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Problema 1 – Módulo 2 – Eduarda Miranda Metabolismo dos carboidratos CONHECER A BIOQUÍMICA DOS CARBOIDRATOS • Os carboidratos são importantes fontes de energia, porém desempenham muitas outras funções bioquímicas, como a proteção contra forças de alto impacto. A cartilagem do pé de um corredor, por exemplo, amortece o impacto de cada passo. Um componente essencial da cartilagem são as moléculas denominadas glicosaminoglicanos, grandes polímeros constituídos por numerosas repetições de dímeros, como o par mostrado acima. • Os carboidratos, também conhecidos como glicídios ou açúcares, são moléculas constituintes dos seres vivos, assim como proteínas, lipídios e ácidos nucléicos (figura 1). A combinação das diferentes funções bioquímicas de cada uma dessas moléculas permite a integridade da célula e de todos os processos metabólicos, fisiológicos e genéticos dos organismos vivos. Antigamente, acreditava-se que os carboidratos estavam envolvidos apenas com funções estruturais e energéticas. Isso decorria da dificuldade técnica no estudo químico e biológico desses compostos. • A partir da década de 1970, o surgimento de técnicas avançadas de cromatografia, eletroforese e espectrometria permitiu ampliar a compreensão das funções dos carboidratos. Hoje existe um novo ramo da ciência – a glicobiologia – voltado apenas para o estudo desses compostos. Sabe-se agora que eles participam da sinalização entre células e da interação entre outras moléculas, ações biológicas essenciais para a vida. Além disso, sua estrutura química se revelou mais variável e diversificada que a das proteínas e dos ácidos nucléicos. • Os primórdios do estudo de carboidratos estão ligados ao seu uso como agentes adoçantes (mel) ou no preparo do vinho a partir da uva. Nos escritos dos alquimistas mouros, no século 12, há referências ao açúcar da uva, conhecido hoje como glicose. Os relatos iniciais sobre açúcares na história vêm dos árabes e persas. Na Europa, o primeiro agente adoçante foi sem dúvida o mel, cuja composição inclui frutose, glicose, água, vitaminas e muitas outras substâncias. • Há indícios de que Alexandre, o Grande – o imperador Alexandre III da Macedônia (356-323 a.C.) – introduziu na Europa o açúcar obtido da cana-de-açúcar, conhecido hoje como sacarose (e o primeiro açúcar a ser cristalizado). A dificuldade do cultivo da cana-de-açúcar no clima europeu levou ao uso, como alternativa, do açúcar obtido da beterraba (glicose), cristalizado em 1747 pelo farmacêutico alemão Andreas Marggraf (1709-1782). A história dos carboidratos está associada a seu efeito adoçante, mas hoje sabemos que a maioria desses compostos não apresenta essa propriedade. • A análise da glicose revelou sua fórmula química básica – CH2O, que apresenta a proporção de um átomo de carbono para uma molécula de água. Daí vem o nome carboidrato (ou hidrato de carbono). Tal proporção mantém-se em todos os compostos desse grupo. Os mais simples, chamados de monossacarídeos, podem ter de três a sete átomos de carbono, e os mais conhecidos – glicose, frutose e galactose – têm seis. A fórmula desses três açúcares é a mesma, C6H12O6, mas eles diferem no arranjo dos átomos de carbono, hidrogênio e oxigênio em suas moléculas. Problema 1 – Módulo 2 – Eduarda Miranda • Estruturas representativas de algumas macromoléculas biológicas: em A, ácido desoxirribonucleico, ou DNA (as fitas laterais representam os carboidratos ligados a grupos fosfatos e as ‘hastes’ do interior, em azul, vermelho e branco, são as bases nitrogenadas que formam o código genético); em B, albumina, proteína mais abundante do plasma, com 585 aminoácidos e rica em estruturas espirais conhecidas como ‘hélices’ (cada cor representa uma região da proteína); em C, micela, uma estrutura formada por várias moléculas de lipídio em solução aquosa (as linhas verdes representam a ‘cauda’ hidrofóbica e as esferas azuis a ‘cabeça’ hidrofílica); em D, a glicose, principal monossacarídeo da natureza, formada por átomos de hidrogênio (em cinza), oxigênio (em vermelho) e carbono (em verde). TIPOS MONOSSACARÍDEOS |UNIDADES ESTRUTURAIS BÁSICAS DOS CARBOIDRATOS • Os monossacarídeos compreendem diversos compostos familiares, como a ribose e a 2′- desoxirribose, encontradas nos nucleotídeos do RNA e do DNA, e a glicose, o substrato para a glicólise, que constitui a via central de produção de energia na maioria dos organismos. Problema 1 – Módulo 2 – Eduarda Miranda • Um monossacarídio é um carboidrato que possui pelo menos três átomos de carbono, um dos quais está ligado a um grupo oxigênio (=O), enquanto os outros átomos de carbono estão ligados a grupos hidroxila. Essa definição possibilita a existência de dois tipos bem distintos de moléculas, dependendo de qual dos carbonos está ligado ao grupo oxigênio. Para entender essa importante característica, iremos analisar as estruturas dos dois monossacarídios mais simples, o gliceraldeído e a di- hidroxiacetona, ambos os quais possuem três átomos de carbono. No gliceraldeído, o grupo oxigênio está ligado a um dos carbonos terminais. Isso forma um grupo formila (–CHO), que constitui a característica essencial dos compostos denominados aldeídos (na verdade, o grupo –CHO é comumente denominado grupo aldeído). Por conseguinte, o gliceraldeído é um açúcar aldeído ou aldose ou, mais especificamente, uma aldotriose, visto que possui três átomos de carbono. • Por outro lado, a di-hidroxiacetona tem seu oxigênio ligado ao carbono central. A estrutura C=O resultante é característica de uma cetona, de modo que a di-hidroxiacetona é um açúcar cetona ou cetose. Por conseguinte, a di-hidroxiacetona é uma cetotriose, visto que possui três átomos de carbono. • Já tivemos a oportunidade de encontrar o gliceraldeído na Seção 3.1.2 quando estudamos os isômeros ópticos ou enantiômeros dos aminoácidos. Embora mostrado como estrutura plana, o gliceraldeído possui, na realidade, uma configuração tetraédrica. Essa configuração é constituída por um átomo de carbono central ligado aos grupos –H –,OH –,CHO e –CH2OH. À semelhança de um aminoácido, existem duas maneiras pelas quais esses quatro grupos podem se distribuir em torno do carbono quiral central. Os dois arranjos são imagens especulares uma da outra, em que uma delas é o dextroenantiômero, e a outra, o levoenantiômero. As duas formas – D-gliceraldeído e L- gliceraldeído – possuem propriedades químicas idênticas e só diferem no seu efeito sobre a luz plano- polarizada. • A di-hidroxiacetona é diferente. Ela não possui um carbono quiral, de modo que ela não forma enantiômeros. Nesse aspecto, ela não apenas é diferente do gliceraldeído, como também diferente de