Câncer de colo uterino

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PROBLEMA 5 - PORQUE ISSO ACONTECEU?
OBJETIVO 1 - Revisar a cito histologia do colo do útero
O colo uterino é o estreito segmento inferior do útero, o qual se projeta para a cavidade vaginal. Trata-se de um órgão fibromuscular revestido por uma membrana mucosa que mede aproximadamente 3cm em comprimento e 2,5cm em diâmetro. O colo uterino é contínuo em suas margens superiores com o corpo do útero e em suas margens inferiores com a vagina.
O colo uterino pode ser dividido em regiões anatomicamente distintas
· A ectocervix é a parte externa do colo uterino que se projeta para dentro da cavidade vaginal. A ectocervix tem aproximadamente o tamanho de uma noz, sendo arredondada e convexa, coberta por um epitélio escamoso estratificado não keratinizado sensível a hormônios.
· O canal endocervical é o lúmen que atravessa o colo uterino conectando a cavidade uterina ao lumen da vagina. A abertura do canal cervical para a cavidade vaginal é conhecida como orifício cervical externo e a abertura para a cavidade uterina é conhecida como orificio cervical interno.
· A endocervix é o tecido que envolve o canal endocervical. A endocervix é revestida por epitélio glandular simples, o qual projeta criptas ramificadas para dentro do estroma endocervical até uma profundidade de aproximadamente 0,5 -1,0cm.
· A junção escamo-colunar (JEC) é o local onde o epitélio ectocervical encontra o epitélio endocervical. Essa junção é caracterizada por uma abrupta mudança de células escamosas estratificadas não queratinizadas para epitélio colunar simples, é visível colposcopicamente e pode ser demonstrada histologicamente.
· A localização da JEC varia durante a vida da mulher devido à eversão do epitélio colunar após a puberdade e durante a gravidez seguida por metaplasia das células basais de reserva para epitélio escamoso imaturo. A JEC recua para dentro do canal endocervical após a menopausa.
· A zona de transformação (ZT) é o nome dado à área da cérvix que compreende o epitélio que sofreu metaplasia escamosa. É a área de metaplasia escamosa entre a junção escamo-colunar original e a junção escamo-colunar após a metaplasia. Caracteriza-se pelo epitélio escamoso imaturo sob o qual criptas endocervicais podem ser vistas na histologia. Este é o local onde a maioria das abnormalidades podem surgir.
Função do colo uterino
O colo uterino atua primariamente como uma barreira física entre o ambiente externo (canal vaginal) e o útero. As células de revestimento do canal endocervical produzem mucina ácida e neutra, que contém eletrólitos (principalmente cloreto de sódio) e açúcares simples (glicogênio) em solução coloidal. Este muco constitui um tampão no orificio cervical externo bloqueando a passagem de agentes patogénicos externos/corpos estranhos da cúpula vaginal para dentro do útero. Imunoglobulinas, enzimas, leucócitos e células epiteliais escamosas esfoliadas podem também ser encontradas presas neste muco, reforçando ainda mais o tampão e adicionando propriedades bactericidas ao muco.
O tampão mucoso não é um elemento estável e hormônios determinam a sua consistência. No momento da ovulação, o muco torna-se muito mais fino e é composto por uma rede acelular de finos filamentos, o que facilita a passagem dos espermatozóides da vagina para o útero e, eventualmente, para as tubas uterinas, onde a fecundação pode ocorrer. Durante a gravidez, o tampão de muco torna-se espesso e protege o feto em desenvolvimento, vedando o canal endocervical mais uma vez.
A cérvix e o útero são estruturas maleáveis que contém fibras elásticas e músculo. Isso é mais evidente durante o trabalho de parto quando o colo uterino precisa dilatar até dez centímetros de diâmetro para acomodar a passagem do feto para o canal vaginal. Quando a fertilização não ocorre, o miométrio do colo uterino dilata para permitir a passagem do período menstrual (fragmentos de endométrio).
Essa dilatação é conhecida por provocar sensações de dor e desconforto comumente referidas como "dor do período menstrual". Estas características fisiológicas do colo uterino são todas controladas pelos hormônios estrógeno e progesterona. 
Existem dois tipos de epitélio revestindo o colo uterino; epitélio escamoso estratificado na ectocervix e epitélio colunar (glandular)simples revestindo a endocérvix e as criptas.
Epitélio escamoso
O epitélio escamoso do colo uterino e vagina é não queratinizado e é composto por camadas contínuas de células poligonais planas estratificadas (multi-camadas) com núcleos centralmente localizados. O epitélio escamoso estratificado do colo uterino pode ser dividido em três camadas: superficial, intermediária e parabasal/basal. O epitélio escamoso estratificado tem uma função essencialmente protetora, mas também desempenha um papel vital na manutenção do pH vaginal.
· A camada superficial é composta de células superficiais maduras, que não são queratinizadas, embora possam conter grânulos de querato-hialina. Os núcleos dessas células são pequenos e picnóticos e o citoplasma abundante e achatado. Essas células não estão mais amadurecendo e esfoliam prontamente. Esta camada pode apresentar um padrão em “xadrez entrançado“ com citoplasma pouco perceptível que pode mimetizar coilocitose.
· A camada intermédia consiste de células escamosas em maturação com núcleos ligeiramente maiores, vesiculares. A quantidade de citoplasma aumenta à medida que as células amadurecem; células de ambas as camadas, superficial e intermediária, são ricas em glicogênio em uma cérvix estrogenizada.
· A camada de células parabasais/basais tem espessura de poucas células com citoplasma escasso e núcleos maiores que as células da camada intermediária, originando-se de uma única camada de células basais revestindo a membrana basal. Esta camada é potencialmente generativa: evidência de atividade mitótica pode ser vista (positividade com MIB-1) em eventuais células basais e parabasais.
 
