Farmacocinética e Variações Individuais

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FASE FARMACOCINÉTICA: O movimento das drogas pelo corpo depende de fatores que 
interferem na absorção, distribuição, metabolização e eliminação do fármaco. 
 
Um mesmo medicamento, quando é dado com a mesma dosagem 
para diversas pessoas de uma população, pode mostrar resultados 
clínicos e toxicológicos muito diferentes para cada um dos 
indivíduos. 
 
Essas variações individuais podem ter diversos motivos, como: 
 
 presença de doenças concomitantes, 
 tipos de alimentação, 
 presença de sobrepeso, 
 idade, 
 sexo, 
 raça, 
 polimorfismo genético 
 
Em outras palavras, algumas características genéticas individuais parecem influenciar enormemente a 
adequação maior ou menor dos medicamentos para uma determinada pessoa. 
 
A presença de algumas variedades de genes em determinados pacientes pode fazer com que uma droga 
não exerça o efeito esperado, por exemplo, porque é metabolizada muito rapidamente. 
 
Em outras situações, pode ocorrer o contrário, um acúmulo da droga, por redução na capacidade de 
metabolização e excreção da droga, aumentando assim, o risco de intoxicação. 
 
Alguns estudos têm demonstrado grandes diferenças de resultados clínicos em indivíduos de raças 
diferentes, e semelhanças entre indivíduos de mesma raça. 
 
Por exemplo, parece haver uma menor eficácia de certos anestésicos locais administrados em pele 
íntegra entre os indivíduos de pele escura, o mesmo ocorrendo com alguns medicamentos anti-
hipertensivos como os inibidores da ECA (Enzima Conversora da Angiotensina), como o captopril, e 
como os betabloqueadores, como o atenolol e o propranolol. 
 
Por outro lado, entre pessoas mais claras, parece ocorrer uma redução no efeito de anestésicos gerais, 
como o propofol, mas um prolongamento no tempo de atividade em pacientes orientais, sobretudo 
de origem japonesa. 
 
Além disso, o paracetamol, um analgésico, parece ser mais tóxico entre pessoas de pele mais escura. 
 
Esse tipo de estudo pode ajudar a escolher uma droga mais adequada a um determinado paciente, 
levando em conta não só a doença, mas as características do paciente, como a idade, o sexo e a sua 
raça. 
 
Entretanto, para cada uma dessas observações também são encontradas EXCEÇÕES, como pessoas 
claras mais sensíveis ao propofol ou pessoas de pele escura mais resistentes à intoxicação por 
paracetamol, o que nos mostra que características fenotípicas, como cor da pele, apesar de ajudar na 
escolha terapêutica, não deveriam ser usadas exclusivamente para determinar o uso de determinados 
medicamentos em detrimento de outros. 
 
Por outro lado, se considerarmos não apenas características fenotípicas, como a cor da pele, mas também 
a presença de uma ou outra variante genética, seria possível obter uma adequação maior ainda no 
tratamento farmacológico dos pacientes. 
 
No futuro, espera-se que os medicamentos sejam prescritos de acordo com características genética, além 
dos sinais e sintomas que o paciente apresenta. 
 
 
Esse é o caso, por exemplo, de um gene chamado CYP2D6, que atualmente sabemos estar envolvido no 
metabolismo de grande parte dos medicamentos disponíveis no arsenal terapêutico, o que poderia 
influenciar nos resultados clínicos de alguns pacientes. 
Sabe-se que associado a esse gene existem 4 subpopulações fenotípicas diferentes: 
 
 metabolizadores lentos, 
 metabolizadores intermediários, 
 metabolizadores extensivos (ou rápidos) e 
 metabolizadores ultrarrápidos. 
 
Os metabolizadores lentos apresentam maior probabilidade de reações adversas, pois isso predispõe o 
acúmulo de fármacos no organismo. Já os metabolizadores ultrarrápidos frequentemente apresentam 
baixa eficácia clínica, já que o medicamento é eliminado tão rapidamente do organismo, que não chega a 
exercer o efeito esperado. Atualmente alguns autores falam em um grupo menor de pessoas que 
demoram tanto tempo para metabolizar fármacos, que são chamados de metabolizadores ultralentos. 
 
O mapeamento genético do paciente chega a ser uma realidade na 
escolha de alguns antidepressivos, que podem ser prescritos com uma 
chance maior de acerto para os indivíduos que apresentam uma 
determinada variante do gene, ou para os anticoagulantes que devem 
ser evitados em determinados indivíduos cujos genes predispõem 
maior risco de hemorragia. 
 
O polimorfismo genético também pode tornar uma droga gastroprotetora, como o omeprazol, bastante 
eficaz ou praticamente ineficaz em alguns pacientes, tornando necessário aos indivíduos menos 
responsivos o uso de substâncias alternativas para obterem resultados clínicos satisfatórios. 
 
Outra promessa futura, porém, bem mais longe de se tornar realidade, é que em determinados casos, uma 
droga possa ser produzida especificamente para um determinado paciente, ou seja, ao invés de escolher 
a melhor droga entre várias que já existem, modelos computacionais criariam a partir da análise genética e 
das proteínas da pessoa, uma molécula ideal, que se encaixaria perfeitamente num determinado receptor 
biológico daquele indivíduo, produzindo uma eficácia clínica muito boa, e efeitos adversos muito baixos. 
Seriam medicamentos “taylor made”, ou seja, “feitos sob medida”. 
 