todos os outros monossacarídios. Isso se deve ao fato de que todos os monossacarídios com quatro ou mais carbonos, sejam aldoses ou cetoses, possuem pelo menos um carbono quiral, e a maioria apresenta mais de um. Iremos agora examinar as complicações estruturais que surgem em decorrência da presença desses múltiplos centros quirais. Problema 1 – Módulo 2 – Eduarda Miranda • Os monossacarídeos são os compostos mais simples de carboidrato, possuindo entre três e sete carbonos. São monômeros, ou seja, não podem ser hidrolisados. Geralmente possuem gosto adocicado e são sempre solúveis em água. Os mais conhecidos popularmente são as pentoses e hexoses. • Podemos classificá-los quanto ao número de átomos de carbono: Nº carbonos Fórmula Nome Exemplo 3 C3H6O3 Triose D-Gliceraldeído 4 C4H8O4 Tetrose D-Eritrose e D-Treose 5 C5H10O5 Pentose D-Ribose, D-Xilose e D-Lixose 6 C6H12O6 Hexose D-frutose, D-glicose, D-galactose, D-manose 7 C7H14O7 Heptose Sedoeptulose • E podemos classificá-los por famílias, separadas pelos seus respectivos grupos funcionais: o Aldose: Quando a cadeia é aberta, temos uma parte que chamamos de esqueleto, que é o pedaço onde encontramos os carbonos com ligaçõessimples a hidrogênio, a um grupo OH e aos carbonos vizinhos (parte central da figura); temos em uma das extremidades o último carbono ligado a um carbono da cadeia esqueleto, mais duas ligações a dois átomos de hidrogênio e uma ligação a um grupo OH (parte inferior da figura); na outra extremidade o último carbono é um grupo carbonila, fazendo uma dupla ligação com um oxigênio (parte superior da figura). Esse último carbono com dupla O é o que da à cadeia a função aldeído, classificando estes monossacarídeos como aldoses. o Cetoses: Quando o grupo C=O (carbonila) está em qualquer outra posição, entre os carbonos do esqueleto e não na extremidade, temos um carbonila do grupo cetona. o Estrutura cíclica: Apesar de apresentarmos as moléculas com cadeia aberta, a maior parte dos monossacarídeos em solução aquosa apresenta-se com cadeia cíclica (em forma de anel). Acontece uma reação entre o grupo carbonila e um grupo OH da própria molécula, formando compostos de homoacetais, quando tem a função aldeído e homocetais, quando tem a função cetona. Como na estrutura de anel estes monossacarídeos se apresentam parecidos com os grupos orgânicos furano (C4H4O) e pirano (C5H6O), respectivamente, acabam sendo denominados de furanoses e piranoses. Estas aparecem em organismos vivos e são mais estáveis em solução. Por exemplo, a glucose do tipo piranose é chamada de glucopiranose. o Monossacarídeos de importância biológica: Alguns monossacarídeos têm papel essencial à vida, por exemplo, a ribose está inserida na molécula de RNA; a desoxirribose na molécula de DNA; glicose é a principal fonte de energia para nossas células; frutose, encontrada nas frutas, também é fonte de energia, entre outros. A glicose é o monossacarídeo mais conhecido entre nós, sendo a principal fonte de energia para seres anaeróbios e aeróbios. Existem muitos processos no nosso organismo que estão relacionados a ela. É um monossacarídeo essencial à vida dos diferentes organismos. o Pentoses Problema 1 – Módulo 2 – Eduarda Miranda Pentose Função Ribose Participa da produção do ácido ribonucléico (RNA) atuando como matéria-prima. Desoxirribose Participa da produção do ácido desoxirribonucléico (DNA) atuando como matéria-prima. o Hexoses Hexose Função Glicose É a principal fonte de energia para os seres vivos, mais usada na obtenção de energia. É fabricada pelos vegetais na fotossíntese e utilizada por todos os outros seres vivos na alimentação. Frutose Possui função energética Galactose Possui função energética. Participa da composição de dissacarídeos da lactose, junto com a glicose. OS DISSACARÍDEOS SÃO FORMADOS PELA LIGAÇÃO DE PARES DE MONOSSACARÍDEOS • Passaremos agora para o ponto seguinte em que as unidades de monossacarídios cíclicos ligam-se entre si para formar carboidratos de cadeias mais longas. Os mais simples desses carboidratos são os dissacarídios, que são constituídos apenas por duas unidades de monossacarídios ligados entre si. Alguns dissacarídios são muito comuns na natureza. Incluem a sacarose, que é o tipo de açúcar obtido a partir da cana-de-açúcar ou da beterraba, que alguns colocam no café. A sacarose é constituída de unidades de glicose e frutose. A lactose do leite é constituída por unidades de glicose e galactose, enquanto a maltose da cevada tem duas unidades de glicose. • Exemplos de dissacarídios. Nome Açúcares componentes Descrição Sacarose Glicose + frutose A partir da cana-de-açúcar e da beterraba Lactose Glicose + galactose Açúcar do leite Maltose Glicose + glicose Açúcar do malte, a partir de cereais em germinação Trealose Glicose + glicose Produzida por plantas e fungos Celobiose Glicose + glicose Produto de degradação da celulose • A ligação entre duas unidades de monossacarídios em um dissacarídio é denominada ligação O- glicosídica. Esse tipo de ligação é formado entre pares de grupos hidroxila, um de cada monossacarídio, de modo que existe a possibilidade de uma enorme variabilidade. Na maltose, que contém duas unidades de glicose, a ligação ocorre entre os grupos hidroxila ligados ao carbono 1 de uma glicopiranose e o carbono 4 da segunda unidade. Por conseguinte, a ligação é designada como (1→4). O carbono 1 é o carbono anomérico, de modo que precisamos também distinguir se a ligação envolve a versão α ou β. Na maltose, trata-se da versão α, de modo que o nome químico correto desse dissacarídio é α-D-glicopiranosil-(1→4)-D-glicopiranose. • Na maltose, a segunda glicopiranose está livre para sofrer interconversão entre seus anômeros α e β, visto que o carbono número 1 não está envolvido na ligação glicosídica. Isso nem sempre é o caso. Por exemplo, a trealose é também formada por duas unidades de glicose, porém, no caso Problema 1 – Módulo 2 – Eduarda Miranda desse dissacarídio, a ligação ocorre entre o par de carbonos número 1 (ver Figura 6.9). Por conseguinte, a trealose é α-D-glicopiranosil-(1→1)-α-D-glicopiranose. Naturalmente, as duas unidades de monossacarídios nem sempre precisam ser a glicose. A sacarose é α-D-glicopiranosil- (1→2)-β-D-frutofuranose, estando a ligação entre a versão α do carbono anomérico 1 da glicose e a versão β do carbono 2 (carbono anomérico) da frutose → Oligossacarídeos | Polímeros curtos de monossacarídeos • Um dissacarídio é o tipo mais curto de oligossacarídio, um carboidrato polimérico curto constituído de 2 a 20 unidades de monossacarídios. Algumas plantas sintetizam oligossacarídios constituídos inteiramente de frutose e xilose, e existe um oligossacarídio de galactose, com