediadores químicos. Mediadores químicos: são substâncias detectadas no plasma, sob forma de pré-enzimas, estocadas no interior das células, ou sintetizadas durante o processo inflamatório. Ligam-se a receptores específicos na célula-alvo e podem estimular a liberação a liberação de outros mediadores. Tem vida curta, mas causam efeitos danosos. Principais Grupos de Mediadores: Aminas vaso-ativas; Proteases; Metabólitos do ácido araquidônico (eicosanoides); Fator ativados plaquetário (PAF); Quimiocinas e citocinas; Óxido nítrico (NO); Radicais livres; Constituintes lisossomais dos leucócitos; Neuropeptídeos. Eventos ou fases do processo inflamatório 1) Fase irritativa (Irritação): Mediadores químicos. Aminas vaso-ativas: Substâncias pré-estocadas. Histamina: encontrada nos mastócitos, liberada na fase imediata da inflamação. Função: vasodilatação e aumento da permeabilidadevascular. Serotonina: encontrada nas plaquetas, liberada na fase imediata da inflamação. Função: aumento da permeabilidade vascular. Eventos ou fases do processo inflamatório 1) Fase irritativa (Irritação): Mediadores químicos. Aminas vaso-ativas: Substâncias pré-estocadas. Eventos ou fases do processo inflamatório 1) Fase irritativa (Irritação): Mediadores químicos. b) Proteases: -Sistema Complemento: permeabilidade vascular, vasodilatação, estímulo de metabólitos, opsonização, etc. Sistema em cascata de proteínas que culmina com formação de um poro na membrana levando a morte celular. -Sistema cinina (bradicinina): permeabilidade vascular, vasodilatação, produção da dor. -Sistema de coagulação (trombina e o fator X): permeabilidade vascular, quimiotaxia, proliferação fibroblástica, etc. - Sistema fibrinolítico (plasmina): Lisa os coágulos. Eventos ou fases do processo inflamatório 1) Fase irritativa (Irritação): Mediadores químicos. c) Metabólitos do ácido araquidônico - AA (eicosanoides): *Ácido linoleico: ômega 6. AINEs inibem AINEs inibem Mecanismo de Ação dos AINES. Praticamente todas as células de mamíferos sintetizam PGs como no esquema abaixo: Ácidos Graxos Essenciais provenientes da dieta Derivado do ômega-6 (ác. linoleico) Ácidos Graxos são esterificados em lipídeos celulares (ex: Fosfolipídios e Triacilgliceróis) Fosfolipídios Fosfolipase A 2 Estímulos diversos: químicos, mecânicos e biológicos. Ácido Araquidônio e outros ácidos Ciclooxigenase (COX 1-2 e 3) Enzimas Prostaglandinas (PG) PGF, PGG, PGE, PGI Tromboxanos (TX) Agregação plaquetária 5-Lipoxigenases (LT) Leucotrienos Propriedades quimiotáxicas no processo inflamatório levando a FML (Fator de Migração Leucocitária) e FNT (Fator de Necrose Tecidual) Prostaciclinas Eventos ou fases do processo inflamatório 1) Fase irritativa (Irritação): Mediadores químicos. d) Fator ativados plaquetário (PAF): Fosfolipídeo derivado das plaquetas, basófilos, mastócitos, macrófagos e células do endotélio. Função: Ativação da agregação plaquetária, vasodilatação, quimiotaxia; degranulação; exploxão oxidativa, etc. e) Quimiocinas e citocinas; Proteínas produzidas por linfócitos, macrófagos, células do endotélio e do tecido conjuntivo. Existem 5 classes, no entanto, as mais importantes são de fatores de necrose tumoral (leucocitária), responsáveis por febre, sudorese, anorexia, etc. Eventos ou fases do processo inflamatório 1) Fase irritativa (Irritação): Mediadores químicos. f) Óxido nítrico (NO): Gás produzido por células endoteliais, macrófagos e neurônios específicos. Função: vasodilatação e degradação de microrganismos. g) Radicais livres: Produzidos por neutrófilos quando estimulados. Ex: superóxidos, peróxido de hidrogênio e hidroxila. Função: dano endotelial, ativação de proteases e outras células, causando dano tissular. h) Constituintes lisossomais dos leucócitos: Degradam as bactérias e lesão tecidual (extravasamento). Ex: colagenase, proteinase, etc). i) Neuropeptídeos: Principal representante é a substância P. Função: aumento da permeabilidade, dor, regulação da P.A, etc). Eventos ou fases do processo inflamatório 2) Fase vascular: alterações no calibre vascular e fluxo sanguíneo. São representados por modificações vasculares da microcirculação comandadas por mediadores liberados durante a fase irritativa. Responsáveis pelo fenômeno de rubor observado macroscopicamente. 