O epitélio colunar da endocervix
O epitélio que reveste o canal endocervical e as criptas endocervicais consiste de uma única camada de células colunares muco-produtoras. Estas células são altas e cilíndricas e são dispostas em um arranjo em "cerca". Os núcleos são na sua maioria situados basalmente, adjacentes à membrana basal, mas durante secreção mucosa ativa podem ser deslocados pelo muco e empurrados em direção ao centro das células.
Na inflamação, pode haver esgotamento do muco onde as células endocervicais são menos altas e mitoses (ou positividade para MIB-1) podem ser vistas na ausência de neoplasia ou lesão pré-neoplásica.
As células secretoras endocervicais começam na junção escamo-colunar e revestem a endocervix e as criptas endocervicais. Elas são células produtoras de muco e formam um tampão de muco para prevenir infecção bacteriana e fúngica do útero.
As células ciliadas são mais numerosas na junção endométrial/endocervical. Sua principal função é a de movimentar o muco ativamente ao longo da membrana mucosa. Elas podem ser vistas em qualquer outro lugar na endocérvix na forma de metaplasia tubária ou tubo-endometrial, geralmente após instrumentação como por exemplo conização.
As células de reserva são pequenas células cuboidais situadas na profundidade das células colunares, são mais proeminentes durante o processo metaplásico e são as células das quais este processo se origina. As células de reseva encontram-se predominantemente na zona de transformação e podem ser identificadas por apresentarem um diferente perfil immunohistoquímico em comparação com as células colunares sobrejacentes.
As criptas endocervicais se estendem até 0,5 a 1,0 cm abaixo da superfície epitelial.
Alteração metaplásica na cérvix e sua base fisiológica
Metaplasia escamosa é o nome dado ao processo pelo qual um tipo diferenciado de epitélio parece se transformar em outro tipo diferenciado de epitélio. Normalmente é uma alteração adaptativa que ocorre em resposta à irritação crônica, ou em resposta a estímulos hormonais. Uma vez que a mulher atravessa a puberdade e atinge a maturidade, alterações hormonais fazem comque o colo uterino everta, o que, por sua vez, faz com que o frágil epitélio glandular seja exposto ao ambiente mais rigoroso e mais ácido da vagina. Um processo similar occorre durante a gravidez.
Esta eversão ou ectrópio, é às vezes incorretamente referida como uma "erosão cervical" por causa de sua aparência de borda anular vermelha em torno do orifício cervical.                            
Três estágios histológicos foram identificados:
· Estágio 1: Hiperplasia das células de reserva – as células de reserva no epitélio endocervical começam a se dividir.
· Estágio 2: Metaplasia escamosa imatura - as células de reserva se multiplicam para formar multicamadas de células parabasais imaturas. Uma camada superficial de células colunares mucinosas pode ser vista frequentemente na superfície.
· Estágio 3: Metaplasia escamosa madura - as células imaturas diferenciaram-se em epitélio escamoso maduro, o qual é quase indistinguível do epitélio escamoso original. Criptas endocervicais podem ser vistas na profundidade do epitélio escamoso superficial, identificando sua origem como metaplásico.
· Do nascimento a puberdade, o epitélio endocervical é composto por células colunares e o epitélio ectocervical por células escamosas originais. A interface entre os dois é chamada junção escamo-colunar original.
· Durante a puberdade e a primeira gravidez o colo uterino aumenta de volume em resposta às alterações hormonais. O epitélio endocervical everte na ectocervix (portio vaginalis), ficando exposto ao pH ácido da vagina. Isso proporciona um estímulo para a alteração metaplasica do epitélio colunar.
· O processo de metaplasia escamosa é irregular: inicia nas criptas e nas pontas das vilosidades endocervicais, as quais gradualmente se fusionam. Por fim, a totalidade do epitélio endocervical evertido pode ser substituído por epitélio escamoso.
Significado clínico da metaplasia escamosa no colo uterino: No colo  uterino, a área do epitélio que sofreu alteração metaplásica é chamada de zona de transformação (ZT). Numerosos estudos têm demonstrado que NIC de alto-grau envolve primariamente as células epiteliais metaplásicas imaturas da ZT, onde a maioria, se não todos os cânceres cervicais tem origem
OBJETIVO 2 - Descrever o câncer de colo do útero
De acordo com os números de 2012 da GLOBOSCAN publicados pela Agência Internacional para Pesquisa do Câncer (International Agency for Research into Cancer- IARC) para a Organização Mundial de Saúde (OMS 2012), o carcinoma do colo uterino foi o terceiro mais comum tipo de câncer registrado em mulheres no mundo e o quarto em termos de mortes por câncer (Figura 3.1). A maior parte da morbidade (mulheres com a doença) e da mortalidade (mulheres que morrem da doença) é identificada em países com baixas condições sócio-econômicas, sem serviço de saúde estruturado e sem programa de rastreio de câncer do colo do útero organizado.  Segundo a OMS aproximadamente 70% de todos os casos são encontrados em países com rendimentos baixos a moderados. Mundialmente, houve 528.000 novos casos de câncer cervical e 266.000 mortes em 2012 (OMS 2012).
Os valores médios representam uma grande variação em incidência e mortalidade mundialmente e na Europa. (Figura 3.1 e Ferlay et al. 2013).  
NIC and squamous cell cervical carcinoma
É amplamente aceito que o carcinoma escamoso invasor do colo uterino, que é o tipo histológico mais comum, é precedido por um estágio pré-invasivo da doença, onde as células anormais estão confinadas ao epitélio.  O epitélio escamoso normal do colo uterino é substituído por epitélio anormal composto por células neoplásicas. Este estágio de doença não invasiva é conhecido como neoplasia intraepitelial cervical (NIC) e está diretamente relacionado aos processos de infecção e integração do HPV como descrito no capítulo anterior.
Figure 4.1. Schematic representation of the development of CIN (taken from Figure 1 in Kelloff & Sigman 2007)
 
	· NIC é agrupado em três categorias
· NIC1 (equivalente a displasia leve)
· NIC2 (equivalente a displasia moderada)
· NIC3 (equivalente a displasia acentuada e carcinoma in situ combinados)
 
NIC1 sobrepõe-se com a infecção por HPV e geralmente regride espontaneamente dentro de 9-12 meses.  Há diversos estudos de seguimento de NIC1 demonstrando um risco altamente variável de progressão para NIC2-3 e um risco consequente de carcinoma invasor em uma pequena minoria de pacientes (Ostör 1993; Holowaty 1999; Bansal et al. 2008). 
Um grande estudo retrospectivo de seguimento de displasias leve, moderada e severa por Holowaty et al. demonstrou que a maioria dos casos de displasia leve (62.2%) e moderada (53.7%) regrediram (dois esfregaços negativos dentro de 2 anos) enquanto a ocorrência de progressão para displasia moderada ou mais foi de aproximadamente 25% dentro de 5 anos, o que é compatível com outros estudos. 
	Progressão de dysplasia leve (de Holowaty et al.)
                                               Moderada                  Severa+
Dentro de 2 anos            11.1%                         2.1%
Dentro de 5 anos             20.4%                         5.5%
Dentro de 10 anos          28.8%                         9.9%
 
Probabilidade de progressão depende da persistência do HPV, sua integração ao genoma do hospedeiro e seu tipo (Jaisamrarn et al. 2013). 
· HPV16 e 33 têm o maior risco de progressão para NIC3
· HPV16 e 31 têm a menor probabilidade de regressão
NIC1 pode ocorrer no epitélio escamoso maduro ou imaturo e é definido por pleomorfismo nuclear com atividade mitótica confinada às camadas basal e parabasal com ou sem coilocitose.
 