Isso, é claro que aumentaria as chances de cura e diminuiria os riscos de efeitos adversos, tornando-se 
algo bastante interessante, mesmo considerando-se os custos envolvidos nesse tipo de realização. 
 
Estima-se que cerca de 4% das internações no Reino Unido são decorrentes de efeitos adversos de 
medicamentos. Se a isso for somado o número de internações por insucesso de tratamento farmacológico, 
percebemos que ao individualizar as terapias, apesar do elevado custo que isso implicaria ao sistema de 
saúde, haveria uma grande economia de recursos e de tempo, que talvez, compensasse os gastos do 
processo. 
 
Nos Estados Unidos estima-se que ocorram mais de dois milhões de hospitalizações e 100 mil mortes por 
ano, por causa das reações adversas aos medicamentos, que poderiam ser minimizadas com medicações 
“sob medida”. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Curva de concentração plasmática: gráfico em que se relaciona a concentração plasmática do 
fármaco e o tempo decorrido após a administração. 
 
Os processos farmacocinéticos, características individuais, além das vias de administração das 
drogas e das formas farmacêuticas utilizadas acabam influenciando muito a concentração do 
fármaco e dos seus metabólicos nos diversos tecidos e no plasma. 
 
Ao medir a concentração plasmática de uma droga ao longo do tempo, que foi administrada a um 
paciente, é possível criar um gráfico que se chama “Curva de concentração plasmática”. E a partir 
dele é possível calcular o tempo de meia vida de um fármaco, assim como estimar o tempo para 
clearance da droga, o pico de concentração plasmática e o tempo necessário para atingir esse 
valor, entre outros. 
 
 
As curvas de concentração plasmáticas ao lado demonstram o 
comportamento do mesmo fármaco quando 
administrado por diferentes vias em um mesmo paciente: 
1- EV 2 – IM 3- retal 4- oral 
 
Pico de concentração plasmática – Concentração plasmática máxima atingida pelo fármaco 
após a administração oral. 
Meia-vida (T1/2) - Tempo necessário para que a concentração 
plasmática de determinado fármaco seja reduzida pela metade. 
 
As curvas de concentração plasmáticas criadas a partir de 
testes de biodisponibilidade também podem ajudar a provar se 
dois medicamentos possuem comportamentos 
farmacocinéticos semelhantes, ou seja, se são bioequivalentes. 
 
Biodisponibilidade: medida que se relaciona com a 
quantidade absorvida e à velocidade de absorção de um princípio ativo no organismo. O teste de 
biodisponibilidade gera uma curva de concentração plasmática, que pode ser comparada entre 
diferentes medicamentos. 
 
Bioequivalência: termo usado quando duas ou mais 
formulações farmacêuticas apresentam concentrações 
semelhantes de princípios ativos nos fluidos e tecidos 
orgânicos ao longo do tempo. Na prática, utilizam-se as curvasde concentração plasmáticas, obtidas em testes de 
biodisponibilidade, para comprovar ou refutar bioequivalência 
entre dois fármacos. 
Período de latência – é o tempo que leva desde a 
administração de um fármaco até o surgimento dos primeiros sinais de seus efeitos. Isso pode 
variar muito dependendo da dose, da via de administração e da forma farmacêutica usada, por 
exemplo: um medicamento injetável pela via endovenosa pode ter latência extremamente curta, 
na ordem de segundos, enquanto um medicamento dado pela via oral pode levar dezenas de 
minutos ou horas para começar a agir e um medicamento dado em dose de ataque inicia seus 
efeitos antes do que se fosse dado em dose usual. 
Duração de ação – é o tempo decorrido desde o surgimento dos primeiros sinais de ação do 
fármaco até o seu término. Essas características também podem variar muito dependendo da 
dose, da via de administração e da forma farmacêutica utilizada. 
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Steady state ou estado de equilíbrio estável – 
Ponto em que a taxa de eliminação do fármaco é 
igual à sua taxa de absorção. Ou seja, quando o 
fármaco se encontra em “concentração 
plasmática média constante”. - Em geral, 
alcançada após o período de 4 a 6 “meias-
vidas”. 
Dose de ataque (load dose)– Dose inicial 
elevada de determinado fármaco, com o 
objetivo de atingir rapidamente uma concentração efetiva. Alguns autores descrevem como uma 
dose suficientemente grande para atingir uma concentração plasmática igual aquela obtida no 
steady state. 
Dose de manutenção (maintenance dose)– Dose necessária para que se mantenha uma 
concentração plasmática média constante e efetiva (steady state). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Absorção: 
 
Ocorre quando um determinado fármaco atinge a circulação sanguínea a partir da via em foi administrada. 
 
Os fatores que influenciam na absorção são relativamente simples de serem avaliados, pois dependem da 
concentração do fármaco administrado, do fluxo sanguíneo local, da superfície de absorção, da forma 
farmacêutica utilizada e das propriedades físico-químicas do princípio ativo, sendo um dos determinantes da 
escolha de vias de administração e doses. 
 
A biodisponibilidade é a fração do fármaco que atinge a circulação sanguínea após administração. 
 
