Metabolismo de NAD +_ Bioenergética, sinalização e manipulação para terapia

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26/05/2020 Metabolismo de NAD +: Bioenergética, sinalização e manipulação para terapia
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Biochim Biophys Acta . Manuscrito do autor; disponível em PMC 2017 1
de dezembro.
Publicado na forma final editada como:
Biochim Biophys Acta. 2016 dez; 1864 (12): 1787-1800.
Publicado online em 29 de junho de 2016.
doi: 10.1016 / j.bbapap.2016.06.014
PMCID: PMC5521000
NIHMSID: NIHMS827717
PMID: 27374990
Metabolismo de NAD : Bioenergética, sinalização e manipulação para
terapia
Yue Yang e Anthony A. Sauve 
Department of Pharmacology, Weill Cornell Medical College, New York, NY 10065, USA
Author to whom correspondence should be addressed: Anthony A. Sauve, Ph.D., Department of
Pharmacology, Weill Cornell Medical College, 1300 York Avenue, New York, NY 10065, USA, Phone: 212-746-
6224, Fax: 212-746-8835, aas2004@med.cornell.edu
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Resumo
Pesquisamos o desenvolvimento histórico do conhecimento científico em torno da vitamina B3 e
descrevemos as formas metabólicas ativas da vitamina B3, os dinucleotídeos piridina NAD e NADP
 essenciais para os processos celulares do metabolismo energético, proteção celular e biossíntese. O
estudo do NAD tornou-se revigorado por novos entendimentos de que a dinâmica no metabolismo do
NAD desencadeia os principais processos de sinalização acoplados a efetores (sirtuins, PARPs e
CD38) que reprogramam o metabolismo celular usando o NAD como um substrato efetor. As
adaptações celulares incluem a estimulação da biogênese mitocondrial, um processo fundamental para
ajustar a fisiologia celular e tecidual à redução da disponibilidade de nutrientes e / ou aumento da
demanda de energia. Várias vias metabólicas convergem para NAD , incluindo o novo de derivados
do triptofanovias, vias de recuperação de nicotinamida, vias de resgate de ácido nicotínico e vias de
resgate de nucleosídeos incorporando ribosídeo de nicotinamida e ribosídeo de ácido nicotínico. As
principais descobertas destacam que o potencial terapêutico para atingir a homeostase do NAD vias
biossintéticas do para o tratamento de doenças humanas. Um recente surgimento de entendimento de
que NAD é vulnerável ao envelhecimento e os processos da doença estimularam os testes para
determinar se a reposição ou o aumento do NAD celular ou tecidual pode ter efeitos melhoradores
nos fenótipos do envelhecimento ou da doença. Essa abordagem experimental forneceu várias provas
de sucesso de conceito, demonstrando que o reabastecimento ou o aumento das concentrações de NAD
 podem proporcionar benefícios curativos ou de melhoria. Assim, o NAD as vias metabólicas
podem fornecer biomarcadores e parâmetros essenciais para avaliar e modular a saúde do organismo.
1. Antecedentes históricos da vitamina B3 e NAD 
Há mais de dois séculos, um médico espanhol Gasper Casal descreveu uma doença em agricultores
pobres, cuja dieta era pobre em carne e dependia principalmente de milho ou milho indiano [ 1 ]. Esta
doença foi caracterizada por dermatite, diarréia, demência e morte e mais tarde foi denominada pelagra
[ 2 ]. A pelagra era um perigo entre as populações desnutridas no sul da Europa há mais de duzentos
anos e se tornou uma epidemia nos estados do sul dos EUA no início dos anos 1900 [ 3 ]. Em 1912, a
Carolina do Sul sozinha teve mais de 30.000 casos de pelagra, com 40% de mortalidade eventual [ 4 ].