algumas unidades de glicose, no leite humano. Esses carboidratos estão atraindo a atenção em virtude de seus possíveis benefícios para a saúde; por exemplo, a oligogalactose está sendo associada a uma proteção dos lactentes contra infecções gastrintestinais. • Em bioquímica, os oligossacarídios também são importantes, visto que eles formam cadeias colaterais que estão ligadas a alguns tipos de proteínas. Esse processo é denominado glicosilação e ocorre no aparelho de Golgi das células eucarióticas, após a montagem das cadeias polipeptídicas. As estruturas oligossacarídicas ou glicanos estão ligadas ao grupo hidroxila de um aminoácido serina ou treonina ou ao grupo amino da asparagina. Essas duas versões são denominadas glicosilação O- ligada e N-ligada, respectivamente. • Lactose: A lactose é conhecida popularmente como açúcar do leite. Ele é formado por um monossacarídeo D-galactose e um D-glicose. Gal (β1→4) Glc. β1→4 representa onde ocorre a ligação glicosídica entre D-galactose e D-glicose. É um glicosídeo redutor, pois possui um carbono anomérico livre no resíduo de glicose. Na digestão, a hidrólise da lactose é feita por uma enzima chamada lactase β1→4, a qual vai quebrar a ligação glicosídica, resultando em dois monossacarídeos. Algumas pessoas não produzem esta enzima no intestino, são os intolerantes à lactose. Alguns nascem intolerantes, outros perdem a capacidade de produzir lactase durante a vida. Hoje, já existem no mercado, enzimas sintéticas para auxiliar na digestão destas pessoas, ou alimentos que já contém a enzima lactase. • Maltose: É um dissacarídeo de duas moléculas de glicose, Glc(α1→4)Glc, no qual α(1→4) representa a ligação glicosídica. É um açúcar redutor, pois a glicose possui um carbono anomérico Problema 1 – Módulo 2 – Eduarda Miranda livre. É um açúcar produzido durante a germinação, nos cereais. Durante a fermentação alcoólica, na produção de bebidas, as leveduras utilizam maltase, tendo como produto o álcool etílico e dióxido de carbono. POLISSACARÍDEOS • Escala dos maiores carboidratos poliméricos. Os polissacarídios são constituídos de unidades de monossacarídios cíclicos ligados por ligações glicosídicas. As cadeias podem ser lineares ou ramificadas, e as unidades de monossacarídios podem ser idênticas ou mistas. Se todas as unidades forem as mesmas, o compostoé um homopolissacarídio; se forem mistas, o composto é um heteropolissacarídio. • Polissacarídeos, ou glicanos, são carboidratos formados a partir da polimerização de vários outros açúcares menores. Ou seja, são cadeias orgânicas de monossacarídeos, em formato linear ou ramificado, podendo ter diversos tamanhos. São polímeros de médio ou alto peso molecular, diferente dos oligossacarídeos, que são menores. A maior parte dos carboidratos apresenta-se dentro desta classe. • Um polissacarídeo se difere pelo tamanho da sua cadeia, pelos tipos de unidades que o compõem e pelo tipo de ligações entre elas. Ele não tem um peso molecular específico, como as proteínas, uma vez que sua síntese não se inicia a partir de um gene e não tem várias fases, determinando seu tamanho específico. É sintetizado a partir da ação de alguma enzima e pode ter números diferentes de resíduos para um mesmo polissacarídeo, com diferença de dezenas a centenas de resíduos para um mesmo carboidrato, com uma mesma função. • Existem dois tipos: Homopolissacarídeos: Uma molécula composta por monômeros da mesma espécie. Exemplo: celulose, composta por unidades de glicose. Heteropolissacarídeos: Uma molécula de carboidrato composta por diferentes tipos de monossacarídeos. Exemplo: peptidoglicano. • Monossacarídeos e oligossacarídeos normalmente possuem função no metabolismo energético. Já alguns polissacarídeos possuem a função de ser a forma de armazenamento energético para um organismo. Há dois importantes homopolissacarídeos envolvidos nesta função. É o caso do amido, quando degradado tem como produto monossacarídeos que servirão nas reações metabólicas para obtenção de energia para as células vegetais. Outro homopolissacarídeo que possui esta função é o glicogênio, que é o carboidrato de reserva dos animais. Armazenado no fígado e músculos, quando hidrolisado libera monômeros de glicose para as células animais utilizarem em suas atividades. Possuem muitas ramificações, o que garante que sua estrutura não fique em formato de hélice. • Há homopolissacarídeos que têm função estrutural, como a quitina que é um carboidrato que possui grupamentos de nitrogênio entre suas unidades. Formam fibras longas e é elemento estrutural no exoesqueleto de artrópodes e na parede celular de fungos. Temos ainda, a celulose que é o carboidrato mais abundante no planeta. É um polímero fibroso, insolúvel em água, resistente e humanos não conseguem digeri-lo. Apresentam-se nas paredes celulares de plantas e é um homopolissacarídeo de cadeia linear, não tem ramificações. Os ruminantes são capazes de digerir Problema 1 – Módulo 2 – Eduarda Miranda a celulose porque em seu sistema digestório existem bactérias simbióticas que fazem a degradação das moléculas de celulose. • Os heteropolissacarídeos em todos os reinos servem como suporte extracelular. Por exemplo, nos tecidos animais a matriz extracelular é preenchida por fibras de proteínas e heteropolissacarídeos, que resultam em suporte e proteção para os tecidos, são os glicosaminoglicanos. Eles formam um composto de repetições de dissacarídeos, que só encontramos em animais e bactérias, não há em plantas. Alguns glicosaminoglicanos possuem grupos sulfatos, que no meio extracelular se ligam a proteínas na formação de proteoglicanos. • Nas bactérias, existem em suas paredes celulares ligamentos cruzados de cadeias de heteropolissacarídeos com curtos peptídeos, resultando em compostos chamados de peptidoglicanos. E a estrutura muda de espécie para espécie. Estes compostos dão à parede celular bacteriana resistência e proteção. • Quando consumimos um polissacarídeo, ocorre a digestão dele, ou seja, há hidrólise da cadeia, resultando em unidades de carboidrato. A enzima lisozima hidrolisa ligações glicosídicas da parede celular bacteriana, sendo um bactericida encontrado nas lágrimas, por exemplo. Antibióticos agem nas ligações cruzadas, enfraquecendo a parede celular das bactérias, deixando-as suscetíveis à lise (rompimento) celular. COMPREENDER O METABOLISMO DE CARBOIDRATOS (OBTENÇÃO E QUEBRA) Glicólise A glicólise é a via central do catabolismo da glicose e ocorrem no citosol de todas as células humanas. Cada molécula de glicose é convertida em duas moléculas de piruvato, cada uma com três átomos de carbonos em um processo no qual vários átomos de carbono são oxidados. Parte da energia livre liberada da glicose é conservada na forma de ATP e de NADH. A glicólise compreende dois estágios: 1º estágio (fase preparatória) → Compreende cinco reações nas quais a glicose é fosforilada por dois ATP e convertida em duas moléculas de gliceraldeído−3−fosfato. 