A absorção ocorre na dependência dos processos de transporte por meio da membrana plasmática. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Propriedades físico-químicas dos fármacos que interferem na absorção: 
 Característica química do fármaco (polaridade, lipossolubilidade, hidrossolubilidade, ácido, básico) 
 Estabilidade química da molécula (ligações iônicas ou covalentes, muito ou pouco reativa) 
 Presença ou ausência de carga elétrica na molécula. 
 Concentração do fármaco administrada 
A absorção dos fármacos no local de administração está diretamente relacionada 
com a natureza química da substância. 
 
Substâncias lipossolúveis geralmente conseguem passar as membranas celulares 
com relativa facilidade por difusão passiva, enquanto substâncias hidrossolúveis 
geralmente precisam de processo de transporte ativo ou difusão facilitada para 
conseguirem ultrapassar as membranas que tem natureza lipídica. O tamanho da 
molécula também influencia muito na capacidade de uma molécula ultrapassar 
barreiras: quanto menos é a molécula, mais fácil é para o fármaco se difundir. 
 
O pH no sítio de absorção também determina a maior ou menor facilidade de 
fármacos serem absorvidos. 
 
Fármacos que são bases fracas são mais bem absorvidos em locais alcalinos, 
como os intestinos, enquanto que fármacos que são ácidos fracos são mais bem 
absorvidos em ambientes ácidos, como o estômago. Isto ocorre, porque ácidos 
fracos tendem a ficar ionizados (ganham carga) em ambientes alcalinos, mas ficam 
na forma molecular, sem carga, em ambientes ácidos, enquanto que com as bases 
fracas ocorre o oposto: ionizadas em ambiente ácido e sem carga em ambiente 
alcalino. 
 
Como os íons (átomos eletronicamente carregados) são mais hidrossolúveis, 
passam com mais dificuldade pelas membranas lipídicas. O uso de medicamentos 
com substâncias que interferem no pH, como certos alimentos ou medicamentos, 
como os antiácidos e os gastroprotetores, podem favorecer ou dificultar a absorção 
de algumas moléculas. 
 
A irrigação do local de administração também influencia bastante a eficiência da 
absorção de fármacos e recursos como massagens e compressas quentes podem 
acelerar o processo por aumentar a circulação sanguínea no local da aplicação. De 
modo contrário, o uso de compressas geladas ou o uso de substâncias 
vasoconstritoras retardam a absorção e prolongam o efeito de certos fármacos. 
Pode-se afirmar também que locais mais vascularizados, como os pulmões, 
favorecem a absorção dos fármacos. 
 
Além das características do fármaco e da própria forma farmacêutica, a área de 
absorção também determina a facilidade com que fármacos passam do local de 
administração para os fluidos de distribuição (linfa e sangue). A mucosa intestinal, a 
cavidade peritoneal e o epitélio pulmonar são vias de absorção com superfícies 
muito extensas, o que permite uma absorção mais rápida. 
 
As interações dos fármacos com os alimentos também influenciam sobremaneira a 
velocidade de absorção dos medicamentos, que depende: da natureza lipossolúvel 
ou hidrossolúvel do fármaco e a concentração de água ou gorduras no alimento, da 
quantidade de fibras presentes no alimento, na temperatura do alimento, na 
possibilidade de formação de complexos insolúveis preciptáveis entre o fármaco e 
substâncias presentes no alimento, efeito do alimento na alteração do pH do 
estômago, na motilidade (peristaltismo) e no fluxo sanguíneo que é mobilizado ao 
trato gastrintestinal (TGI), entre outros. 
 
Exemplos: 
 A gordura presente nos alimentos pode diminuir a velocidade de 
esvaziamento gástrico e a motilidade intestinal (peristaltismo), o que interferirá 
diretamente na velocidade de absorção dos fármacos administrados 
concomitantemente. 
 Alguns medicamentos, entretanto, são absorvidos mais intensamente quando 
administrados com alimentos gordurosos, como as vitaminas lipossolúveis e 
hormônios esteroides, mas em algumas situações, a presença excessiva de 
gorduras, pode fazer com que alguns fármacos sejam eliminados com as fezes 
antes de sofrerem absorção. 
 A presença de líquidos na alimentação acelera a absorção do fármaco, pois 
líquidos são rapidamente absorvidos e o fármaco algumas vezes “pega carona” no 
processo. 
 O leite dificulta a absorção de certos medicamentos, como a tetraciclina, por 
formar precipitados insolúveis. 
 
Fatores individuais como diarreia ou prisão de ventre e doenças que influenciam 
a integridade do TGI, como doença de Crohn, entre outras condições que 
interferem na absorção de substâncias, devem ser considerados quando se 
escolhe uma abordagem farmacoterapêutica. 
 
Distribuição: 
 
Processo pelo qual um fármaco reversivelmente abandona o leito vascular e entra no interstício (liquido 
extracelular) e, então, se torna disponível para agir nas células dos tecidos. 
 
O fármaco penetra na circulação sistêmica por administração direta ou após absorção a partir do sitio de 
aplicação (acessado pela via de administração). Do sangue distribui-se aos diferentes tecidos do organismo. 
A velocidade e extensão da distribuição dependem do débito cardíaco e fluxo sanguíneo tecidual e regional, 
permeabilidade capilar, propriedades físico-químicas do fármaco, características da membrana através da 
qual será transportado e sua ligação a proteínas plasmáticas e teciduais. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas e aos tecidos: 
 
 Ligação a proteínas plasmáticas: A ligação reversível as proteínas plasmáticas fixam os fármacos de forma não 
difusível e retarda sua transferência para fora do compartimento vascular. A albumina é a principal proteína 
ligadora e pode atuar como uma reserva defármaco (à medida que a concentração do fármaco livre diminui, 
devido à eliminação, o fármaco ligado se dissocia da proteína). Isso mantém a concentração de fármaco livre 
como uma fração constante do fármaco total no plasma. 
 