NIC de alto grau
NIC2 e NIC3 são abordados como NIC de ‘alto grau’ e geralmente tratados por excisão ou ablação quando diagnosticados à colposcopia.
NIC2 é uma lesão intermediária e há evidência do estudo ALTS de que cerca de 40% tem resolução espontânea mas tinha menor chance de tê-la quando associada ao HPV16 (Castle et al. 2009).  O estudo retrospectivo por Holowaty et al. (1999) demonstrou que a maioria dos casos de displasia moderada regrediram (53.7%) enquanto a progressão foi mais provável do que para a displasia leve.
 
	Progressão de dysplasia moderada (from Holowaty et al.)
                                                                       Severa+
Dentro de 2 anos                                 16.3%
Dentro de 5 anos                                  25.1%
Dentro de 10 anos                               32.0%
 
A taxa atuarial cumulativa de progressão aos 5 anos por 100 mulheres de displasia moderada (1.2) para câncer invasivo foi intermediária entre displasia leve (0.4) e severa (3.9).  (Ver Holowaty et al. 1999 para dados completos com intervalos de confiança.)
NIC2 é definido por pleomorfismo nuclear com atividade mitótica estendendo-se aos dois terços superiores do epitélio. Geralmente há pouca ou nenhuma coilocitose.
Devido à sua posição intermediária entre NIC1 e NIC3 em termos de risco de progressão e da importância clínica de decidir se NIC2 deve ser abordado como uma lesão pré-maligna de alto grau, a imuno-histoquímica utilizando inibidor p16 de quinase ciclina-dependente (p16INK4A) é agora recomendado nos EUA para aumentar a precisão do diagnóstico e definir o NIC de alto grau (Galgano et al. 2010; Darragh et al. 2012).  
 
	Coloração por P16INK4A ajuda a distinguir NIC2 de
1. NIC1 em metaplasia imatura
2. Simuladores não-neoplásicos como metaplasia escamosa imatura, metaplasia atrófica e reparo
 
NIC3 é definido por pleomorfismo nuclear envolvendo toda a espessura do epitélio escamoso com atividade mitótica em todos os níveis. 
Risco de progressão é maior para NIC3 e a variação inter-observador é consideravelmente menor que para NIC1 e NIC2 (Stoler et al. 2001).  Carcinoma microinvasivo é quase sempre visto num contexto de NIC3 disseminado demonstrando adicionalmente seu potencial maligno.  O risco exato é difícil de calcular porque a maioria dos casos de NIC3/carcinoma in situ é tratada quando diagnosticada.
Risco de progressão de NIC3 para carcinoma invasorO risco depende de:
· Tipo de HPV
· Outros fatores de risco da mulher
· Tempo de evolução da progressão.
Modelos e estudos de seguimento estimaram índices de progressão entre 12% e 40% (Gustafsson & Adami 1989; Ostor 1993; Peto et al. 2004; McCredie et al. 2008). 
O intervalo entre o carcinoma in situ (pico de incidência aos 30 anos) e carcinoma invasor (pico aos 43 anos) sugere um intervalo médio de 13 anos antes de se dar a invasão (Gustafsson & Adami 1989). 
Cancer em mulheres mais jovens, sugerindo um interval menor, são mais provavelmente causados por HPV16 e 18 que em idade mais avançada (Carozzi et al. 2010).
A probabilidade de progressão de NIC3 para invasão foi estimada em 1% por ano (McCredie et al. 2008). 
Diagnóstico citológico de lesões de baixo grau e de alto grau
· Diagnóstico citológico de lesão intra-epitelial de baixo grau (LIEBG), que pode também ser descrito como disceratose (Reino Unido) ou displasia (Australia/Nova Zelândia) leve ou de baixo grau, correlaciona-se ao NIC1.
· Diagnóstico citológico de lesão intra-epitelial de alto grau (LIEAG) correlaciona-se a NIC2 e NIC3 combinados, que pode ser descrito como disceratose (Reino Unido) moderada e severa, combinada como disceratose (Reino Unido) de alto grau ou qualificada como ‘favorecendo NIC2’ ou ‘favorecendo NIC 3’ no sistema de Bethesda.
Adenocarcinoma e adenocarcinoma in situ
Adenocarcinoma
Adenocarcinoma do colo uterino é uma neoplasia maligna que envolve o epitélio glandular do colo uterino. Há vários tipos de adenocarcinoma, a maioria dos quais tem etiologia e fatores de risco semelhantes ao carcinoma escamoso. Adenocarcinoma tipo endocervical mucinoso corresponde a 70% dos adenocarcinomas (OMS). 
Tipos de HPV comumente associados com adenocarcinoma são 16, 18 e 45 (de Sanjose et al. 2010). 
O adenocarcinoma é mais difícil de prevenir do que carcinoma de células escamosas, e é portanto mais frequente em populações bem rastreadas (Bulk et al. 2005).   Enquanto a OMS declara que 10-15% dos cancers cervicais sejam adenocarcinomas (OMS), um levantamento nacional na Inglaterra demonstrou 19% de 3.305 carcinomas de tipo conhecido sendo adenocarcinomas e 4% sendo carcinomas adenoescamosos (Sasieni et al. 2009). 
Estudos na Europa, no Reino Unido e em outras localidades (Sasieni et al. 2009; Bray et al. 2005; Viczaino et al. 1998) reforçam consistentemente as afirmações abaixo.
· 
	· O adenocarcinoma é menos provável de ser prevenido por rastreio do que o carcinoma de células escamosas.
· O rastreio tem um efeito limitado em reduzir a incidência de adenocarcinoma
 
Adenocarcinoma in situ (AIS)
O adenocarcinoma tipo endocervical é o mais comum (70% dos adenocarcinomas) e pode ser precedido por adenocarcinoma in situ (AIS), também conhecido como neoplasia intraepitelial glandular cervical (NIGC), que é um conhecido precursor de adenocarcinoma (Ostör et al. 2000).
Apesar de NIGC de baixo grau e de alto grau terem sido descritas a alteração é geralmente considerada como uma única e abordada como AIS.  NIGC frequentemente coexiste com NIC escamosa de alto grau, o que a torna mais fácil de detectar na citologia e na colposcopia (Talaat et al. 2012).  A colposcopia é menos sensível na detecção de anormalidades glandulares em comparação com lesões de células escamosas (Jordan et al. 2008; Talaat et al. 2012).
Woodman et al. (2003) sugeriram que lesões pré-invasivas por HPV18 podem ter menor probabilidade de apresentarem-se como anormalidades de alto grau tendo portanto comprometida a sua detecção na citologia. 
 