2) Fase vascular Agente agressor Vasoconstrição transitória Vasodilatação (histamina) Aumento da permeabilidade vascular (EDEMA) Aumento da concentração de células vermelhas no vaso (Hiperemia e calor) Aumento da viscosidade sanguínea (lentidão circulação – estase) - Hipóxia local e aumento de catabólitos Marginalização leucocitária (No inicio da fase de fluxo lento os leucócitos começam a sofrer marginalização - Vai auxiliar no processo de adesão e diapedese Eventos ou fases do processo inflamatório Eventos ou fases do processo inflamatório 3) Fase exudativa: Exsudação plasmática e celular - permeabilidade vascular aumentada; Ocorre devido a ação da histamina, citocina, bradicinina, etc. Resultando na saída de proteínas plasmáticas e formação de edema (exudato). 3) Fase exudativa: * Here is simple edema, or fluid collection within tissues. This is "pitting" edema because, on physical examination, you can press your finger into the skin and soft tissue and leave a depression. Eventos ou fases do processo inflamatório 3) Fase exudativa (Eventos celulares: migração de leucócitos) Alteração do lúmem do vaso pelo aumento da viscosidade. Marginalização leucocitária. Adesão leucocitária. Diapedese leucocitária. Quimiotaxia (locomoção orientada por gradiente químico) Ativação leucocitária ou fagocitose. Diapedese Diapedese Monócitos/Macrófagos Livres (circulantes e fixos em tecidos) Monócitos estimulados por quimiocinas deixam a circulação e vão para o local do estímulo Ao sair da circulação se tornam macrófagos (modificações funcionais induzidas pelos mediadores) Maiores, mais grânulos, maior capacidade fagocítica São células apresentadoras de antígeno Fagocitose A sequência de eventos associados a migração e fagocitose de neutrófilos em uma infecção bacteriana: marginalização; rolamento e adesão ao endotélio, transmigração entre as células endoteliais (diapedese), (4) migração para os tecidos intersticiais em direção aos microrganismos (quimiotaxia) (5) fagocitose (engolfamento, formação do fagossoma/fagolisossoma e destruição dos microrganismos). Eventos ou fases do processo inflamatório 4) Fase degenerativa ou FENÔMENOS ALTERATIVOS. Degeneração e necrose (perda de função) Podem ser por causa direta do agente inflamatório Também podem ser originados: Trombose na microcirculação Resposta imune (sistema complemento, células NK (Natural Killer): A morte celular induzida por apoptose é dependente de um mecanismo semelhante ao utilizado pelas “células natural killer”, que eliminam reservatórios da infecção pela indução da apoptose. Eventos ou fases do processo inflamatório 5) Fase resolutiva (reparo) ou produtiva: o organismo vai cuidar de reestabelecer o metabolismo normal dos tecidos atingidos. Aumento da quantidade de elementos teciduais. Normalmente a remoção do agente irritante reduz a intensidade da resposta inflamatória – reduz a produção de mediadores No entanto mecanismos anti-inflamatórios já são acionados durante a inflamação Produção dos agentes anti-inflamatórios vai definir a cura ou cronificação. Eventos ou fases do processo inflamatório Evolução da Inflamação Aguda Resolução : Quando a lesão é pequena, ao eliminar o agressor tudo volta à normalidade. Cicatrização: Quando há destruição de tecido e o dano é reparado substituindo a área lesada por cicatriz. Formação de abscesso: quando agentes piogênicos se instalam na profundidade dos tecidos. Progressão para Inflamação Crônica: Quando o agente agressor não é eliminado pelo processo inflamatório