 Ligação a proteínas dos tecidos: Vários fármacos se acumulam nos tecidos, levando a concentrações mais 
elevadas no tecido do que no liquido extracelular e no sangue. Os fármacos podem acumular como resultado da 
ligação a lipídeos, proteínas ou ácidos nucleicos. Os fármacos também podem ser transportados ativamente aos 
tecidos. Os reservatórios nos tecidos podem servir de fonte principal de fármaco e prolongar sua ação ou causar 
toxicidade local ao fármaco. 
 
Barreiras Teciduais: 
 
 Barreira Hematoencefálica: dificulta a passagem de substâncias hidrossolúveis, ionizadas ou polares. 
 
 Barreira Placentária (a menos que contrariamente comprovado, deve-se pressupor que todos os fármacos e 
também as drogas atravessam a placenta e também penetram nas glândulas mamárias.) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Desde a absorção, até a chegada do fármaco aos órgãos-alvo, com a distribuição de suas 
moléculas pelos diversos compartimentos biológicos, o fármaco necessita passar por diversas 
barreiras, como as membranas citoplasmáticas, endotélio vascular, pele, meninges, barreira 
hematoencefálica, etc. 
 
A velocidade com que ele ultrapassa essas barreiras depende diretamente de uma série de 
fatores, como sua concentração dos dois lados da membrana, sua lipofilicidade (afinidade por 
gorduras) e hidrofilicidade (afinidade por água), seu tamanho molecular, seu grau de 
ionização e suas interações com o solvente e com as próprias membranas. 
 
Em geral as moléculas lipossolúveis, pequenas e pouco ionizadas se incorporam e ultrapassam 
mais facilmente as membranas celulares, que são lipoprotéicas, do que moléculas grandes e 
mais solúveis em água. De modo contrário, moléculas grandes, polares ou fortemente ionizadas 
são praticamente impermeáveis às membranas, necessitando acoplarem-se a proteínas 
“carregadoras” (difusão facilitada ou transporte ativo) ou utilizarem canais específicos (poros) ou 
ainda podem sofrer o processo de pinocitose para efetuarem a passagem pelos compartimentos 
biológicos. 
 
A vascularização dos órgãos-alvo influencia bastante a distribuição do fármaco pelo organismo. 
Em órgãos bastante irrigados os fármacos atingem níveis terapêuticos mais altos e mais 
rapidamente do que naqueles com menor perfusão sanguínea. 
 
Outro fator que influencia a distribuição dos fármacos é a forte ligação do fármaco com proteínas 
plasmáticas. 
 
Após entrar na corrente sanguínea, grande parte dos fármacos se ligam às proteínas 
plasmáticas, como a albumina, as globulinas e as lipoproteínas, onde ficam presos, circulando 
pelo organismo. 
 
Uma vez que as proteínas não passam através das paredes capilares, a ligação do fármaco às 
proteínas plasmáticas pode reter o medicamento no espaço vascular por algum tempo. 
 
Entretanto, a parcela de fármaco que produz efeito, é justamente aquela que está livre, pois esta 
consegue se difundir pelas membranas das células e chegar ao órgão-alvo, onde interagirá com 
receptores biológicos. 
 
Por isso, a fração do fármaco não ligado às proteínas é chamada de fração farmacologicamente 
ativa (biodisponível) e a fração ligada é considerada farmacologicamente inerte. 
 
Cada fármaco possui uma afinidade maior ou menor com essas proteínas, o que irá influenciar 
diretamente a biodisponibilidade do medicamento no órgão-alvo. Por exemplo, 93% do 
propranolol administrado ao paciente se liga às proteínas plasmáticas, enquanto que para o 
fenobarbital, a porcentagem de ligação é de apenas 51%, e alguns fármacos praticamente não se 
ligam a elas, ficando inteiramente dissolvidos no plasma e prontos para serem transportados aos 
órgãos-alvo. 
 
A interação do fármaco com as proteínas plasmáticas é um processo dinâmico e reversível. A 
medida que o fármaco livre se difunde para os tecidos, parte do fármaco ligado às proteínas se 
dissociam das proteínas, mantendo um equilíbrio relativamente constante entre a forma ligada e a 
não ligada. Por isso, com o passar do tempo, parte do medicamento que estava ligado às 
proteínas se liberta e vai para o plasma, repondo aquele medicamento que estava solto e saiu do 
plasma para um órgão-alvo. 
 
 
 
Além disso, os sítios de ligação de fármacos nas proteínas do plasma podem saturar, e a partir 
de uma certa concentração do medicamento, a fração livre pode aumentar drasticamente, 
justamente porque a capacidade de ligação das proteínas pode ter sido superada pela 
quantidade de medicamento disponibilizado. Isso faz com que muito mais do medicamento 
chegue aos órgãos-alvo, já que agora havia muito mais fármaco livre. 
 