Diagnóstico citológico de adenocarcinoma e AIS
A citologia é importante na detecção de adenocarcinomas ocultos assim como de AIS: 15% dos adenocarcinomas não têm lesão visível (OMS).  Um levantamento nacional na Suécia demonstrou 65% de 186 adenocarcinomas tendo sido identificados por rastreio (seguindo citologias anormais dentro de 6 meses) comparados com 33% de 615 carcinomas de células escamosas (Andrea et al. 2012). 
AIS/ NIGC é menos frequentemente detectado comparado ao NIC3 como demonstrado na Figura 4.6 abaixo.  Neste levantamento de 133 cânceres, 113 eram carcinomas de células escamosas, 14 adenocarcinomas (metade foi detectada por rastreio), 4 carcinomas adenoescamosos e 2 ‘outros tipos’ indicando um índice menor de adenocarcinoma in situ para invasor (4:1) comparado com carcinomas de células escamosas (13:1) (Herbert et al. 2010). 
Apresentação clínica, estágios e tratamento do câncer cervical
A apresentação clínica e o padrão de crescimento do câncer cervical é variável. O tumor pode ser polipóide, papilomatoso ou fungóide, ou pode ser plano ou ulcerado (Figura 4.7). Inicialmente, como na maioria dos cânceres, há crescimento ou expansão local; ele se desloca superiormente para dentro do corpo do útero, inferiormente para a vagina ou lateralmente para os anexos pélvicos. Eventualmente o tumor pode alcançar órgãos adjacentes como bexiga ou reto e expansão metastática eventual para o fígado e outros órgãos distantes pode ocorrer. Envolvimento dos linfonodos pélvicos ocorre precocemente na doença e está associado com pior prognóstico. 
O câncer cervical é mais comumente diagnosticado em mulheres na faixa etária entre 45-65, no entanto eles podem ocorrer em mulheres muito jovens (Austin & Zhao 2012). Mais cânceres detectados através do rastreio estão sendo diagnosticados em um estágio inicial devido à eficácia do programa de rastreio do colo uterino, aos clínicos solicitando investigação adicional quando mulheres mais jovens apresentam sintomas, e à introdução de testes de HPV em esfregaços colpocitológicos que morfologicamente apresentam apenas lesões de baixo grau. Mulheres com câncer cervical são frequentemente assintomáticas no estágio inicial da doença; elas podem apresentar sangramento pós-coito, intermenstrual, ou pós-menopausa.  Dores na coluna ou hematúria apresentam-se quando o tumor está em estágio avançado.
Estágios do câncer cervical invasor
Há cinco estágios clínicos do carcinoma do colo uterino descritos pela Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) como apresentado abaixo na Figura 4.8.  O sistema de estadiamento da FIGO é utilizado por oncologistas para planejamento terapêutico. O sistema TNM descreve o tumor (T), o envolvimento de linfonodos (N) e presença ou ausência de metástases (M) e é utilizado no laudo histopatológico.
· Estágio 0 e Estágio I compreendem os estágios pré-clínicos do carcinoma do colo uterino nos quais o rastreio e a colposcopia exercem um papel importante no diagnóstico já que as mulheres são frequentemente assintomáticas: o câncer não é visível a olho nu e pode ser detectado pela citologia. Carcinoma in situ é agora sinônimo de NIC3 (estágio 0).
· Estágio IA são os carcinomas conhecidos como ‘microinvasivos’ e são geralmente detectados na citologia em mulheres assintomáticas no contexto de NIC3 difuso.
· IA1 são carcinomas definidos por invasão menor que 3 mm em profundidade ou 7 mm em extensão; as menores lesões são descritas como ‘invasão estromal inicial’.
· IA2 são carcinomas que têm entre 3 e 5mm em profundidade e menos de 7 mm em extensão; estes apresentam um risco levemente maior de envolvimento de linfonodos. 
· Estágio IB1 são cânceres que podem ser tanto sintomáticos quanto assintomáticos e detectados por rastreio (Andrea et al. 2012; Herbert et al. 2010).
 
Estágio IB2 (mais de 4-cm), II, III and IV  são geralmente associados com sintomas clínicos como sangramento pós-coito ou pós-menopausa e compreendem o estágio clinicamente invasivo da doença.
A sobrevida está diretamente relacionada ao estágio. Sobrevida em cinco anos é de 100% para o estágio 0, 85% para o estágio I, 65% para o estágio II, 35% para o estágio III e 7% para o estágio IV.
· 
· Dentre os cânceres em estágio I a sobrevida é maior para IA (próxima de 100%) do que para IB.
 TABELA 18.2 Estadiamento de câncer de colo uterino
Estádio Características
Estádio I Carcinoma confinado ao colo uterino
Estádio IA Invasão estromal de, no máximo, 5 mm de profundidade e 7 mm de extensão
EstádioIA1 Invasão estromal ≤ 3 mm com, no máximo, 7 mm de extensão
Estádio IA2 Invasão estromal> 3 a ≤ 5 mm com, no máximo, 7 mm de extensão
Estádio IB Lesão clínica confinada ao colo ou microscópica> IA2
Estádio IB1 Lesão clínica ≤ 4 cm
Estádio IB2 Lesão clínica> 4 cm, mas restrita ao colo uterino
Estádio II Envolve terço superior e médio da vagina ou invade paramétrio, sem chegar à parede pélvica ou ao terço inferior da vagina
Estádio IIA Envolvimento da vagina, sem evidência de envolvimento parametrial
Estádio IIA1 Lesão de até 4 cm na maior dimensão
Estádio IIA2 Lesão maior que 4 cm na maior dimensão
Estádio IIB Infiltração do paramétrio, sem chegar à parede pélvica
Estádio III Atinge parede pélvica, terço inferior da vagina e/ou causa hidronefrose ou rim não funcionante
Estádio IIIA Envolve terço inferior da vagina; paramétrio, se comprometido, não atinge parede pélvica
Estádio IIIB Comprometimento parametrial até a parede pélvica ou causa hidronefrose/rim não funcionante, desde que sem outra causa conhecida
Estádio IV Extensão tumoral além do trato genital
Estádio IVA Compromete mucosa vesical ou retal ou tumor estende-se além da pelve
Estádio IVB Metástase à distância (incluindo disseminação peritoneal e metástases linfonodais para-aórticas, mediastinais e
supraclaviculares)
Fonte: Adaptada de FIGO Committee on Gynecologic Oncology.10
Tratamento do carcinoma cervical
O tratamento do câncer cervical depende de vários fatores. O resultado principal para qualquer tratamento de câncer é preservar a vida e remover o tumor o mais rápido possível. No entanto, pacientes diagnosticadas em idades mais jovens podem ainda querer ter filhos, o que é levado em consideração no planejamento do tratamento.
Carcinoma in situ/NIC3  (Estágio 0) requer ablação local ou excisão da lesão e da zona de transformação (ZT) do colo uterino, por diatermia, laser, excisão alargada em alça da ZT ou excisão em cone dependendo do seu tamanho e sua localização no colo (Figura 5.10) (Jordan et al. 2008; Prendiville 2009).
 
