Hiperprolactinemia: Causas e Diagnóstico

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Endocrinologia Optativa Nathalia Castelan 
Hiperprolactinemia 
 
A hiperprolactinemia se caracteriza por níveis séricos elevados de prolactina 
(PRL), hormônio cuja principal função é estimular a lactação. Trata-se da alteração 
endócrina ​mais comum​ do eixo hipotalâmico-hipofisário, predominando no sexo 
feminino. 
Não é uma doença, mas sim uma alteração laboratorial → pode ou não estar 
associada a alterações clínicas. 
Múltiplas etiologias → fisiológicas, farmacológicas e patológicas. 
Armadilhas no seu manejo. 
 
Regulação​: 
Dopaminérgica → inibição → as células que produzem prolactina são 
constantemente inibidas pelo tônus dopaminérgico. 
 
Prolactina: ​Meia vida de 5 minutos na corrente sanguínea; mas circula também 
na forma de big-prolactina que são duas prolactinas que se unem.  
Circula também na forma de big-big-prolactina, que é uma prolactina que se liga 
a uma molécula de IgG e ganha peso molecular mais significativo → meia-vida de 
dias.  
 
 
Receptor de Prolactina: 
Receptores de citocina → o hormônio do crescimento se liga de forma 
semelhante.  
 
Efeitos biológicos: 
- Ação lactotrófica 
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- Ação sobre o eixo reprodutivo: aumento da prolactina diminui FSH e LH; 
- Ação sobre os outros hormônios 
- Ação sobre o sistema imunológico: pouco conhecido 
- Ação sobre osmorregulação 
- Ação proliferativa em precursores oligodendrócitos 
 
Hiperprolactinemia: 
- Hipogonadismo hipogonadotrófico: inibe a secreção pulsátil do GnRh e a 
esteroidogênese gonadal → irregularidade menstrual e amenorreia em 
mulheres, disfunção sexua e perda mineral óssea em ambos os gêneros. 
- Infertilidade 
- Fase lútea curta 
- Ciclos anovulatórios 
- Oligo e amenorréia 
- Alterações na viabilidade e quantidade de espermatozoides 
- Redução da libido 
- Ansiedade e depressão 
 
Apresentação: 
- Exame laboratorial de “rotina” → não se deve pedir prolactina sem sintoma 
clínico, mas isso não ocorre na prática. É UM ERRO → Incidentaloma 
laboratorial.  
- Paciente sintomático → hipogonadismo e hiperprolactinemia e efeito de 
massa. 
- Incidentaloma hipofisário → Sempre pesquisar hiperprolactinemia em 
paciente com tumor hipofisário. 
 
Diagnóstico: 
Pacientes com sinais e sintomas → dosagem de PRL 
RMN → faz depois de excluir: gravidez, amamentação, causas farmacológicas, 
hipotireoidismo primário, insuficiências renal e hepática.  
A densitometria óssea é indicada para avaliar se há redução da densidade óssea 
e, se necessário, deve-se repeti-la. 
 
 
Caso clínico 1: 
Paciente 23 anos, procura atendimento para avaliação de hiperprolactinemia 
observada em exame solicitado por seu ginecologista. 
Nega qualquer sintoma.  
Faz uso regular de Yaz. 
Demais exames sem alterações. 
 
Prolactina: 32,6 ng/mL 
VR: Mulher pré menopausa → até 26,7 
Mulher pós-menopausa → até 19,6 
 
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Fatores que interferem na dosagem da prolactina: 
1. Sono 
2. Pulsatilidade → é secretada de forma pulsátil 
3. Estresse → medo exacerbado pode causar hiperprolactinemia 
4. Estimulação mamilar 
 
Pediu outro exame que faz a dosagem basal e mais 2 com 20 minutos de 
diferença. 
Basal: 28,2 
20 min: 24,5 
40 min: 20,7 
Observa-se uma redução gradativa, entrando dentro dos valores da normalidade 
→ paciente tinha ansiedade muito grande. 
 
 
Causas patológicas da Hiperprolactinemia: 
- Hipotireoidismo 
- Insuficiência renal; 
- Insuficiência hepática; 
- Doenças hipotalâmicas → tumores, infiltrativa como sarcoidose, metástases 
- Acromegalia; 
- Doenças da haste hipofisária 
- Herpes Zoster 
- Idiopática 
- Macroprolactinemia 
 
Hiperprolactinemia induzida por drogas: 
- Antipsicóticos; 
- Antidepressivos; 
- Anti Hipertensivos → metildopa, verapamil 
- Anticonvulsivantes 
 