Outro fator a se considerar é que alterações na quantidade de proteínas circulantes do paciente 
podem interferir na eficácia e na segurança do fármaco. Pacientes com baixa concentração de 
proteínas plasmáticas podem ter esse equilíbrio alterado, mesmo com concentrações baixas do 
fármaco, porque nele faltarão as proteínas com seus sítios de ligação para os medicamentos. 
 
Por isso, as doses de alguns medicamentos deveriam ser adequados às condições 
fisiopatológicas do paciente, como desnutrição, hepatopatias (o fígado é o maior produtor de 
albumina), hemorragia acentuada (pela perda de plasma e de suas proteínas), distúrbios renais 
(com eliminação de proteínas pela urina), hipertiroidismo (inibe a síntese de albumina), e idade do 
paciente (recém-nascidos possuem menor concentração de proteínas plasmáticas, a albumina 
fetal tem baixa afinidade pelos fármacos, e o idoso geralmente apresenta redução nas 
quantidades de proteínas plasmáticas). 
 
Obs. Se um fármaco com alta afinidade pelas proteínas plasmáticas é administrado junto com um 
fármaco que possui afinidade mais baixa, pode ocorrer deslocamento do fármaco com menor 
afinidade, fazendo com que o de menor afinidade fique “solto” no plasma, o que por sua vez, 
aumentaria a quantidade de medicamento chegando aos órgãos-alvo, aumentando o risco de 
intoxicação, e acelerando sua metabolização e excreção, diminuindo com isso, o seu tempo de 
duração de ação. 
 
Do mesmo modo que a quantidade de proteínas plasmáticas influencia a distribuição de 
medicamentos pelos compartimentos fisiológicos, desidratação ou hiperhidratação devem ser 
considerados durante a escolha terapêutica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A barreira hematoencefálica é formada por uma camada de 
células (astrócitos) que reveste os capilares do Sistema 
Nervoso Central (SNC), impedindo a passagem de algumas 
substâncias para o interstício dos órgãos e facilitando a 
passagem de outras, de forma bastante seletiva. Em geral, a 
barreira permite a passagem de substâncias lipossolúveis 
(álcool, nicotina, éter, atropina, etc.) e impede a passagem de 
moléculas polares ou iônicas (hidrossolúveis). Como algumas 
moléculas polares são necessárias ao bom desempenho do 
SNC, tais como proteínas, aminoácidos, glicose e eletrólitos, 
existem mecanismos específicos para estes alcançarem o SNC, como transporte 
ativo, pinocitose e difusão facilitada por carreadores específicos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ainda que a barreira proteja o SNC 
contra a ação de alguns fármacos, oito 
pequenas regiões do sistema nervoso, 
descritas no desenho ao lado, não são 
protegidas pela barreira hemato-
encefálica, sendo, portanto, 
particularmente vulneráveis à ação de medicamentos e toxinas provenientes da 
circulação sistêmica. 
 
A barreira placentária também constitui uma barreira seletiva para determinadas moléculas. 
 
O sangue fetal e materno não se misturam em condições normais. Todas as substâncias que o 
feto necessita passam pela barreira por algum dos seguintes processos: difusão simples (drogas, 
ureia, água, íons, O2 e CO2), difusão facilitada (glicose), transporte ativo (alguns aminoácidos) ou 
pinocitose (outras macromoléculas), analogamente, osmetabólitos do feto são excretados no 
sangue materno por processos semelhantes. 
 
Entretanto, para que haja uma troca extensa e 
bastante rápida de algumas substâncias, como o 
oxigênio e gás carbônico, a extensão de contato ente 
os vasos contendo sangue materno e os vasos 
contendo sangue fetal no sincício da placenta, é 
bastante amplo (cerca de 10 m2) e a espessura da 
barreira placentária é bastante delgada nos locais 
onde os capilares maternos se aproximam dos 
capilares do feto (podendo chegar a apenas 2 m na 
região de implante do cordão umbilical). 
 
 
Essas características da barreira placentária fazem com que grande parte dos medicamentos 
consiga ultrapassar facilmente a barreira e produzir efeitos no organismo fetal, o que contraria a 
ideia que se tinha antigamente, de que a barreira constituiria um importante mecanismo seletivo, 
que protegia o feto da ação de quase todos os medicamentos administrados na mãe. A barreira 
funciona sim para impedir a chegada de alguns medicamentos ao feto, mas não deve ser 
considerada intransponível para tudo. 
 
Alguns “acidentes” ocorridos com o uso de medicamentos por gestantes são muito bem descritos 
na literatura científica, que relatam desde a morte do feto, até a indução do aborto ou a 
teratogênese (má formação do feto). 
 
O dietiletilbestrol (DES) é um estrógeno sintético, produzido pela primeira vez em 1938, e foi 
amplamente utilizado na pecuária e na terapêutica humana entre as décadas de 1940 e 1970. A 
medicação era utilizada principalmente com o objetivo de evitar o aborto e outras complicações 
na gravidez, entretanto, em 1971 demonstrou-se que o DES aumentava o risco de mulheres 
cujas mães haviam tomado a medicação, de desenvolver carcinoma vaginal. Além disso, alguns 
meninos expostos ao medicamento nasceram com más-formações, como pseudo-
hermafroditismo, apresentando órgãos sexuais tanto masculinos, quanto femininos, e hipospadia, 
uma deformação congênita das vias urinárias, na qual a abertura da uretra (canal por onde flui a 
urina) se encontra na base do pênis, em sua face inferior ou no meio do órgão, em sua área 
ventral. 
 