Cânceres em estágio IA1 podem ser tratados por excisão em cone se a lesão completa e a NIC3 adjacente puderem ser completamente excisadas. 
Traquelectomia, ou a remoção completa do colo uterino, pode ser executada para cânceres nos estágios IA2 ou IB1 com menos de 2cm de tamanho como um tratamento para preservação da fertilidade.
Cânceres em estágio IB são geralmente tratados por histerectomia radical com ou sem preservação dos ovários de acordo com a idade da paciente.
Os tratamentos padronizados para câncer cervical avançado são histerectomia radical e/ou radioterapia pélvica. Cânceres mais avançados podem requerer radioterapia e/ou quimioterapia. O estágio clínico no momento do diagnóstico também afeta o prognóstico da paciente.
Tratamento
O tratamento do CCU com objetivo curativo pode envolver tanto cirurgia quanto radioterapia, sendo que esta última pode ser associada à quimioterapia radiossensibilizante. A definição do tratamento depende do estádio clínico, sendo que mais de uma modalidade pode ser aceita para o mesmo estádio. Contudo, o máximo de esforço deve ser feito com o objetivo de evitar a necessidade de sobrepor tratamentos, como a necessidade de radioterapia adjuvante após tratamento cirúrgico, já que ambos apresentam efeitos adversos que, se sobrepostos, irão trazer muito prejuízo à qualidade de vida da paciente.
A cirurgia pode variar desde uma conização a frio, que tem caráter diagnóstico e curativo em situações de doença microinvasora em pacientes com desejo de preservação da fertilidade, à histerectomia radical. A clássica cirurgia de Wertheim-Meigs (histerectomia total ampliada ou Piver
III) envolve a retirada do útero, do terço superior da vagina, dos ligamentos uterossacros e vesicouterinos e de todo o paramétrio, bilateralmente, até a parede pélvica. Essa cirurgia inicia com a avaliação das cadeias ilíacas pélvicas bilaterais e para-aórtica e a realização de biópsia em caso de suspeição pela palpação ou métodos de imagem pré-operatórios, com avaliação anatomopatológica transoperatória. Se negativos, prossegue-se com a histerectomia seguida da linfadenectomia pélvica, que inclui a dissecção dos linfonodos da cadeia ilíaca externa, a partir da bifurcação, da fossa obturadora (tendo como limite o nervo obturador) e da veia hipogástrica; se positivos, a cirurgia é suspensa e a paciente é encaminhada para radioterapia. Pode-se também utilizar biópsia do linfonodo-sentinela para avaliação inicial. Não há necessidade de ooforectomia, a qual é realizada somente nas pacientes pós-menopáusicas; nas pré-menopáusicas, é preciso realizar ooforopexia do ovário direito, deslocando-o com seu pedículo para a goteira parietocólica direita e fixando-o no peritônio parietal.
A radioterapia apresenta sobrevida semelhante à cirurgia radical na doença em estádios iniciais, situando-se em torno de 85 a 90%. Entretanto, como a cirurgia preserva a função sexual e hormonal da paciente, é preferida nas pacientes mais jovens e com melhor condição clínica. A radioterapia, além de esterilizar os ovários, afeta a função sexual devido a sequelas vaginais como encurtamento e fibrose. Em estádios localmente avançados, a radioterapia acaba tornando-se a única opção curativa, com sobrevida em 5 anos de 60% no tumor IIB, 40% no IIIB e 20% no IVA.1 A combinação de radioterapia de feixe externo (teleterapia) e braquiterapia intracavitária parece ser o tratamento radioterápico mais adequado.
Atualmente, está indicado o uso da cisplatina como fármaco radiossensibilizante para tratamento de tumores de estádios II, III e IV.14 Os resultados obtidos com quimioterapia exclusiva são modestos, sendo empregados em pacientes com doença recidivada e/ou metastática, com respostas variáveis. Há estudos utilizando quimioterapia neoadjuvante em tumores IB2 com o objetivo de reduzir o tamanho tumoral e, após, proceder à cirurgia radical, mas com resultados variáveis, não havendo definição até o momento.
Estádio IA1
Pacientes com estádio IA1 devem ser diagnosticadas com base em uma conização, de preferência a frio, por esta não cauterizar as bordas de ressecção.
Se os espaços linfovasculares não estão envolvidos, há menos de 1% de risco de disseminação linfonodal. Essas pacientes podem ser tratadas conservadoramente por histerectomia simples ou por conização a frio, se desejarem preservar a fertilidade. A importância do envolvimento dos espaços linfovasculares no estádio IA1 permanece um tema controverso, porém, a maioria dos serviços opta por cirurgia radical ou radioterapia, se esse achado estiver presente.4
Estádios IA2, IB1 e IIA
Histerectomia radical é o tratamento de escolha para pacientes jovens e sadias, pois preserva a função ovariana. O procedimento pode ser realizado por via abdominal ou laparoscópica, tanto convencional quanto com auxílio de robótica. O procedimento por via laparoscópica demonstra diversos benefícios sobre a via laparotômica no que se refere principalmente à recuperação pós-operatória, com menor duração de sondagem de demora, menor necessidade de analgesia e menos tempo de internação hospitalar, com similaridade na quantidade de linfonodos ressecados e aparentes taxas similares de recorrência e sobrevida.15,16 Porém, ainda é necessária avaliação definitiva do valor oncológico dos procedimentos laparoscópicos por meio de ensaios clínicos.
Um ensaio clínico randomizado que comparou cirurgia primária e radioterapia primária, em estádios IB e IIA, mostrou que a sobrevida livre de doença e sobrevida geral para os dois grupos foi a mesma.17
Cirurgia preservadora da fertilidade
A traquelectomia radical consiste em um procedimento com capacidade curativa, objetivando a preservação da fertilidade em pacientes jovens e com CCU em estádio inicial. São removidos o colo uterino e os tecidos parametriais, deixando uma cerclagem no útero remanescente, seguida de linfadenectomia pélvica. As chances de cura são comparáveis às da histerectomia radical, e as pacientes que tentam têm mais de 50% de chance, geralmente com auxílio dereprodução assistida. O procedimento pode ser realizado por via abdominal (FIG. 18.3)18 ou por via vaginal (FIG. 18.4),19 sendo a linfadenectomia realizada por laparoscopia nesta última.
Biópsia do linfonodo-sentinela
Identifica-se o primeiro linfonodo a receber a drenagem linfática antes de iniciar a histerectomia, porém, como seu papel ainda não está definido, não se pode deixar de realizar a linfadenectomia caso o linfonodo seja negativo. Diagnosticando-se linfonodo positivo, a cirurgia radical deve ser suspensa, em favor do tratamento com RQ e quimioterapia.20
Estádio IB2
Pacientes com esse estádio (tumores> 4 cm) são pobres candidatas à cirurgia radical, devido ao fato de que a maioria delas necessitará de radioterapia adjuvante. Estudos demonstraram que a junção de cirurgia radical e radioterapia pós-operatória é um tratamento que causa muitas complicações e deve ser evitado.
Estádios IIB, III e IVA
Radioterapia associada à quimioterapia com cisplatina como fármaco radiossensibilizante (RQ) é o tratamento de escolha para esse grupo. Ensaios clínicos randomizados demonstraram melhoras em termos de sobrevida livre de doença e sobrevida geral com a RQ quando comparada à quimioterapia isolada. Os ensaios clínicos relatam resposta completa em torno de 65% e sobrevida ao redor dos
40% em 2 a 3 anos nas lesões de estádios III e IV.14 A cirurgia não tem caráter curativo nesse grupo de pacientes.
Na doença localmente avançada, a braquiterapia é um componente essencial, permitindo a administração de uma maior dose diretamente no colo uterino, poupando os tecidos circunjacentes, com aumento das taxas de sobrevida.21 A evidência de doença linfonodal em cadeia para-aórtica indica mau prognóstico, com aproximadamente 40% de sobrevida em 5 anos. Desse modo, apesar de haver poucos dados de qualidade a esse respeito, é comum a extensão do campo de radiação da pelve até L1 ou T12, à custa, porém, de significativo aumento na toxicidade do tratamento.
Estádio IVB
Na evidência de doença metastática, o tratamento é somente paliativo, devendo-se considerar qualidade de vida e efeitos adversos do tratamento. A administração de cisplatina e topotecana demonstrou ganho de sobrevida e qualidade de vida sobre a administração somente de cisplatina.22
Tratamento adjuvante
Apesar de ser evitada ao máximo, nos casos em que é necessária a radioterapia adjuvante, ela é indicada principalmente devido a linfonodos positivos, margens exíguas ou comprometidas e invasão parametrial,23 sendo estes considerados critérios maiores (critérios de Peters). Essas pacientes devem receber RQ pós-operatória.
O principal fator prognóstico nessas pacientes é o envolvimento linfonodal.
Há também critérios menores para indicação de radioterapia pós-operatória. Na ausência de critérios maiores, uma combinação de fatores que incluem a avaliação do tamanho tumoral, da presença de invasão linfovascular (ILV) e do grau de invasão estromal (critérios de Sedlis; QUADRO
18.1) pode indicar grupos com benefício na administração de radioterapia adjuvante após a cirurgia
radical, com vantagem em sobrevida livre de doença e recorrência local, especialmente nos tipos
adenocarcinoma e adenoescamoso.24
Tipos histológicos do câncer cervical
A Organização Mundial de Saúde (OMS) reconhece dois tipos histológicos principais de câncer invasivo (OMS)
· Carcinoma escamoso (que constitui cerca de 85% dos casos)
· Adenocarcinoma (que constitui cerca de 10-15% dos casos)
Outros tipos de carcinoma incluem carcinomas adenoescamosos, carcinoma adenóide-cístico, tumores neuroendócrinos, tumores mesenquimais, tumores mistos epiteliais/mesenquimais e carcinoma metastático e constituem os 3-5% de casos restantes.
OBJETIVO 3 - Descrever o HPV relacionando com o câncer de colo de útero
Etiologia do câncer cervical
É agora sabido que os fatores de risco para o câncer cervical estão intimamente relacionados com a persistência de tipos de papilomavirus humano (HPV) de alto risco [Walboomers et al. 1999; Li et al. 2011]. A infecção por esta família onipresente de vírus não é a única causa de câncer cervical: seus efeitos devem ser considerados no contexto de fatores de risco que predispõem às suas persistência e oncogenicidade. 
Papilomavirus humano
HPV é uma grande família de vírus com mais de 100 tipos. Estudos envolvendo testes moleculares de tecido tumoral demonstraram que a grande maioria dos carcinomas do colo tem DNA viral integrado no genoma do hospedeiro, o que é essencial para o desenvolvimento do carcinoma. 
	Prevalência de HPV no câncer cervical no Mundo
De acordo com a meta-análise de Li et al. 2011 a prevalência geral de HPV no carcinoma cervical humano foi entre 85,9% e 92,9% dependendo da data de publicação da análise
 