Observa-se, geralmente, uma relação entre os níveis de prolactina e as causas. A 
hiperprolactinemia causa dos uso de drogas, geralmente, não passa de 100. 
Algumas drogas específicas podem aumentar muito, tipo a Risperidona. 
Recomendações: 
→ Uma única determinação é habitualmente suficiente para estabelecer o 
diagnóstico. Contudo, quando houver dúvida, uma nova dosagem pode ser 
realizada, incluindo dosagens em intervalos de 15 a 20 minutos para excluir a 
pulsatilidade.  
→ Como a PRL é secretada de maneira pulsátil e o estresse pela punção venosa 
pode elevar os níveis, sugerimos que uma dosagem elevada seja confirmada em 
pelo menos uma ocasião, a não ser que os níveis estejam muito elevados - > 
80-100​. 
 → Exercício vigoroso e manipulação mamilar devem ser evitados por pelo menos 
3 minutos antes a coleta da PRL.  
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Caso Clínico 2​: 
Paciente 17 anos, F, com hiperprolactinemia identificada em exame de rotina. 
Realizada RNM com imagem que foi interpretada como adenoma hipofisário. 
Nega sintomas. Nega uso de medicações. 
 
Prolactina: 67.6 
Hipófise dela tinha tamanho 1.3cm, o normal é 1.1. Pode aumentar na puberdade e 
na gestação. Contraste impregnou de maneira homogênea. 
 
Armadilha na imagem hipofisária: 
- Sela pequena ou estreita ou elevação do assoalho selar → imagem aparece  
maior. A hipófise geralmente fica no nível da carótida intracavernosa.  
- Crescimento fisiológico ou secundário. 
 
Foi pedida a macroprolactina. 
 
Macroprolactinemia: 70,4 ng/ml 
VR → até 19,6 para a idade dela 
 
Percentual de recuperação: 23% 
VR: Maior ou igual a 60% 
 
Concentração monomérica: 16,1 
todo valor elevado, era composto por macroprolactina → não tem valor biológico. 
 
Essa paciente, então, não tinha doença. Ela tinha um aumento do tamanho da 
hipófise por causa da puberdade, sem sintomas clínicos. 
 
 
● Macroprolactinemia: 
Não deve pedir exames desacompanhado de sintomas → estudos sugerem que 
até 15% da população pode ter macroprolactinemia. 
Recomendações: 
- Em pacientes apresentando hiperprolactinemia assintomática → pesquisa 
macroprolactinemia. 
- A pesquisa da macroprolactinemia está indicada em casos de hiperPRL 
assintomática, em pessoas com hiperPRL aparente e em qualquer situação 
que a causa da hiperRPL não esteja óbvia.  
 
 
Caso Clínico 3 
RFS, F, 34 anos. 
Queixas de sonolência, galactorreia e metrorragia. 
PRL = 115 
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Submetida a RMN → hipófise crescida, homogênea, encostando no quiasma 
óptico. 
 
Paciente foi tratada com bromocriptina - PRL normalizou depois de 6 meses, mas 
persistem sonolência e metrorragia. 
RMN repetida → sem modificações. 
 
Função tireoidiana​: 
TSH: 64 - VR: até 3,5 
FT4: 1,2 - OK 
Anti-TPO: 640 - VR < 35 
 
Iniciou levotiroxina e o tamanho da hipófise voltou ao normal. 
Diagnóstico: hipotireoidismo primário com intensa hiperplasia hipofisária e 
aspecto pseudotumoral na RMN.  
 
 
 
Mecanismos de Hiperprolactinemia no Hipotireoidismo Primário:  
 
Hipotireoidismo subclínico tbm pode dar hiperPRL → então tem dosar a 
prolactina após a normalização do TSH.  
 
- Hiperprolactinemia é observada em cerca de 40% dos pcts com 
hipotireoidismo primário; 
- Em geral, PRL < 100 ng/ml; 
- Imagem pseudotumoral na ressonância magnética, inclusive com 
extensão supraselar.  
 
 
Caso Clínico 4 
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Paciente de 49 anos, F, diagnóstico de hiperprolactinemia por macroadenoma 
hipofisário. Iniciou tto com uso de cabergolina com melhora dos níveis de 
prolactina, normalização da função gonadal, mas sem resposta em termos de 
volume tumoral.  
Ela tinha acromegalia com tumor co-secretor → ocorre em parte dos pacientes 
com acromegalia, cerca de 30% produzem tbm PRL. 
 
IGF-1: aumentado em 3,5x 
 
Fez cirurgia transesfenoidal com redução significativa dos níveis de GH e IGF-1. 
 
 
Caso Clínico 5 
Paciente sexo feminino, 27 anos, com história de hiperprolactinemia 
diagnosticada há cerca de 8 anos. Relata cursos de uso de cabergolina ou 
bromocriptina por curtos períodos (2 a 3 meses) sempre com boa resposta inicial 
seguida de nova elevação e retorno dos sintomas após a suspensão da 
medicação. Apresenta queixa do oligomenorreia e galactorreia a expressão. 
Relata também redução da acuidade visual e dificuldade de dirigir nos últimos 
anos. 
Maior prolactina no acompanhamento: 62,7 
 
Hiperprolactinemia sem causa evidente = RMN 
Pseudoprolactinoma - Clinicamente não secretor - eleva a prolactina por causa da 
compressão da haste hipofisária - redução do tônus dopaminérgico.  
 