2º estágio (fase de pagamento) → As duas moléculas de gliceraldeído−3−fosfato são oxidadas pelo NAD+ e fosforiladas em reação que emprega o fosfato inorgânico. O resultado do processo total da glicólise é a formação de 2 ATP, 2 NADH e 2 piruvato, às custas de uma molécula de glicose. Em condições de baixo suprimento de oxigênio (hipóxia) ou em células sem mitocôndrias, o produto final da glicólise é o lactato e não o piruvato, em processo denominado glicólise anaeróbica Quando o suprimento de oxigênio é adequado, o piruvato é transformado em acetil−CoA nas mitocôndrias. O grupo acetil da acetil−CoA é totalmente oxidado no ciclo do ácido cítrico com a formação de duas moléculas de CO2. Problema 1 – Módulo 2 – Eduarda Miranda Reações da glicólise Todas as reações da glicólise com formação de piruvato (ou lactato) são catalisadas por enzimas presentes no citoplasma (Figura abaixo). Para cada molécula de glicose são consumidas duas moléculas de ATP no primeiro estágio e no segundo estágio são produzidas quatro ATP e 2 NADH. Os elétrons oriundos da reoxidação do NADH em NAD+ em condições aeróbicas,são transferidos para o oxigênio molecular na cadeia mitocondrial transportadora de elétrons que libera a energia livre para a síntese de ATP pela fosforilação oxidativa. Piruvato O piruvato pode seguir várias vias metabólicas. Nos tecidos que funcionam sob condições anaeróbicas, como o músculo esquelético durante atividades físicas vigorosas, o piruvato é reduzido a lactato para gerar novamente NAD+ o que permite a continuação da glicólise com baixa produção de ATP. A redução do piruvato a lactato é catalisada pela lactato−desidrogenase com o emprego de NADH como agente redutor. O NADH utilizado na redução é gerado durante a glicólise na oxidação do gliceraldeído−3−fosfato a gliceraldeído−1,3−bifosfato. Essa reação é a principal opção empregada pelas células sob condições hipóxicas como em músculos esqueléticos submetidos à atividade intensa, por exemplo, para a reoxidação do NADH a NAD+ no citosol e, assim, prosseguir produzindo ATP pela glicólise. O lactato formado no músculo ativo difunde para o sangue e é transportado até o fígado, onde é convertido em glicose pela gliconeogênese. O piruvato formado na glicólise é utilizado em diferentes vias metabólicas dependendo de vários fatores e necessidades momentâneas de certos metabólitos−chave. Os principais destinos são: Ciclo de Krebs (lactato) , Ciclo de Cori (Acetil-CoA), Síntese de proteínas (alanina) e Gliconeogênese (oxaloacetato). Ciclo de Krebs O ciclo do ácido cítrico (ciclo de Krebs) é o estágio final da oxidação dos combustíveis metabólicos. Os átomos de carbono entram no ciclo na forma de grupos acetila derivados dos carboidratos, ácidos graxos e aminoácidos. O grupo acetila ligado a coenzima A (acetil-CoA) é oxidado em oito reações mitocondriais para formar duas moléculas de CO2 com a conservação da energia livre liberada em três moléculas de NADH, uma de FADH2 e um composto de “alta energia” (GTP ou ATP). O NADH e o FADH2 são oxidados e os elétrons são conduzidos pela cadeia mitocondrial transportadora de elétrons com a Problema 1 – Módulo 2 – Eduarda Miranda liberaçãode energia conservada na forma de ATP sitetizado a partir de ADP e Pi por meio de processo denominado fosforilação oxidativa. Primeiramente, o piruvato, derivado da glicose e outros açúcares através da via glicolítica, é oxidado à acetil−CoA e CO2 para entrar no ciclo do ácido cítrico. Oxidação do piruvato a acetil−CoA e CO2 Sob condições aeróbicas, o piruvato é convertido em CO2 e um fragmento de dois carbonos, a acetil−CoA em reação de descarboxilação oxidativa. A reação é catalisada pelo complexo da piruvato−desidrogenase constituído por três enzimas distintas: a piruvato−desidrogenase (E1), a diidrolipoil−transacetilase (E2) e a diidrolipoi−desidrogenase (E3) associadas de modo não-covalente e cinco diferentes coenzimas. Devido a grande energia livre padrão negativa dessa reação sob condições fisiológicas, o processo é irreversível o que impede a reação inversa de formação do piruvato a partir do acetil−CoA. A atividade do complexo da piruvato−desidrogenase é regulada por mecanismos alostéricos e covalentes. O complexo é ativado e inibido alostericamente pelos efetores mostrados no Quadro abaixo. Ativadores Inibidores Coenzima A ATP NAD+ NADH AMP Acetil-CoA Ca2+ Ác. Graxos de cadeia longa Destinos metabólicos do acetil-CoA Os principais destinos metabólicos do acetil−CoA produzido na mitocôndria incluem: • Completa oxidação do grupo acetila no ciclo do ácido cítrico para a geração de energia; • Conversão do excesso de acetil−CoA em corpos cetônicos (acetoacetato, β−hidroxibutirato e acetona) no fígado; • Transferência de unidades acetila para o citosol com a subseqüente biossíntese de moléculas complexas como os esteróis e ácidos graxos de cadeia longa. Problema 1 – Módulo 2 – Eduarda Miranda Reações do ciclo do ácido cítrico O ciclo oxida duas unidades de carbono com a produção de duas moléculas de CO2, uma molécula de GTP, três moléculas de NADH e uma molécula de FADH2. Energia no ciclo do ácido cítrico O ciclo do ácido cítrico é a via oxidativa terminal para a maioria dos combustíveis metabólicos (piruvato, aminoácidos e ácidos graxos). Os dois carbonos do grupo acetila que participam do ciclo são oxidados completamente a CO2 e H2O. A energia liberada por essas oxidações é conservada na forma de três NADH, um FADH2 e uma molécula de GTP (ou ATP). Para cada NADH que transfere seus elétrons para a cadeia mitocondrial transportadora de elétrons, aproximadamente 2,5 ATP são produzidos a partir de ADP + Pi. Para cada FADH2, cerca de 1,5 ATP são produzidos. Assim, a completa oxidação do grupo acetila da acetil−CoA no ciclo do ácido cítrico produz 10 ATP. Obs: As desidrogenases irão dar os H+ para o NAD+ e FAD, convertendo-os a NADH e FADH (seus cofatores respectivos), durante a fosforilação oxidativa. Resumo do Ciclo de Krebs 1. Os organismos aeróbicos empregam o oxigênio para gerar energia a partir de combustíveis metabólicos por vias bioquímicas: ciclo do ácido cítrico, cadeia mitocondrial transportadora de elétrons e fosforilação oxidativa. 2. O ciclo do ácido cítrico é uma série de oito reações sucessivas que oxidam completamente substratos orgânicos, como carboidratos, ácidos graxos e aminoácidos para formar CO2, H2O e coenzimas reduzidas NADH e FADH2. O piruvato, o produto da via glicolítica, é convertido a acetil−CoA, o substrato para o ciclo do ácido cítrico. 