Os tipos anogenitais de HPV envolvidos no câncer cervical e nas verrugas genitais são membros do gênero a do HPV e são categorizados em dois tipos principais: alto risco e baixo risco (Tabela 3.4, Cubie & Cuschieri 2013)
Figura 3.4. Classificação de tipos oncogênicos de HPV  (Tabela reproduzida de Cubie & Cuschieri 2013)
 
Associações clínicas de HPV de baixo e alto riscos
HPV de baixo risco está associado a condilomas (verrugas genitais) e é mais provável que seja uma infecção transitória. Na maioria dos casos, o sistema imune tem capacidade de debelar a infecção através de apoptose das células infectadas e de reparar qualquer tecido danificado através da regeneração de tecido escamoso. 
HPV de alto risco é similar na questão da infecção ser geralmente transitória, mas tem uma maior probabilidade de persistência. Associado a outros fatores de risco, o HPV de alto risco é capaz de integrar-se ao DNA do hospedeiro e, com o tempo e se não tratado, tem o potencial de progredir para carcinoma. 
HPV de alto risco em cânceres de cabeça e pescoço
HPV de alto risco também tem sido demonstrado como agente causador em carcinoma orofaríngeo (Gillison et al. 2000; Chaturvedi et al. 2011).
Outros fatores de risco para câncer cervical
A incidência do câncer cervical depende da prevalência de HPV de alto risco na população, juntamente com outros co-fatores, como atividade sexual e gravidez em idade precoce, tabagismo, imunocompetência, tipo e duração de uso de contraceptivo, dieta e condição sócio-econômica (Gadducci et al. 2011; International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer 2006).  Dieta também pode ter um papel, assim como o uso de contracepção de barreira (Piyathlake et al. 2004; Hogewoning et al. 2003). 
A prevalência destes fatores de risco pode mudar em diferentes coortes de nascimento, o que deve ser levado em consideração quando se abordar incidência e mortalidade em relação ao efeito de rastreio tanto oportunístico quanto organizado (Bray et al. 2005).
Fatores de risco além do HPV (alguns estão relacionados à exposição ao HPV) que foram relatados no desenvolvimento de carcinoma são:
· Tabagismo
· Imunossupressão
· Infecção por Chlamydia
· Má alimentação
· Obesidade
· Número de parceiros sexuais
· Atividade sexual em idade precoce
· Uso prolongado de contraceptivos orais
· Uso prolongado de D.I.U.
· Gestações de termo múltiplas
· Parto antes dos 17 anos de idade
· Pobreza
· História familiar
Predisposição a estes fatores de risco além do HPV de alto risco indica uma maior suscetibilidade, não uma garantia, de desenvolvimento de câncer cervical. 
Mecanismos do HPV e outros fatores de risco na oncogênese
Figura 3.5. Mecanismo do HPV e outros fatores de risco no desenvolvimento de câncer cervical (Figura 4 de zur Hausen 2002)
 