agudo. TIPOS DE INFLAMAÇÃO Recebem o nome do tecido afetado + ite (Gastrite, menigite, hepatite, etc). A classificação leva em conta o aspecto morfológico da inflamação e não sua causa incial São majoritariamente classificadas como: Agudas: horas ou dias Crônicas: semanas ou meses INFLAMAÇÃO CRÔNICA Crônica devido a persistência do agente inflamatório, exposição prolongada a agente tóxico ou aparecimento de fenômenos autoimunitários. Fenômenos de reparo exacerbado. Processo inflamatório onde predominam fenômenos proliferativos ou seja: Infiltração de células mononucleares, principalmente de Macrófagos, Linfócitos e Plasmócitos. Proliferação fibroblástica e angioblástica (vasos) = (Tecido de Granulação). Tentativa de reparo da área lesada: formação de tecido conjuntivo e angiogênese; Destruição tecidual causada essencialmente pelas células inflamatórias. INFLAMAÇÃO CRÔNICA INFLAMAÇÃO CRÔNICA Inflamações granulomatosas Podeevoluir com necrose e liquefação do material Pode fibrosar a partir da periferia e encapsular o agente inflamatório Granulomas do tipo corpo estranho Ex.: partículas não imunogênicas, observado em fios de sutura Macrófagos não conseguem remover agente inflamatório e formam célula gigante Podem também fibrosar e acabar por encarcerar o corpo estranho Calor / Rubor Fluxo sangüíneo (hiperemia ativa) Permeabilidade vascular e pressão hidrostática AGRESSÃO VASOCONSTRIÇÃO VASODILATAÇÃO EXSUDAÇÃO Exsudação para o extravascular Edema ESTASE SANGUÍNEA Viscosidade do sangue Velocidade do fluxo sangüíneo Hemoconcentação Histologicamente Vasos congestos LEUCODIAPEDESE FAGOCITOSE Marginação leucocitária Adesão leucocitária Emigração leucocitária Quimiotaxia A INFLAMAÇÃO AGUDA PODERÁ SOFRER: Resolução completa Progressão para inflamação crônica REPARO E REGENERAÇÃO Reparo Reparo X Regeneração Tecido de granulação Reparo ocorre por: Angiogênese Fibrose Remodelamento * Reparo: é o processo de cura de lesões teciduais e pode ocorrer por regeneração ou cicatrização. Regeneração: o tecido morto é substituído por outro morfofuncionalmente idêntico. Cicatrização: um tecido neoformado, originado do estroma (conjuntivo), substitui o tecido perdido. REPARO E REGENERAÇÃO Angiogênese Angiogênese: Formação de novos vasos a partir da rede vascular preexistente. Fibrose Proliferação de fibroblastos induzida por fatores de crescimento (produzidas por cels. Inflamatórias, plaquetas, macrófagos. Síntese e Degradação do colágeno. * Cicatrização Conceito: Processo pelo qual o tecido lesado é substituído por tecido conjuntivo neoformado. Fenômeno pelo qual se garantem a restauração e o fechamento de uma lesão, de um ferimento, ou da perda de substâncias dos tecidos. Cicatriz: Marca, depois da cura, de um ferimento. * Fase Inflamatória: presença de eritema, calor e dor. Função: controle do sangramento por vasoconstrição, agregação de plaquetas (coagulação) e remoção de tecido danificado ou morto (fagocitose). Os macrófagos presentes em tais lesões exercem papel importante no processo de cura. Podem secretar várias citocinas promotoras de angiogênese e fibrose, incluindo fator de crescimento derivado de plaquetas e fator de necrose tumoral. 2. Fase Proliferativa: Formação de tecido de granulação (colágeno) e Angiogênese (formação de novos vasos). 3. Fase de epitelização: através de migração de células do Tecido endoteliais para o leito da ferida (somente em meio úmido). 4. Fase de contração: A pele íntegra é puxada para a ferida aberta pela contração. O papel dos fibroblastos. 