 
Caso Clínico 6 
Homem, 35 anos, com queixa de cefaleia e astenia há 1 ano. Refere dificuldade 
visual progressiva. Sem outras patologias e sem uso de medicamentos. 
Ao exame, tireoide normopalpável; ausência de estrias. 
Peso: 64 
IMC: 22,1 
PA: 100x80 
Na avaliação da cefaleia realizou RMN que mostrou uma massa heterogênea que 
comprime o quiasma óptico e deforma o assoalho do 3º ventrículo → 
macroadenoma hipofisário. 
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Exames​: 
T4 - baixo 
TSH - normal - hipotireoidismo central 
Prolactina basal - 40 - VR até 25 
Prolactina após diluição - 38  
FSH, LH e testosterona - baixo 
Cortisol basal - normal. 
 
Armadilhas do diagnóstico: 
- Macroprolactinemia 
- Efeito Gancho: quando tem prolactina demais, no exame, ela fica 
sobrenadante pq ultrapassa a capacidade de ligação do método, aí essa 
prolactina que sobra, se liga ao anticorpo. Faz a lavagem e ela vai embora. 
Quando coloca o marcador, dá a falsa impressão de que tinha pouca 
prolactina. 
 
- Pseudoprolactinomas 
 
Prolactinoma → geralmente tem a prolactina acima de 1000. 
Microprolactinoma → abaixo de 200, em média 150. 
 
Recomendações: 
- Quando há uma discrepância com uma massa tumoral de grande volume 
e um nível de prolactina levemente elevado, recomendamos a diluição 
seriada de amostras de soro para eliminar um artefato que pode ocorrer 
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com alguns ensaios imunorradiométricos levando a um valor falsamente 
baixo de prolactina. 
- Nos casos de adenomas hipofisários não funcionais, a hiperprolactinemia 
resulta da compressão da haste, de modo que os níveis de prolactina são 
modestamente elevados (<100) na maioria dos casos. 
- O efeito gancho deve ser considerado em todos os pacientes que 
apresentam um macroadenoma hipofisário grande (maior ou igual a 3cm) 
e níveis de prolactina dentro da faixa normal ou apenas modestamente 
elevados.  
 
 
Caso clínico 7 
Paciente masculino, 35 anos, previamente hígido, internado com quadro de febre 
de origem obscura. Durante propedêutica para identificação de foco foi 
observada massa em região selar em TC de seios da face. 
Negava qualquer sintoma prévio, incluindo redução de libido ou disfunção erétil.  
 
Exames 
Prolactina > 1000 → tomou agonista dopaminérgico e o tumor reduziu. 
 
 
Recomendações: 
- Recomendamos que pacientes portadores de incidentaloma hipofisário 
devem passar por uma anamnese perfeita e devem ser feitos os exames 
relacionados aos hormônios hipofisários - prolactina SEMPRE. 
- Recomendamos que pacientes portadores de incidentaloma hipofisário, 
incluindo aqueles sem sintomas, devem fazer a avaliação de hipersecreção 
laboratorial. 
Tratamento: 
Alvos: 
- Normalização dos níveis de prolactina; 
- Redução do volume tumoral; 
- Restauração da função gonadal e da fertilidade; 
- Preservação da função hipofisária. 
 
Tipos: 
- Agonistas dopaminérgicos 
- Cirurgia 
- Radioterapia 
 
● Bromocriptina: 
Dose inicial: 1,25 mg - 2,5mg/d 
Aumento gradativo da dose de 3 a 7 dias, de acordo com a tolerabilidade e 
níveis de prolactina. 
Dose habitual: 5 a 7,5mg/d. 
 
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● Cabergolina: usa mais pq tem posologia mais fácil, por ter força de ação 
maior e ser mais tolerável que a bromocriptina 
Dose inicial: 0,25 - 0,5 mg/semana 
Aumentar 0,5 mg/semana até atingir o alvo terapêutico hormonal. 
Dose habitual: 0,25 a 2mg/semana. 
 