As principais proteínas codificadas pelo DNA do HPV
O DNA do HPV tem 6800-8000 pares de bases, o que quando traduzido, codifica 8 genes. Estes genes são divididos em fase precoce e tardia, indicando em qual estágio da infecção da célula basal são introduzidos. E1, E2, E4, E5, E6, e E7 formam os genes da fase precoce, L1 e L2 são os genes da fase tardia. As principais proteínas são demonstradas na Figura 3.6.
Mecanismo da infecção pelo HPV
Como citado anteriormente, o epitélio escamoso atua como uma“pele” protetora para impedir patógenos de infectarem o tecido subjacente. Apesar do colo não ser um tecido exposto externamente, está sujeito ao ambiente externo, especialmente durante o ato sexual. O HPV é capaz de atravessar as camadas protetoras do epitélio escamos através de abrasões epiteliais para iniciar seu ciclo infeccioso.
 
Figure 3.7 Diagrama esquemático da infecção do epitélio escamoso pelo HPV (Figura 2 de Frazer 2004)
 
Integração do HPV ao genoma do hospedeiro
Há dois resultados principais da integração do DNA viral ao genoma do hospedeiro que podem eventualmente gerar formação de tumor.
1. Bloqueio da via de apoptose da célula
2. Bloqueio da síntese de proteínas reguladoras levando a mitoses descontroladas
Há dois genes integrantes do genoma do HPV que exercem papéis centrais na formação de tumor, E6, que inibe a ação da p53 e E7, que inibe a ação da proteína do retinoblastoma (Rb).  Na fisiologia normal, p53 and Rb estão envolvidos na regulação de células com DNA danificado/mutado.
O gene da p53 codifica uma proteína que é vital na nossa proteção de células com DNA danificado. Em condições adequadas, a proteína p53 liga-se ao DNA danificado e torna-se ativa. A ativação da p53 leva à atração de outras proteínas, que finalmente leva à apoptose (morte celular programada) da célula que tem DNA danificado. Quando a proteína E6 do HPV liga-se à proteína p53 do hospedeiro, ela gera uma alteração estrutural e a variante da p53 não é mais capaz de ligar-se ao DNA danificado. Como consequência disto, a cascata de apoptose envolvendo p21 torna-se indisponível para agir como o “sinal de pare” na mitose e a célula mutada é capaz de dividir-se incontrolavelmente.
O gene Rb codifica uma proteína que restringe a habilidade da célula de replicar-se: a Rb previne inibindo a progressão da fase de intervalo para a fase de síntese do ciclo mitótico em G1. Simplificadamente, quando a proteína E7 liga-se ~a proteína Rb e a degrada, ela não é mais funcional e a proliferação celular segue não verificada.
 
OBJETIVO 4 - Descrever o exame colpocitológico enfatizando o exame especular
Diretrizes para a coleta de amostras celulares da cérvix
Estão disponibilizadas orientações para coleta de amostras para citologia convencional ou citologia em base líquida, que são igualmente eficazes, desde que as diretrizes sejam cumpridas (NHSCSP 2006); Arbyn et al. 2007). 
Condições clínicas necessárias para a coleta de uma amostra
 A coleta citológica deve ser feita no meio do ciclo: amostras coletadas durante, alguns dias antes ou depois do período menstrual são obscurecidas por sangue e/ou contém células endometriais descamadas que podem provocar alterações citológicas produzindo erros de interpretação.
O formulário de solicitação deve conter informações precisas sobre a idade e data de nascimento da paciente, a data da última menstruação, os sintomas quando presentes e os resultados das avaliações citopatológicas anteriores. Para o citopatologista estas informações podem ser relevantes na interpretação das alterações citológicas da amostra e para formular as recomendações de acompanhamento. Por exemplo, descrever a presença de células endometriais em uma amostra citológica só tem valor significativo em mulheres com mais de 40 anos de idade.
	· A citologia deve ser coletada no meio do ciclo
· Células endometriais menstruais podem levar a erros de interpretação da citologia
· Informações pessoais precisas incluindo nome, data de nascimento, história da triagem citopatológica prévia e sintomas (se houverem) devem ser registrados no formulário de solicitação
· Qualquer uma ou todas estas informações podem ser relevantes para estabelecer o resultado de citologia e a recomendação para o manejo clínico
 