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Entre 1907 e 1940, 100.000 americanos morreram de pelagra [ 4 ]. Em 1914, Joseph Goldberger
relacionou a pelagra com uma deficiência de nutrientes associada a uma dieta baseada em milho [ 5]
Mais tarde, ele sugeriu que uma deficiência em um aminoácido específico causava pelagra [ 6 ] e
identificou uma substância solúvel em água como o "fator preventivo da pelagra" na década de 1920 [
7 ]. Ele também recomendou o uso de levedura seca como fonte barata de dieta para prevenir a doença
[ 8 ]. Em 1937, Conrad Elvehjem descobriu que o ácido nicotínico e a nicotinamida alternadamente
curavam a “língua negra”, uma doença correlacionada à pelagra em cães [ 9].]. O ácido nicotínico e a
nicotinamida são agora reconhecidos coletivamente como vitamina B3. Agora está claro que a falta
crônica de vitamina B3 na dieta e o aminoácido triptofano, precursores do nicotinamida adenina
dinucleotídeo (NAD ), são a causa da pelagra. Vitamina B3 obtida do NAD e a hidrólise de NADP 
na carne e no triptofano são marcadamente deficientes em uma dieta à base de milho. Eventualmente,
devido a importantes avanços no conhecimento e na dieta, a epidemia de pelagra foi aliviada nos EUA,
especialmente com o fortalecimento da vitamina B3 no pão a partir de 1938 [ 10 ].
Enquanto a investigação clínica da pelagra estava em andamento, a importância metabólica do
nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD ) também estava sendo reconhecida. Em 1906, Harden e
Young descobriram que o extrato de levedura que foi fervido e filtrado facilitou uma fermentação
alcoólica rápida no extrato de levedura não cozido [ 11 ]. Eles nomearam o componente responsável no
extrato coferment ou cozymase, que era uma mistura de componentes essenciais para a utilização de
carboidratos. Em 1923, von Euler-Chelpin e Myrbäck purificaram o cozymase, a partir do qual
identificaram um fosfato de açúcar nucleosídeo [ 12 ]. Uma década depois, Otto Warburg isolou o
NAD do cozymase e mostrou seu papel na transferência de hidrogênio durante a fermentação [ 13 ,
14] A química do NAD e a descoberta de seu papel fundamental na saúde humana convergiram com
a descoberta da cura da pelagra. As vias biossintéticas para produzir NAD nas células foram mais
elucidadas pelo trabalho de Arthur Kornberg na década de 1940 [ 15 ] e pelo trabalho de Preiss e
Handler no final da década de 1950 [ 16 , 17 ]. Enquanto isso, o papel do NAD no metabolismo
estava sendo elucidado por cientistas como Krebs [ 18 ], e isso incluía descrições mais completas de
seus papéis integrais na glicólise, ciclo TCA e fosforilação oxidativa mitocondrial (Vejafigura 1) Nas
décadas mais recentes, papéis não redox para NAD foram elucidados. O NAD possui múltiplas
funções cruciais nas vias de sinalização celular, incluindo reações de ribosilação de ADP e atividades
de sirtuína. Notavelmente, a homeostase do NAD não é apenas importante para a prevenção da
pelagra, mas também está associada a uma vida útil prolongada, maior resistência a doenças
infecciosas e inflamatórias [ 19 , 20 ] e provavelmente é muito importante para resistir a vários outros
processos de doenças [ 21 ] como doenças cardiovasculares, síndrome metabólica, doenças
neurodegenerativas e até câncer.
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figura 1
Integração de NAD e NADH no metabolismo da energia celular
A redução de NAD a NADH é caracterizada na glicólise, piruvato desidrogenase e no ciclo do ácido
tricarboxílico (ciclo TCA). A oxidação de NADH ao NAD ocorre no citoplasma pela ação da lactato
desidrogenase e nas mitocôndrias pela ação do Complexo I. Essas oxidações mantêm a alta relação NAD 
/ NADH mantida pelas células dos mamíferos e a maior parte da produção mitocondrial de ATP está
diretamente ligada ao Complexo.Eu atividade.Abreviações:6-fosfato de glicose, G6P; frutose-6-fosfato,
F6P; frutose-1,6-bifosfato, F1,6BP; gliceraldeído-3-fosfato; 3-fosfoglicerato, 3PG; piruvato de fosfoenol;
oxaloacetato, OA; citrato, CIT; cis-acitado, cisACT; isocitrato, isoCIT; alfa-cetoglutarato, αKG;
succinilCoA, SUCCoA; succinato, SUC; fumarato, FUM; malonato, MAL. Coenzima Q, CoQ.