 
 
A talidomida é um medicamento que foi desenvolvido em 1954, e foi extensamente utilizada em 
mulheres grávidas para o tratamento do enjoo e do mal-estar que muitas gestantes apresentam, 
sobretudo no início da gravidez. Entretanto, em 1961, provou-se que o medicamento era 
teratogênico e estava causando focomelia em muitas das crianças cujas mães se expuseram ao 
medicamento. A focomelia é uma condição em que ocorre encurtamento dos membros junto ao 
tronco, tornando-os semelhantes aos membros de focas. No mundo a talidomida foi banida por 
muitos anos, mas no Brasil ela continuou sendo utilizada até os dias atuais. 
 
 
 
 
 
Metabolização (biotransformação): 
 
Conversão dos fármacos em formas químicas menos ativas e mais hidrossolúveis para melhorar a 
eliminação. Um fármaco pode sofrer uma ou mais transformações até que se produza um derivado com real 
possibilidade de excreção (denominado metabólito). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fase I: As reações de fase I convertem fármacos lipofílicos em moléculas mais polares, introduzindo ou 
desmascarando um grupo funcional polar, como –OH ou –NH2. As reações de fase I em geral envolvem 
redução, oxidação ou hidrólise. A biotransformação de fase I pode aumentar ou diminuir a atividade 
farmacológica, ou ainda não ter efeito sobre ela. 
 
Reações de fase I: As reações de fase I envolvidas com maior frequência na biotransformacã̧o de fármacos são 
catalisadas pelo sistema citocromo P450 (também denominado oxidases microssomas de função mista). O sistema 
P450 é importante para a biotransformacã̧o de vários compostos endógenos (como esteroides, lipídeos) e para a 
biotransformacã̧o de substâncias exógenas. 
 
 O citocromo P450, designado como CYP, é uma superfamília de isoenzimas contendo heme presentes na 
maioria das células, mas principalmente no fígado e no TGI. 
 
Reações de Fase II: Esta fase consiste em reações de conjugação. Se o metabolito resultante da fase I é 
suficientemente polar, ele pode ser excretado pelos rins. Contudo, vários metabolitos de fase I continuam muito 
lipofílicos para serem excretados. Uma reação subsequente de conjugação com um substrato endógeno – como 
ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou aminoácido – produz um composto polar em geral mais 
hidrossolúvel e terapeuticamente inativo. 
 
 A glicuronidacã̧o é a reação de conjugação mais comum e mais importante. O fármaco conjugado altamente 
polar é então excretado pelos rins ou pela bile. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A metabolização consiste em alterações químicas que os fármacos sofrem no organismo, 
geralmente sob ação de enzimas. 
 
Pode ocorrer desde antes da absorção, no momento da administração, durante a distribuição, ou 
após o seu efeito farmacológico no órgão-alvo. 
É um mecanismo natural de defesa do organismo para acelerar a eliminação de substâncias que 
poderiam ser tóxicas. 
 
A substância: 
Pode ser administrada na sua forma ativa ou inativa (pró-droga). 
Pode ser biotransformada em uma substância mais ativa ou mais inativa que a molécula original. 
Pode apresentar intermediários mais ativos, menos ativos, inativos ou tóxicos. 
Geralmente é biotransformada em formas mais hidrossolúveis, e que por isso, são mais facilmente 
“excretáveis”. 
 
Em geral, as drogas passam por duas fases de biotransformação: 
1ª fase (não sintética) – ocorre oxidação, redução ou hidrólise da droga. 
Nesta fase ocorre uma “preparação” da molécula de medicamento, para que possa sofrer as 
reações da segunda fase. Essas reações são feitas principalmente pelas enzimas microssomais 
do retículo endoplasmático (citocromo p450), explicado mais a frente. 
 
2ª fase (sintética) – nesta fase ocorre conjugação da molécula do medicamento com glicuronil, 
sulfato, acetil, metil ou glutationa, que são moléculas que o organismo utiliza para facilitar a 
eliminação de substâncias, tornando-as mais hidrossolúveis, permitindo assim sua excreção renal 
(pela via urinária). Essas reações ocorrem principalmente por enzimas presentes no citosol da 
célula, mas também podem ocorrer por meio do citocromo p450. 
 
No caso da glicuronidação, que é a mais importante reação de conjugação, a enzima difosfato de 
uridina glicuronosiltransferases (UGT) catalisa a transferência de ácido glicurônico para 
compostos exógenos e endógenos para formar glicuronídeos, que são bem mais solúveis em 
água que os compostos originais. 
 
Diferente da maior parte das reações de fase II, que ocorrem no citosol, as UGT são enzimas 
microssômicas, e além de no fígado, as UGT também são encontradas no epitélio intestinal, nos 
rins e na pele. 
 
O metabolismo de fármacos ocorre principalmente no fígado, pulmões, TGI, pele e rins, mas 
pode ocorrer em qualquer outro tecido, e mesmo no plasma. 
 
O fígado é o órgão com maior capacidade metabólica para a maioria dos fármacos, e para alguns 
fármacos chega a ser o único órgão com essa possibilidade. 
 