5. Fase de maturação: Proliferação de fibroblastos e deposição de colágeno. Ao final, forma-se uma cicatriz acelular relativamente clara, que pode atenuar ou mesmo desaparecer clinicamente. FASES SEQUENCIAIS DA CICATRIZAÇÃO FASES SEQUENCIAIS DA CICATRIZAÇÃO Cicatrização de feridas Por primeira intenção Por segunda intenção * * * CICATRIZAÇÃO: PRIMEIRA INTENÇÃO SEGUNDA INTENÇÃO OU CICATRIZAÇÃO SECUNDARIA TERCEIRA INTENÇÃO OU FECHAMENTO PRIMÁRIO RETARDADO Processo pelo qual uma ferida é temporariamente mantida aberta, sendo fechada mais tarde, usualmente 4 a 7 dias com aproximação ou sutura (Ex: deiscência). FERIDAS CRÔNICAS Esta classificação é bastante subjetiva: estão incluídas feridas traumáticas e induzidas cirurgicamente, infectadas ou com comprometimento vascular. Abrange úlceras de pele, diabéticas, venosas e arteriais, e as úlceras de pressão. FERIDAS CRÔNICAS FERIDAS CRÔNICAS FERIDAS CRÔNICAS FATORES QUE INTERFEREM NA CICATRIZAÇÃO Fatores locais -Tipo, dimensão e localização do ferimento; Vascularização; Infecção Fatores sistêmicos FATORES QUE INTERFEREM NA CICATRIZAÇÃO Fatores sistêmicos Idade; - Nutrição (deficiência em proteínas; Vitamina C; Vitamina A; Zinco; Magnésio . Diabetes; Infecção; Drogas e outros fatores; Sistema imune; Estresse; -Tabagismo Complicações da Cicatrização •-Queloide: Tipo de cicatriz hipertrófica onde o tecido de reparo cresce além das bordas originais da ferida, invadindo o tecido integro ao redor. Espessamento localizado na pele, devido a um depósito excessivo de colágeno que se forma em cicatrizes da pele Predisposição genética: humanos – negros Estudo dirigido Um homem de 63 anos de idade desenvolveu piora de um quadro de insuficiência cardíaca congestiva 2 semanas após ter sofrido um infarto agudo do miocárdio. Na necropsia, um corte da área infartada mostrou que o miocárdio necrosado havia sido amplamente substituído por capilares, fibroblastos e colágeno. Várias células inflamatórias estavam presentes. Qual dos seguintes tipos de células inflamatórias presentes nessa lesão desempenha o papel mais importante no processo de cura? (A) Macrófagos (B) Hemácias (C) Neutrófilos (D) Eosinófilos (E) Plaquetas A cicatrização é o processo pelo qual o organismo tende a reparar uma lesão ou perda de tecido. Esse processo está dividido em diferentes fases: Inflamatória; Proliferativa; Epitelização; Contração e Maturação. Nos processos de cicatrização, podemos observar a participação do tecido conjuntivo, quando da migração de determinadas células para o local lesionado, ocasionando o seu fechamento. A célula envolvida no processo de cicatrização é a) o plasmócito. b) o osteoclasto. c) o fibroblasto. d) o osteoblasto. e) o linfoblasto. Estudo dirigido Uma mulher alérgica a gatos foi à casa de sua vizinha que tem vários deles. Durante a visita, inalou caspas de gato e, em poucos minutos, desenvolveu congestão nasal com secreção nasal abundante. Qual das seguintes substâncias provavelmente foi a que produziu tais achados? (A) Bradicinina. (B) Histamina. (C) Óxido Nitrico (D) Prostaglandina. (E) Serotonina. Estudo dirigido Um homem afro-descendente, com 18 anos de idade teve sua mão esquerda dilacerada e necessitou de suturas. As suturas foram removidas após 1 semana. O processo de cura do ferimento continuou, porém o local se tornou desfigurado por uma cicatriz elevada e nodular que se desenvolveu ao longo dos 2 meses seguintes. Qual dos seguintes termos é o que melhor descreve o processo ocorrido nesse período? • (A) Organização • (B) Deiscência • (C) Resolução • (D) Formação de queloide • (E) Maturação Estudo dirigido Um homem de 36 anos de idade sofre de dor abdominal na região epigástrica média nos últimos 3 meses. Uma endoscopia gastrintestinal superior apontou a existência de uma ulceração superficial e bem delimitada, medindo 2 cm, no antro gástrico. Uma amostra de biópsia da base desta úlcera mostrou angiogênese, fibrose e infiltração de células mononucleares contendo linfócitos, macrófagos e plasmócitos. Qual dos seguintes termos melhor descreve esse processo patológico? (A) Inflamação aguda (B) Necrose (C) Inflamação granulomatosa (D) Inflamação fibrinosa (E) Inflamação crônica Estudo dirigido
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