Processo de coletar a amostra
Para coletar uma amostra de citologia convencional o médico ou enfermeira irá utilizar uma espátula ou uma e outra extremidade da espátula Ayre, dependendo da idade e da paridade da paciente, com ou sem uma escova endocervical. Uma escova especial (Cervical broom) é usada para citologia em base líquida (Figura 8.1).
Dispositivos para coleta de amostras celulares cervicais
1. Espátula de Aylesbury (espátula de Ayre modificada) para a amostragem da ectocérvice e da zona de transformação colo do útero.
2. Escova endocervical própria para a endocérvice.
3. Escova Cervical para Meio Líquido (LBC)
Após selecionar o instrumental e os dispositivos necessários o médico e/ou enfermeiro pode preparar o paciente para o procedimento de coleta.
1. Um espéculo é inserido na vagina: o colo do útero precisa estar visível e ser iluminado com uma fonte de luz direta. O orifício externo do colo do útero deve ser localizado.
2. Dispositivo(s) para a coleta deve(m) ser escolhido(s) de acordo com a forma e dimensão do colo do útero e, com a localização da junção escamo-colunar.
3. O muco é retirado com cuidado para garantir que a espátula e / ou escova esteja em contato direto com a superfície epitelial; caso contrário, as amostras podem conter poucas células ou estarem obscurecidas por muco e células inflamatórias.
4. Uma espátula de Aylesbur ou a ponta longa da espátula Ayre são dispositivos adequados para a amostragem do colo do útero de uma mulher jovem ou nulíparas (Figura 8.3).
5. A extremidade arredondada da espátula Ayre é usada para uma mulher que já pariu. Utiliza-se uma escova endocervical e uma espátula para alcançar a junção escamo – colunar localizada dentro do canal cervical, de uma mulher pós – menopáusica. (Figura 8.4 a e b). 
6. A escova de coleta para base líquida deve ser girada cinco vezes em 360 graus para remover as células da região da zona de transformação, junção escamo-colunar e canal endocervical.  Este dispositivo pode ser utilizado para confeccionar também um esfregaço convencional (Figura 8.4 ou citologia em meio líquido (Figura 8.4.c e 8.6).
7. O material contido na espátula ou na escova deve ser imediatamente transferido para uma lâmina de vidro para citologia convencional ou para o frasco de citologia em meio líquido. A lâmina deve ser previamente identificada com o nome e data de nascimento da paciente.
8. A transferência de material deve ser feita da forma mais rápida possível de modo que se evite o dessecamento das células ao ar. As amostras de espátula e escova podem ser transferidas na mesma lâmina (Figura 8.4 d.).
9. Para a citologia convencional, a lâmina de vidro deve ser imersa imediatamente no fixador adequado (álcool etílico a 95%) e, as lâminas transportadas para o laboratório de citologia em um recipiente fechado (porta-lâminas) em conjunto com o formulário preenchido, para o processamento técnico (Figura 8.5).
10.  As amostras coletadas para citologia em base líquida devem ser processadas em conformidade com as instruções do fabricante. Se utilizar o método SurePath, após a coleta a ponta da escova especial para citologia em base líquida deve ser quebrada, colocada no líquido, dentro do recipiente fornecido, para o transporte e processamento no laboratório. No entanto, se o método escolhido para o processamento for ThinPrep é de extrema importância que a ponta da escova não seja incluída no recipiente de transporte (Figura 8.6).
Fixação de esfregaços convencionais
A fixação adequada é um passo essencial no preparo de esfregaços cervicais. Ela garante que as células possam ser bem coradas e claramente visíveis para análise microscópica imediata, bem como preservadas para futuras reavaliações.
A fixação pode ser conseguida por meio de saturação ou imersão completa da lâmina em um dos muitos fixadores à base de álcool, indicados abaixo, durante 15-20 minutos. Após este período a lâmina pode ser removida do fixador, e transportada para a coloração no laboratório. Uma alternativa é a fixação usando um spray fixador ( Figura 8.5 ). O spray fixador consiste em uma preparação à base de álcool e carbowax que produz uma fina camada protetora sobre a lâmina. O carbowax deve ser removido através da imersão da lâmina em álcool antes da coloração.
Fixadores recomendadospara citologia convencional:
Etanol a 95 % (para a fixação ideal)
Isopropanol a 80 %
Álcool desnaturado a 95 % (90 partes de etanol a 95% , de cinco partes de Metanol absoluto e cinco partes de Isopropanol absoluto )
Álcool de grau reagente (Metanol absoluto, 80 % de Isopropanol , 90 % de Acetona )
A fixação deve ser imediata. Não se deve permitir que o ar seque o esfregaço antes da fixação.
Um fixador satisfatório para os espécimes citológicos tem que atender vários requisitos:
1. Ele deve penetrar rapidamente na célula de modo que seja mantida a morfologia celular detalhada.
2. As alterações celulares por dessecamento devem ser mínimas e uniformes, de modo que distorções morfológicas não ocorram.
	As vantagens de citologia em meio líquido (LBC)
· Os profissionais responsáveis pela coleta não são obrigados a espalhar uniformemente o material coletado nas lâminas, nem obrigados a fazer a fixação imediata do material, antes que haja dessecamento celular.
· Preparações de citologia em meio líquido são uniformemente bem fixadas
· As células não são obscurecidas por exsudato e/ou sangue
· Torna- se mais fácil de escrutinar, pois a área de observação é menor
· Menor número de coletas inadequadas e menor quantidade de repetições de coletas (por exemplo, Reino Unido)
· Preferido pelas equipes de laboratório e profissionais responsáveis pela coleta
· Admite testes complementares , tais como o teste de HPV a ser realizado no material que permanece no frasco
· A camada única de células é melhor para a análise automatizada
3. Deve permitir a permeabilidade aos corantes em todos os compartimentos das células e fornecer o resultado esperado e apropriado para o método de coloração utilizado.
4. Deve facilitar a adesão celular à lâmina de vidro.
5. Deve ser bactericida, não-tóxico e permanente.
Comparação da precisão entre a citologia em base líquida e a convencional
Os primeiros estudos sugeriram uma maior sensibilidade da citologia em base líquida em comparação com a citologia convencional em termos de detecção de LSIL ou lesões mais avançadas, embora os resultados variassem entre os centros ( Lee et al ., 1997) .
Uma meta-análise, de uma década mais tarde, não demonstrou evidência de melhoria da sensibilidade ou da especificidade, mas também relatou uma considerável heterogeneidade entre os estudos ( Arbyn et al ., 2008) . O Instituto Nacional de Excelência Clínica (The National Institute for Clinical Excellence) recomenda a citologia em base líquida para ser usada no Programa de Triagem Cervical - NHS (NHS Cervical Screening Programme) com base em uma Avaliação de Tecnologias em Saúde ( Karnon et al ., 2004) .
A principal razão para a introdução citologia em base líquida na Inglaterra foi a diminuição notável nas taxas de testes inadequados de quase 10 % para menos de 2 % (Figura 8.5 ), o que não foi ainda observado em estudos em outras partes do mundo
(Davey et al., 2006 ).
Citologia em base líquida praticamente elimina a dificuldade de interpretar as amostras obscurecidas por exsudato, sangue ou artefato de secagem ao ar ( Siebers et al. 2012 ) previamente incluídos na categoria ' satisfatória, mas limitada por ' .
Os critérios para decidir a adequação de uma amostra citológica serão tratados adiante.
Diretrizes para descrição de citologia negativa
Negativo para lesão intra-epitelial ou malignidade
O Sistema Bethesda une a prévia categoria de “normal e alterações benignas” em uma única categoria “negativo”.As diretrizes para a Europa apoiam esta decisão (Arbyn et al. 2008; Herbert et al. 2007). 
 
Alterações benignas que não necessitam ser relatadas no laudo se negativo
· Padrões hormonais (pós-parto ou atrófico)
· Alteraçõesreparativas
· Hiperplasiamicroglandular
· Metaplasia tubária
· Amostra do segmentouterino inferior
· Alteraçõesporradiação
· Alterações por inflamação ou presença do dispositivo intrauterino
· Alterações benignas ocasionalmente vistas após histerectomia
· Células endometriais em mulheres com menos de 40 anos de idade
“Mesmo que estas alterações sejam identificadas não precisam ser necessariamente descritas” (Arbyn et al. 2008; Herbert et al. 2007). Deve-se observar que  alguns destes padrões têm o risco de levarem a laudos falsos positivos
 
Organismos que podem ser mencionados em um laudo negativo
· Trichomomasvaginalis
· Candida
· Actinomyces (micro-organismos semelhantes a)
· Herpesvirus (célulasmultinucleadas).
Estes micro-organismos podem ser relatados porque tem relevãncia clínica, mas não são relacionados a lesões intra-epiteliais.
OBJETIVO 5 - Interpretar os resultados do exame de colpocitológico de Simaria propondo intervenções de enfermagem