Os hepatócitos contêm em seus retículos endoplasmáticos uma estrutura chamada citocromo P450 
(CYP450), que são um conjunto de proteínas responsáveis pela metabolização de diversas 
substâncias endógenas e exógenas, e é justamente isso que faz com que o fígado seja o principal 
órgão metabolizador do corpo humano. Essas enzimas, também chamadas de enzimas 
microssomais, são responsáveis pela maior parte das reações químicas de fase I, mas também 
podem efetuar algumas reações de fase II. 
 
Citocromo p450: 
Atualmente são conhecidas mais de 1000 enzimas pertencente ao sistema citocromo P450. 
 
Essas enzimas estão relacionadas ao metabolismo de uma variedade imensa de substâncias 
químicas, incluindo medicamentos, toxinas, metabólitos, nutrientes, etc. 
 
Grande parte das reações químicas mediadas por essas enzimas demandam energia e elétrons, que 
são fornecidos a partir da redução deNADPH 
 
Cerca de 10 isoformas nas famílias CYP1, CYP2 e CYP3 estão primariamente envolvidas na maior 
parte das reações metabólicas de todos os fármacos nos seres humanos. Enquanto que outras 
isoformas conhecidas se relacionam com a síntese e metabolização de compostos endógenos, como 
esteroides, ácidos graxos, vitaminas, entre outros. 
Um mesmo fármaco pode ser metabolizado por isoformas diferentes, produzindo metabólitos 
diferentes. Além disso, isoformas diferentes podem ser induzidas ou inibidas de forma seletiva, sob 
ação de fármacos específicos. 
 
Algumas isoformas do citocromo podem ser expressas em outros tecidos, como rins e intestinos, o 
que permite a esses órgãos fazerem metabolismo de fármacos também, e contribuindo para a 
metabolização pré-sistêmica. 
 
Variações genéticas podem produzir capacidades muito diferente de metabolização de determinadas 
substâncias por diferentes indivíduos, que podem ser classificados como metabolizadores 
ultralentos, lentos, normais, rápidos e ultrarrápidos para determinados fármacos. 
 
Além do CYP450, existem outras enzimas metabolizadoras, chamadas “não microssomiais”, tais 
como: amidases, desidrogenases, monoaminoxidase (MAO), diaminooxidase (DAO), transferases 
e esterases, algumas delas presentes no fígado, mas fora do retículo endoplasmático, e outras 
em outras partes do corpo, como em outros órgãos e no plasma. 
 
Um metabólito é o produto da reação de biotransformação de um fármaco. 
 
Geralmente apresentam atividade farmacológica reduzida, são mais hidrofílicos e mais facilmente 
eliminados que a molécula original. Podem ser inativos ou apresentarem atividade biológica ou 
propriedades tóxicas. 
 
Fatores que influenciam a biotransformação de fármacos: 
 Indução enzimática (ler abaixo), 
 Inibição enzimática (ler abaixo), 
 Polimorfismo genético, estado nutricional, peso, sexo, temperatura, 
 Doenças (Ex. insuficiência hepática, insuficiência renal, enfisema, etc.), 
 Idade (RN tem 16% da capacidade de metabolização de bilirrubina). 
 
Algumas pessoas são naturalmente mais competentes para metabolizar substâncias, e nessas 
pessoas, as doses normais de medicamentos costumam não apresentar bons resultados 
terapêuticos, já que eliminam as substâncias mais rapidamente que a maioria das pessoas. Elas 
são chamadas “metabolizadoras rápidas e ultrarrápidas”. 
 
Algumas pessoas são naturalmente menos competentes para metabolizar substâncias e por isso 
costumam ter efeitos mais intensos quando usam doses usuais dos fármacos, já que sua taxa de 
eliminação é mais baixa que o normal. Essas pessoas são consideradas metabolizadores lentos 
e ultralentos. 
 
Indução enzimática: é a capacidade que algumas substâncias possuem de aumentar a 
capacidade de metabolização de substâncias, geralmente por estimularem a formação de mais 
moléculas de enzimas (Ex. fenobarbital, inseticidas clorados, griseofulvina e vários esteroides são 
indutores enzimáticos, que aceleram o metabolismo de fármacos). 
 
Nessa situação de indução enzimática, as drogas usadas pela pessoa são eliminadas mais 
rapidamente do que o normal, podendo ter efeito reduzido e por um tempo mais curto que o 
normal, como se fosse um “metabolizador rápido”. Muitas dessas substâncias são indutoras da 
produção das proteínas do citocromo P450. 
 
De maneira geral os indutores enzimáticos são específicos para determinada família do citocromo 
P450 (existem 12 famílias, mas 3 delas são as responsáveis por quase a totalidade de reações 
metabólicas em medicamentos). 
 
Por exemplo, os glicocorticóides e alguns anticonvulsivantes, como o fenobarbital, são indutores 
da família CYP3A4 e a isoniazida, a acetona e o etanol, são indutores da família CYP2E1. 
 
A indução enzimática é uma das principais causas para a tolerância farmacológica! 
 
Tolerância farmacológica é o nome que se dá quando um medicamento necessita ser 
administrado em doses cada vez mais elevadas ou mais frequentes para que se obtenha os 
mesmos efeitos que nas administrações anteriores. 
 
Muitas drogas terapêuticas e de abuso produzem esse efeito: por exemplo, opióides narcóticos, 
como a morfina e a heroína, os barbitúricos, os corticoides e o álcool (por isso que com o passar 
do tempo a pessoa se “acostuma” com bebida e precisa de mais para ficar eufórica), entre outros. 
 