3. Os grupos acetila entram no ciclo do ácido cítrico como acetil−CoA produzidos a partir do piruvato por meio do complexo multienzimático da piruvato−desidrogenase que contêm três enzimas e cinco coenzimas. 4. Além do papel gerador de energia, o ciclo do ácido cítrico também exerce importantes papéis, biossíntese de glicose (gliconeogênese), de aminoácidos, de bases nucleotídicas e de grupos heme. Glicogênese A glicogênese é a síntese do glicogênio a partir da glicose. O glicogênio é um polissacarídio composto de unidades repetidas de D−glicose unidas por ligações glicosídicas α, constituindo a principal forma de Problema 1 – Módulo 2 – Eduarda Miranda reserva de polissacarídeos nos tecidos animais. Os maiores depósitos estão presentes no fígado e músculos esqueléticos. O glicogênio é armazenado em grânulos intracelulares que também contêm as enzimas que catalisam as reações para a sua síntese e degradação. A glicose armazenada sob a forma de glicogênio no fígado e músculos destinam-se a diferentes funções: • Glicogênio hepático. Atua como reservatório de glicose para a corrente sangüínea com a distribuição para outros tecidos. Acumula após as refeições e, quando necessário, é degradado lentamente para manter a concentração de glicose no sangue mais ou menos constante. As reservas de glicogênio hepático no homem apresentam importante papel como fonte de glicose no período entre as refeições e, em maior extensão, durante o jejum noturno. • Glicogênio muscular. Serve como combustível para gerar ATP durante a atividade muscular aumentada. É formado durante o repouso após as refeições. Os níveis de glicogênio muscular apresentam menor variabilidade do que os teores hepáticos em resposta a ingestão de carboidratos. Obs: O tecido adiposo também necessita glicose para a síntese de triacilglicerol (glicose Via glicolítica diidroxiacetona-P glicerol-3-P glicerol). Reações da glicogênese A síntese do glicogênio ocorre após as refeições, quando os teores de glicose sangüínea estão elevados. Até recentemente, presumia-se que a glicose sangüínea era a única precursora direta nesse processo. Entretanto, em condições fisiológicas, grande parte do glicogênio é produzido por um mecanismo envolvendo a seqüência: glicose da dieta → molécula C3 → glicogênio hepático. O lactato e a alanina são as principais moléculas-C3 nesse processo. O lactato é formado nos eritrócitos por glicólise e é captado pelo fígado e convertido em glicose− 6− fosfato na gliconeogênese. A síntese do glicogênio se dá a partir da glicose-6-fosfato derivada da glicose livre pela ação da glicocinase (no fígado) ou da hexocinase (no músculo). Gliconeogênese. A formação de novas moléculas de glicose a partir de precursores não-carboidratos ocorre no fígado. Em certas situações, como acidose metabólica ou inanição, os rins também sintetizam glicose. Os precursores Problema 1 – Módulo 2 – Eduarda Miranda não-glicídicos incluem lactato, piruvato, glicerol e cadeias carbonadas da maioria dos aminoácidos. Entre as refeições, os teores adequados de glicose sangüínea são mantidos pela hidrólise do glicogênio hepático. Quando o fígado esgota seu suprimento de glicogênio (Ex: jejum prolongado ou exercício vigoroso), a gliconeogênese fornece a quantidade apropriada de glicose para o organismo. O cérebro e os eritrócitos utilizam a glicose como fonte primária de energia. O músculo esquelético em exercício emprega a glicose a partir do glicogênio em combinação com ácidos graxos e corpos cetônicos para obter energia. Reações da gliconeogênese Considerando o piruvato como ponto inicial da gliconeogênese, as reações podem ser comparadas com as da via glicolítica, mas no sentido inverso. Muitas das enzimas e intermediários são idênticas. A síntese de glicose a partir de duas moléculas de piruvato requer, no mínimo, 6 ATP. Portanto, a gliconeogênese é um processo bastante caro em termos de consumo de energia. Quando a gliconeogênese se processa em altas velocidades, consome mais de 60% do ATP gerado no fígado. Esse ATP é proveniente, principalmente, da oxidação de ácidos graxos. As condições fisiológicas que necessitam a síntese de glicose, geralmente são as mesmas que apresentam disponibilidade de ácidos graxos no sangue. Nessas ocasiões, os ácidos graxos são oxidados na mitocôndria a corpos cetônicos com a conseqüente produção de ATP. Precursores para a gliconeogênese• Lactato. O piruvato é conduzido ao fígado onde é reconvertido a piruvato pela lactato−desidrogenase e, então, em glicose pela gliconeogênese. A glicose resultante difunde para a circulação e é captada pelas células do músculo esquelético para repor os estoques de glicogênio. Desse modo, a gliconeogênese transfere a glicose do fígado para os tecidos periféricos. • Alanina. É o mais importante aminoácido convertido a intermediários glicolíticos para a gliconeogênese. Durante o jejum prolongado ou inanição, a alanina e outros aminoácidos são liberados a partir de proteínas presentes nos músculos esqueléticos. A alanina é transportada para o fígado, onde sofre transaminação para gerar piruvato. O piruvato por meio da gliconeogênese forma glicose que pode retornar aos músculos ou ser degrada pela via glicolítica. O mecanismo é chamado ciclo da glicose−alanina e também transporta o NH4 + ao fígado para a síntese da uréia. Problema 1 – Módulo 2 – Eduarda Miranda Os aminoácidos são as principais fontes de carbono para a gliconeogênese durante o jejum, quando os suprimentos de glicogênio estão esgotados. • Glicerol. É um produto da hidrólise enzimática dos triacilgliceróis no tecido adiposo. É transportado até o fígado pelo sangue e então é fosforilado a glicerol−3−fosfato pela glicerol−cinase. O glicerol−3−fosfato participa da gliconeogênese (ou da glicólise) através do intermediário comum, o glicerol−3−fosfato. Por meio do complexo glicerol−3−fosfato−desidrogenase, o glicerol−3−fosfato é transformado em diidroxiacetona−fosfato (DHAP) reação que ocorre quando o teor de NAD+ citoplasmático está relativamente alto. Inibição da gliconeogênese pelo etanol O consumo de álcool (etanol), especialmente por indivíduos subalimentados, pode causar hipoglicemia. Essa condição resulta dos efeitos inibidores do álcool sobre a gliconeogênese hepática causado pelo NADH produzido durante o metabolismo do álcool. O etanol é convertido em acetaldeído (CH3CHO). O excesso de NADH no citosol reduz a gliconeogênese, pois desloca o equilíbrio das reações catalisadas pela lactato−desidrogenase e malato−desidrogenase, nas direções de formação do lactato e malato, respectivamente: Os NADH deveriam ser transportados para a mitocôndria pelo circuito