Resistência: associada mais a não adesão 
 
 
Recomendações: 
- Recomendamos terapia com agonistas dopaminérgicos para diminuir os 
níveis de prolactina, diminuir o tamanho do tumor e restaurar a função 
gonadal em pacientes portadores de microadenomas ou macroadenomas 
secretores de prolactina e que estejam sintomáticos. 
- A cabergolina é a terapia de escolha para pacientes com prolactinomas 
gigantes, pois esta droga permite a normalização dos níveis de PRL e 
redução significativa do tumor na maioria dos casos. Mas doses mais altas 
são frequentemente necessárias, em comparação com 
macroprolactinomas menores. A cirurgia deve ser considerada como parte 
do tto desses pcts, especialmente pcts que ainda tem uma grnade carga 
tumoral apesar da terapia medicamentosa.  
- A radioterapia e/ou temozolomida devem ser reservadas para um 
subgrupo de pcts que não são controlados em termos de efeito de massa, 
independentemente das múltiplas modalidades convencionais de tto. 
- Para pacientes que falham no tto cirúrgico ou que são portadores de 
prolactinomas agressivos ou malignos, sugerimos radioterapia. 
 
 
Resultados do tto clínico: depende de como esses pacientes chegam; os mais 
complexos têm menos sucesso.  
- Redução do volume tumoral 
- Reversão de efeitos visuais 
- Reversão da amenorreia 
- Reversão da infertilidade 
- Melhora da função sexual 
- Reversão da galactorreia 
- normalização dos níveis de prolactina 
 
Efeitos adversos associados ao uso de agonista dopaminérgicos: 
- Náuseas e vômitos 
- Cefaleia 
- Vertigem 
- Distúrbios psiquiátricos - raro → Em indivíduos suscetíveis, os sintomas 
psicóticos e os transtornos do controle impulsivo podem ser 
desencadeados ou agravados pela terapia com agonista da dopamina. 
Portanto, parece importante excluir os transtornos psiquiátricos antes de 
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prescrever os DA e acompanhar cuidadosamente os pcts propensos ou 
com histórico de transtornos psiquiátricos. 
- Valvulopatia → ação sobre receptores serotoninérgicos presentes no 
coração, cujo estímulo contínuo pode gerar uma alteração mixomatosa e 
espessamento e distúrbio valvares → estudos atuais dizem que isso só 
acontece em doses altas como é na Doença de Parkinson. 
 
Retirada do agonista dopaminérgico: 
- Trata por pelo menos 2 anos 
- Quando tem normalização dos níveis de prolactina e redução do tamanho 
tumoral em mais de 50% e o pcte permite → tenta a suspensão!! 
- 5 a 25% de chance de retirada. 
 
 
Caso Clínico 8 
Paciente, M, 62 anos, hipertenso, indicado por urologista para avaliação de 
disfunção erétil associado a hiperprolactinemia. 
RMN - grande, invasivo, heterogêneo, com áreas císticas, tava horrível.  
Foi iniciada cabergolina em dose máxima - 3,0mg/semana. 
Acompanhamento seriado mostrou umarápida redução dos níveis hormonais. 
Acompanhamento oftalmológico - sem melhora do campo visual. 
Nova RMN em 2 meses não mostrou alteração significativa do volume tumoral.  
 
 
Indicação da abordagem cirúrgica: 
- Aumento do volume tumoral apesar de terapia medicamentosa otimizada 
- Apoplexia hipofisária - acúmulo de sangue 
- Intolerância ao agonista dopaminérgico 
- Persistência de compressão do quiasma 
- Fístula liquórica em função do tto com agonista dopaminérgico - quando 
diminui de volume muito rápido 
 
 
Caso clínico 9 
Paciente F, 17 anos com amenorreia, galactorreia e hiperprolactinemia. Sem 
outras comorbidades ou alterações do eixo HH.  
Tumor crescia em direção ao seio esfenoidal.  
Abordagem → cirúrgica. 
CURADA!!!! 
 
 
Alterações fisiológicas hipofisárias durante a gestação 
Volume hipofisário e lactotrofos aumentam. 
Gonadotrofos diminuem pq a placenta esta produzindo prog. 
Corticotrofos e tireotrofos não mudam 
 
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Prolactinomas na gestação: 
Faz controle sintomático na gestação e no puerpério - risco de não dar leite 
Usa agonista dopaminérgico - efeitos nos estágios iniciais da gestação. 
Puerpério → Algumas pacientes podem evoluir com redução tumoral; os níveis de 
prolactina não são dosados, não são indicadores de tto; amamentação não causa 
crescimento do tumor. 
 
● Prolactinoma 
Microadenoma: 
- Monitorização clínica 
- Sem necessidade de medida de PRL durante a gestação 
- RMN de ser realizada se suspeita clínica de crescimento tumoral 
 
Macroadenoma sem extensão para ou supra-selar: 
- Semelhante ao microadenoma 
 
Macroadenoma 
- Maior chance de crescimento 
- Conduta com agente dopaminérgico deve ser individualizado 
- Uso de DA durante a gestação é incomum 
- Para tumores não responsivos a DA a TSS pode ser indicada em caso de 
crescimento tumoral 
 
 
 
 
 
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