Obs. Além da indução enzimática, a tolerância farmacológica também pode estar relacionada 
com a produção de mais receptores-alvos do medicamento que foi utilizado. 
 
Inibição enzimática: competição de dois fármacos pela mesma enzima, ou bloqueio da ação 
enzimática, resultando em queda na velocidade de biotransformação de um ou de ambos os 
fármacos. (Ex. inseticidas fosforados, dissulfiram/metronidazol, cloranfenicol, tetraciclina). 
Nessa situação a substância ou algum de seus metabólitos se acumula no organismo, podendo 
geral efeitos adversos e exacerbação do efeito terapêutico. 
 
A cimetidina e o cetoconazol são exemplos clássicos de inibidores enzimáticos: por 
formarem um complexo muito estável com o ferro hêmico do citocromo P450, acabam 
bloqueando sua atividade. 
 
O dissulfiram, o tinidazol e o metronidazol inibem uma enzima chamada aldeído desidrogenase, 
responsável pela metabolização de um metabólito tóxico do álcool etílico, o etanal (aldeído 
acético). Por isso, o uso desses medicamentos predispõe a intoxicação pelo álcool, produzindo 
mal-estar, cefaleia, ânsia de vômito e muitos outros sintomas de uma “ressaca” (efeito antabuse), 
porque ocorre acúmulo do metabólico tóxico, que normalmente seria prontamente eliminado na 
forma de CO2 e água, logo após sua biotransformação em acetato pela enzima que foi inibida. 
 
EPP: 
Alguns medicamentos administrados por vias entéricas sofrem metabolização antes mesmo de 
atingirem a corrente sanguínea, e em alguns casos, isso é tão intenso, que a via oral não pode 
ser utilizada ou então a dose do medicamento oral deve ser tão grande, de tal forma que garanta 
que mesmo que a maior parte seja destruída nos intestinos ou no fígado, pelo menos uma fração 
do fármaco chegará à circulação sistêmica. 
 
A esse processo chamamos de metabolização pré-sistêmica ou EPP - Efeito da Primeira 
Passagem (pelo fígado). 
 
Esse tipo de processo só ocorre nas vias que conduzem o medicamento para o sistema porta-
hepático, ou seja, a via oral e parcialmente a via retal, já que fármacos absorvidos na porção 
proximal do reto, todo intestino e todo estômago, são conduzidos ao fígado pelo sistema descrito. 
 
Por outro lado, nenhum fármaco administrado por vias parenterais ou pela via sublingual sofrem 
esse tipo de efeito, já que após a absorção o medicamento cai diretamente na circulação 
sistêmica. 
 
Ainda assim, há que se destacar que alguns medicamentos, mesmo caindo no sistema porta 
hepático não sofrem EPP. 
 
 
 
Excreção ou eliminação 
 
Trata-se da eliminação dos metabólitos do organismo para o meio externo. A saída do fármaco do 
organismo ocorre por numerosas vias, sendo a eliminação na urina por meio dos rins a mais importante. 
Fármacos hidrossolúveis, carregados iônicamente, são filtrados nos glomérulos ou secretados nos túbulos 
renais, não sofrendo reabsorção tubular, pois apresentam dificuldade de atravessar as membranas celulares. 
 
A velocidade do processo depende da fração livre do fármaco, taxa de filtração glomerular e fluxo 
plasmático renal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Clearance (depuração): remoção completa de uma substância de um volume específico de sangue na 
unidade de tempo. 
 
A depuração de fármacos pode ocorrer também por intestinos, bile, pulmões, leite, entre outros. Os fármacos 
que não são absorvidos após administração oral ou fármacos que são secretados diretamente para os 
intestinos ou na bile são eliminados com as fezes. 
 
Os pulmões estão envolvidos primariamente na eliminação dos gases. A eliminação de fármacos no leite 
pode expor a criança lactente aos medicamentos e/ou seus metabolitosingeridos pela mãe, e é uma fonte 
potencial de efeitos indesejados na criança. 
 
A excreção da maioria dos fármacos no suor, na saliva, nas lágrimas, nos pelos e na pele ocorre em pequena 
extensão. A depuração corporal total e a meia-vida do fármaco são variáveis importantes da sua depuração, 
sendo usadas para otimizar o tratamento medicamentoso e minimizar a toxicidade. 
 
Durante o processo de excreção o fármaco eliminado pode estar inalterado ou como um 
metabólito ativo ou inativo. 
 
Depende principalmente de características da droga e do organismo. 
 
A maioria dos fármacos é excretada pela via renal (moléculas lipossolúveis e sem cargas 
são reabsorvidas pelo néfron - pH da urina influencia reabsorção). 
 
Algumas substâncias são excretadas nas fezes pela via biliar (hepática) 
 
Fármacos voláteis podem ser eliminados pela via pulmonar. 
 
Secreções como suor, saliva, lágrima e leite materno podem apresentar o fármaco ou seus 
metabólitos. 
 
Obs. Quando um fármaco é eliminado pela via biliar pode ocorrer ciclo de retenção 
êntero-hepático. Neste caso, ocorre a reabsorção de fármacos apolares ao longo do 
intestino, ao invés de serem eliminados como era esperado que acontecesse. Isso 
geralmente está associado a uma dieta pobre em fibras, rica em alimentos ultra 
processados.