malato−aspartato, mas o fígado não consegue fazê-lo na velocidade suficiente para evitar distúrbios metabólitos. O NADH excedente bloqueia a conversão do lactato a glicose provocando hipoglicemia e também promove a conversão da alanina em lactato, resultando em acúmulo desse último no sangue (acidose láctica). A substância que ocasiona lesões ao nível do hepatócito, não é o álcool e sim o produto de sua degradação, o acetaldeído. Via das Pentoses A via das pentoses−fosfato é uma via metabólica alternativa à glicólise para a oxidação da glicose que não requer e não produz ATP. Seus principais produtos são: • NADPH (nicotinamida adenina dinucleotído fosfato reduzido) um agente redutor empregado para os processos anabólicos. • Ribose−5−fosfato um componente estrutural de nucleotídeos e de ácidos nucléicos. A via das pentoses-fosfato ocorre no citosol em duas etapas: etapa oxidativa e a etapa não−oxidativa. Na etapa oxidativa a glicose−6−fosfato é convertida à ribulose−5−fosfato acompanhada pela formação de duas moléculas de NADPH. Problema 1 – Módulo 2 – Eduarda Miranda A etapa não−oxidativa envolve a isomerização e condensação de várias moléculas diferentes de açúcar. Três intermediários do processo são utilizados em outras vias: a ribose−5−fosfato, a frutose−6−fosfato e o gliceraldeído−3−fosfato. Alternativamente, a via das pentoses− fosfato pode ser concebida como um “desvio” para a produção de frutose− 6− fosfato a partir da glicose− 6− fosfato. Tanto a glicose− 6− fosfato como o gliceraldeído−3− fosfato produzidos pela via das pentoses− fosfato podem ser metabolizados a piruvato e, finalmente, oxidado no sistema enzimático mitocondrial. Glicogenólise É a degradação do glicogênio consistindo na clivagem sequencial de resíduos de glicose, a partir das extremidades não−redutoras das ramificações do glicogênio. O rompimento das ligações ocorre por fosforólise com formação de α−D−glicose−1−fosfato sob a ação da enzima glicogênio−fosforilase e o ataque do fosfato inorgânico. A glicogênio-fosforilase remove unidades sucessivas de glicose ao longo da cadeia até restarem apenas 4 resíduos em um ponto da ramificação. A continuação da degradação ocorre depois da transferência de uma unidade de 3 resíduos de glicose da ramificação sob a ação da enzima de desramificação do glicogênio, para a extremidade não- redutora de outra ramificação, ou seja, acontece o rompimento de uma ligação α(1→4) com a formação de uma nova ligação α(1→4). Em sua nova posição, os resíduos de glicose são liberados pela ação da glicogênio-fosforilase. A remoção do resíduo glicosil restante ligado à cadeia principal por α(1→6) é realizada por hidrólise pela mesma enzima de desramificação com a formação de glicose e licogênio não-ramificado. Desse modo, é explicado o aparecimento de pequenas quantidades de glicose livre (8−10%) em vez de glicose−1−fosfato na degradação do glicogênio. O produto final das reações de degradação do glicogênio é a glicose−1−fosfato que é convertida em glicose−6−fosfato pela fosfoglicomutase. ENTENDER A FISIOPATOLOGIA DO DIABETES (ENGLOBANDO OS TIPOS) • O DM pode ser causado por dois mecanismos principais: deficiência na produção ou ação da insulina, sendo classificado em dois grupos principais de acordo com a causa, o tipo 1 e o tipo 2, respectivamente. Problema 1 – Módulo 2 – Eduarda Miranda TIPO 1 → No DM tipo 1, a deficiência na produção da insulina possui dois mecanismos já estabelecidos: • Autoimune (1A): Possui autoanticorpos (Anti-Ilhota, anti-GAD, anti-IA-2) identificados como marcadores da doença autoimune, que muitas vezes aparecem nos exames antes mesmo das manifestações clínicas. • Idiopática (1B): Não possui marcadores de doença autoimune, não sendo identificada a sua causa. → Ambos levam a destruição gradual das células β pancreáticas. → Infecções virais e exposição a antígenos vem sendo associadas, por mimetismo molecular, que em indivíduos com predisposição genética, pode desencadear o processo autoimune. → Devido a sua fisiopatologia, os pacientes que recebem o diagnóstico em sua maioria são crianças e adolescentes, sendo uma quantidade muito inferior de adultos (Latent Autoimmune Diabetes of Adults) que desenvolve o DM tipo 1. TIPO II • No DM tipo 2, há resistência à insulina nas células, que gera um aumento da demanda de síntese da insulina na tentativa de compensar o déficit em sua ação. Inicialmente, por conta disso, há um hiperinsulinismo, sendo representada clinicamente pela acantose. • A manutenção deste quadro, causa uma exaustão das células β pancreáticas, explicando parcialmente o déficit na secreção da insulina nestes pacientes, quando a doença já está avançada. • O hipoinsulinismo relativo, devido a produção insuficiente para a alta demanda sistêmica, não consegue manter os níveis glicêmicos normais e, portanto, há uma hiperglicemia persistente. • Outras causas de hipoinsulinismo são descritas, sendo elas a hipossensibilidade das células β pancreáticas à glicose, devido há baixa expressão do GLUT2 e deficiência de incretinas, sendo a causa de ambas ainda desconhecida. GESTACIONAL • A compreensão das alterações fisiológicas que ocorrem no organismo feminino decorrente das demandas metabólicas do feto nos auxiliará no entendimento da fisiopatologia da DMG. O organismo materno passa a ser responsável pelo crescimento e desenvolvimento do feto e, para isto, é desencadeado um estado de hipoglicemia de jejum, um catabolismo exagerado de lipídeos e progressiva resistência à insulina. •A partir do 2o trimestre da gestação desenvolve-se uma resistência à in- sulina comandada pelos hormônios contrainsulínicos (lactogênio placen- tário, estrogênio, cortisol, progeste- rona, prolactina) que reduzem a atuação da insulina em seus respectivos receptores como forma de direcionar os produtos do metabolismo da glicose para o feto, deixando a gestante com os produtos do metabolismo dos lipídeos. Cerca de 80% do gasto energético fetal é realizado pelo metabolismo da glicose. Problema 1 – Módulo 2 – Eduarda Miranda • Com isso, há um aumento da produção de insulina nas gestantes saudáveis, pois aquelas que já estavam com sua produção de insulina “no limite”, não conseguem elevar sua produção de insulina, o que leva ao estado hiperglicêmico, podendo desenvolver diabetes durante a gestação. • Aquela resistência à insulina que se inicia no 2o trimestre progride por toda a gestação, elevando as necessidades de insulina no organismo materno até próximo ao termo. Já no puerpério, por não haver mais atuação de hormônios contrainsulínicos há uma queda brusca da necessidade de insulina. INSIPIDUS • Esse tipo de diabetes é bastante raro e é caracterizado pela incapacidade do rim de concentrar a urina - esse distúrbio acaba causando uma sede intensa e o aumento da quantidade da urina³. Essa doença renal é mais comum na infância e o início da fase adulta, mas acontece igualmente em ambos os sexos e pode causar danos ao sistema nervoso central, aspectos da genética, entre outros4. Apesar de se chamar "diabetes", o diabetes insupidus não tem nenhuma relação com o diabetes mellitus e nem com a glicose no sangue. IDENTIFICAR OS PARÂMETROS (LABORATORIAIS) DO DIAGNÓSTICO DE DIABETES • O diagnóstico de diabetes requer critérios clínicos e laboratoriais, sendo demonstrado na tabela retirada da Diretriz da Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD), com o que é proposto pela Organização Mundial de Saúde (OMS) e adotado aqui no Brasil. • O diabetes pode ser diagnosticado usando-se glicose no plasma venoso ou hemoglobina glicada (HbA1c). A HbA1c é uma forma modificada de hemoglobina, cuja concentração reflete a concentração de glicose predominante durante um período de tempo. A menos que esteja acompanhada por sintomas típicos de diabetes (p. ex., poliúria ou sede), um resultado de glicose ou HbA1c dentro da faixa consistente com o diabetes deve ser confirmado repetindo a coleta de amostra em um dia diferente. • Hemoglobina glicada (HbA1c): A hiperglicemia leva à ligação não enzimática da glicose a uma variedade de proteínas (glicação), que é virtualmente irreversível sob condições fisiológicas, e a concentração de proteína glicada é, portanto, um reflexo da concentração média de glicose no sangue durante a vida dessa proteína. A hemoglobina glicada (HbA1c) reflete a glicemia média nos 2 meses anteriores à sua medição, refletindo a meia-vida da hemoglobina. A concentração de HbA1c é expressa em milimols de hemoglobina glicada por mol de hemoglobina total (mmol/mol). Às vezes, pode-se obter resultados falsos em pacientes com hemoglobinas estruturalmente anormais hereditárias (hemoglobinopatias). Uma HbA1c de 48 mmol/mol ou maior agora é aceita pela OMS como sendo diagnóstica de diabetes; se não estiver acompanhada dos sintomas típicos, o resultado deve ser confirmado pela repetição dos testes ou por outro teste de diagnóstico em um dia diferente. A HbA1c não deve ser usada para diagnóstico se o paciente tiver uma condição que afete a vida útil das hemácias, tal como anemia ou hemólise; ela não deve ser usada para o diagnóstico de diabetes na gravidez e não deve ser usada para o diagnóstico de suspeita de diabetes tipo 1. Problema 1 – Módulo 2 – Eduarda Miranda DESTACAR AS FORMAS DE DIAGNÓSTICO, PREVENÇÃO E TRATAMENTO PARA A DIABETES • Pelo fato de as pessoas com diabetes tipo 1 serem deficientes em insulina, o único tratamento são injeções regulares desse hormônio. Até a chegada da engenharia genética, a maior parte da insulina farmacêutica era proveniente do pâncreas de suínos, de bovinos e de ovinos. Contudo, uma vez que o gene da insulina humana foi clonado, as indústrias biotecnológicas iniciaram fabricação artificial da insulina humana para uso terapêutica. Além disso, os cientistas estão desenvolvendo técnicas para implantar no corpo células beta encapsuladas, na esperança de que pessoas com diabetes tipo 1 não precisem mais de injeções de insulina regularmente. • Os eventos que ocorrem após a ingestão de alimentos em um diabético com deficiência de insulina criam uma situação diferente no metabolismo pela ausência dos efeitos da insulina Os diabéticos também apresentam alterações fisiológicas de diferentes naturezas, se comparados a sujeitos comuns, uma vez que os problemas associados à falta de insulina ou aos seus efeitos afetam quase todos os órgãos do sistema corporal. • Manifestações clínicas Não há a secreção de insulina. Sintomas: poliúria, polidpsia (sede excessiva), polifagia, fadiga, perda de peso, visão embaçada, cetoacidose, e etc. • Possíveis tratamentos *Tratamento com altas doses de insulina: há a recuperação de algumas células beta e a reversão da resistência insulínica. Porém, após esse período a capacidade secretória de insulina é gradualmente perdida. Problema 1 – Módulo 2 – Eduarda Miranda *Terapia medicamentosa: preparados insulínicos de até 100U por ml ou 500U por ml para pacientes resistentes Uso de insulina de ação rápida e curta; consiste em uma injeção subcutânea após as refeições e que seus efeitos duram de 4 a 5 horas. Há também a insulina de ação intermediária e prolongada, em que a absorção é mais lenta, porém sua ação é prolongada. *Terapia insulínica conservadora: combinação de insulina intermediária (jejum e pré-jantar) e insulina curta (pós-prandiais, pré-almoço e na hora de dormir). *Terapia insulínica intensiva: uso de múltiplas injeções subcutâneas. O que antes funcionava já não é o bastante, porque o organismo agora precisa de injeção que imitem o processo secretório natural. *Infusão subcutânea contínua de insulina Através de um cateter, há uma bomba de infusão controlada por um computador, que é regulada através de sensores de percepção da glicemia. !!Fenômeno aurora: quando a insulina endógena é liberada durante a noite e por isso não consegue manter os níveis de glicemia durante a manhã, por isso se faz necessária uma injeção exógena que consiga manter a normoglicemia. • O objetivo do tratamento da diabetes tipo II é: corrigir a hiperglicemia para impedir as complica- ções descritas antes. A primeira e provavelmente a mais importante recomendação para o tratamento do diabetes tipo 2 e do pré-diabetes em sujeitos com elevado risco dessas doenças é: ➔ Prática regular de exercícios físicos ➔ Dieta equilibrada para perda de peso e gordura corporal. Para alguns pacientes, a simples perda de peso elimina a sua resistência à insulina. Os exercícios diminuem a hiperglicemia porque o músculo esquelético em exercício não requer insulina para captar glicose. ➔ A utilização de fármacos para o tratamento do diabetes tipo 2 tem como objetivo (1) estimular a secreção de insulina por células beta-pancreáticas, (2) reduzir a digestão ou a absorção de carboidratos pelo intestino, (3) inibir a produção hepática de glicose, (4) tornar os tecidos-alvo mais sensíveis e responsivos à insulina, (5) promover uma maior excreção de glicose na urina ● Muitos dos fármacos antidiabetes mais novos imitam hormônios endógenos. Por exemplo, o pramlintide é um análogo da amilina, um hormônio peptídico que é cossecretado com a insulina. A amilina ajuda a regular a homeostasia da glicose após uma refeição por retardar a digestão e a absorção de carboi- dratos. A amilina também diminui a ingestão alimentar por um efeito centralsobre o apetite, diminuindo a secreção de glucagon. ● Outras terapias baseadas em hormônios foram recentemente aprovadas pelo FDA dos Estados Unidos, como as in- cretinas miméticas (agonistas). O Exendin-4 (Byetta®) é uma análogo do GLP-1 derivado de compostos encontrados na saliva venenosa de uma espécie de lagarto. O Exendin-4 possui quatro efeitos primários: aumentar a produção de insulina, reduzir a sín- tese de glucagon, lentificar a digestão e aumentar a saciedade. Ele também tem sido associado à perda de peso. Problema 1 – Módulo 2 – Eduarda Miranda ● Na fisiologia normal, as ações combinadas de amilina, GIP e GLP-1 criam um ciclo de autorregulação para a absorção da glicose e o metabolismo da glicose no estado alimentado. A presença de glicose no intestino após uma refeição, por exemplo, aumenta a liberação de GIP e GLP-1. As duas incretinas vão pela circulação até o pâncreas, onde estimulam a secreção de insulina e amilina. A amilina, então, age no trato GI para diminuir a velocidade com que o alimento entra no intestino, ao passo que a insulina age nos tecidos-alvo para promover a captação e a utilização de glicose. ● Alimentação para diabetes tipo 2: Os alimentos permitidos na dieta para diabetes tipo 2 são alimentos ricos em fibras e de preferência os menos doces. Por isso dar preferência para frutas como a maçã e não uvas. Os alimentos com baixo índice glicêmico como iogurte natural, feijão, amendoim, pipoca, pão de cevada, brócolis devem estar presentes na dieta para evitar a subida repentina do açúcar no sangue. Na dieta para diabetes tipo 2 é importante controlar os horários das refeições para evitar que a hipoglicemia, assim como, comer antes de praticar exercício físico. Os alimentos proibidos na dieta para diabetes tipo 2 são açúcar, mel, geleia, compota, marmelada, produtos de confeitaria e pastelaria, chocolates e guloseimas, sorvetes, fruta em calda, fruta cristalizada, frutos secos e fruta muito doce como por exemplo: banana, figo, uva e caqui, além de refrigerantes e outras bebidas açucaradas assim como as bebidas alcoólicas. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Clínico Os sintomas clássicos do DM (poliúria, polidipsia e polifagia, associadas à perda ponderal) são bem mais característicos do DM1, no qual são quase sempre encontrados. No entanto, a obesidade não descarta esse diagnóstico. No DM2, cerca de 50% dos pacientes desconhecem ter a doença por serem assintomáticos ou oligossintomáticos, apresentando mais comumente sintomas inespecíficos, como tonturas, dificuldade visual, astenia e/ou cãibras. Vulvovaginite de repetição e disfunção erétil podem ser, também, os sintomas iniciais. Cerca de 80% dos pacientes têm excesso de peso. Laboratorial Glicemia A glicemia de jejum (GJ) representa o meio mais prático de avaliar o status glicêmico, e dois valores superiores ou iguais a 126 mg/dℓ, obtidos em dias diferentes, são suficientes para estabelecer o diagnóstico de diabetes melito. Níveis entre 100 e 125 mg/dℓ caracterizam a glicemia de jejum alterada (IFG). Nessa situação, os pacientes devem ser submetidos a um teste oral de tolerância à glicose (TOTG). A hiperglicemia inequívoca (p. ex., GJ > 250 a 300 mg/dℓ) com descompensação metabólica aguda ou sintomas óbvios de DM torna desnecessária a repetição do exame em um outro dia para confirmação do diagnóstico da doença Teste oral de tolerância à glicose 1. O PREPARO Apesar de, no exame, ser avaliada a glicose (“açúcar”) no sangue, não é necessário evitar carboidratos durante as semanas anteriores ao exame. Você pode seguir a sua dieta normalmente nesse período de tempo. Problema 1 – Módulo 2 – Eduarda Miranda O exame também não deve ser feito durante uma fase em que você esteja doente. Nesses momentos, é comum que exista um aumento da glicose no sangue, por uma série de motivos. Isso acontece porque o seu corpo, quando doente (por uma infecção, por exemplo), busca mecanismos para aumentar a oferta de energia às células, para que elas possam combater o problema. Isso leva ao aumento temporário da glicemia, enquanto a doença durar. Jejum para Teste de Tolerância à Glicose: você deve jejuar por 8 a 12 horas antes desse teste. 2. O PROCEDIMENTO Chegando no local onde será realizado o teste (geralmente pela manhã), esses são os passos pelos quais você passará para realizar o exame: 1. Primeiro, uma amostra sanguínea é coletada, ainda em jejum. 2. Em seguida, você receberá uma solução com glicose a ser ingerida dentro de 5 minutos. Geralmente, essa solução contém 75 gramas de glicose. 3. No teste padrão, será coletada uma nova amostra sanguínea após 2 horas. Existem ainda variações desse teste. Em alguns casos, o seu médico pode solicitar a dosagem de Insulina e/ou uma amostra de urina (para detectar “açúcar” na urina), juntamente com a dosagem da Glicemia. Dependendo do protocolo a ser utilizado pelo médico, alguns laboratórios poderão coletar amostras de sangue por até 6 horas. Porém, isso é muito menos comum na prática. Outros protocolos também preconizam o uso de 50 ou 100 gramas de glicose, ao invés das 75 gramas. São, também, menos comuns na prática. Além disso, a quantidade de glicose a ser ingerida deverá ser ajustada para crianças e também em adultos pesando menos de 42,6 kg. Procedimento: O Teste Oral de Tolerância à Glicose (também conhecido como Curva Glicêmica) é feito da seguinte maneira: a pessoa com suspeita de diabetes ingere 75g de glicose diluída em água. Após duas horas de espera, é feita a coleta de sangue para medir a taxa de glicose. Se o resultado for igual ou superior a 200mg/dl (miligramas por decilitro), o indivíduo é considerado portador de diabetes. Se a glicemia estiver entre 140mg/dl e 199mg/dl, então o diagnóstico é de pré-diabetes. No TOTG, coleta-se amostra de sangue para a dosagem da glicemia de jejum, administram-se 75 g de glicose anidra (equivalentes a 82,5 g de glicose monoidratada [Dextrosol®]), dissolvidos em 250 a 300 mℓ de água. Após 2 horas, obtém-se uma nova amostra para medir a glicemia. Em crianças, a sobrecarga de glicose deve ser de 1,75 g/kg, até um máximo de 75 g. O TOTG deve ser realizado pela manhã, após 8 a 14 horas de jejum e, pelo menos, 3 dias de dieta sem restrição de carboidratos (ingestão superior a 150 g/dia).17 Interpretação Problema 1 – Módulo 2 – Eduarda Miranda Níveis de glicemia de 2 h ● < 140 mg/dℓ, (tolerância normal à glicose) ● entre 140 e 199 mg/dℓ e diminuída à glicose (IGT) ● ≥ 200 mg/dℓ e diabetes, IGT e IFG caracterizam o chamado pré-diabetes, situação com risco elevado de progressão para diabetes.1,2 Como o TOTG tem baixa reprodutibilidade, sua indicação está limitada a algumas situações específicas, sobretudo para o diagnóstico do diabetes gestacional e em pacientes com glicemia de jejum alterada
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