2. Funções do NAD nas vias metabólicas produtoras de energia
O NAD é uma coenzima importante para enzimas de transferência de hidreto, essenciais para
múltiplos processos metabólicos, incluindo glicólise, complexo de piruvato desidrogenase, ciclo TCA e
fosforilação oxidativa. As enzimas que utilizam NAD na transferência de hidretos são conhecidas
como desidrogenases ou oxidoredutases, que catalisam a redução de NAD em NADH (exemplos
mostrados emfigura 1) O NADH mitocondrial é então utilizado pela cadeia de transporte de elétrons e
nela participa como substrato na produção de ATP mitocondrial por meio da fosforilação oxidativa (
figura 1)
A primeira enzima que utiliza NAD na glicólise é o gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase [ 22 ]. É o
sexto passo na glicólise, em que o 3-fosfato de gliceraldeído é oxidado em 1,3-bifosfato de glicerato de
D no citosol (consultefigura 1) por transferência de um hidreto equivalente a NAD . Como uma
glicose pode ser convertida em dois equivalentes de gliceraldeído 3-fosfato, uma mole de glicose pode
gerar 2 moles de NADH. A manutenção de NAD / NADH alto no citoplasma é sustentada por duas
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vias de utilização de NADH, que se combinam para manter um fluxo de remoção de hidreto de
substratos de carbono ricos em hidreto inerentes ao metabolismo da energia celular. Os equivalentes de
NADH gerados no citoplasma via glicólise são transferidos para as mitocôndrias por mecanismos de
transporte como o transporte de malato-aspartato, no qual NADH no citosol é oxidado a NAD e NAD
 nas mitocôndrias é reduzido a NADH. Como alternativa, o NADH é oxidado de volta ao NAD no
citoplasma via lactato desidrogenase, produzindo correspondentemente lactato a partir de piruvato.
Os produtos da glicólise são duas moles de piruvato, 2 moles de NADH e duas moles de ATP. O
piruvato tem vários destinos possíveis. Na reação de lactato desidrogenase, o piruvato é reduzido para
lactato. (Vejofigura 1) [ 23 ] Para obter o máximo rendimento de energia, o piruvato é atuado
alternativamente pelo complexo de piruvato desidrogenase para formar acetilCoA com redução
concomitante de NAD a NADH [ 24 ]. O acetilCoA pode então entrar no ciclo do TCA, onde os
equivalentes NAD são reduzidos a porções NADH em várias etapas principais por isocitrato
desidrogenase (IDH), oxoglutarato desidrogenase (OGD) e malato desidrogenase. O IDH é uma etapa
fundamental no ciclo do TCA, que oxida o isocitrato em oxalossuccinato, que é então descarboxilado
para formar α-cetoglutarato. O IDH existe em três isoformas [ 25 ], com o IDH3 localizado nas
mitocôndrias e usado para apoiar o ciclo do TCA. IDH1 e IDH2 catalisam a mesma reação e usam
NADP como cofator. A próxima enzima do ciclo, OGD, catalisa a reação do α-cetoglutarato ao
succinil CoA, com redução de NAD para NADH. OGD é um ponto regulatório essencial no ciclo do
TCA e é inibido por seu produto succinylCoA e NADH. ADP e cálcio são ativadores alostéricos da
enzima [ 26 ]. OGD é considerado um sensor redox nas mitocôndrias. O aumento da razão NADH /
NAD está associado ao aumento da produção de ERO e à atividade de OGD inibida. Depois que os
níveis de ROS são removidos, a atividade de OGD pode ser restaurada [ 27 ]. A desidrogenase do
malato completa o ciclo do TCA e produz o terceiro equivalente da redução de NAD a NADH a
partir de uma mole de acetil-CoA que entra no ciclo.
O NADH formado a partir da glicólise (através do transporte de malato-aspartato) ou o ciclo TCA pode
reagir no Complexo I, também conhecido como NADH / coenzima Q redutase na cadeia de transporte
de elétrons mitocondriais [ 28 ]. Cada NADH consumido pelas mitocôndrias resulta na produção
líquida de 3 moléculas de ATP (figura 1) A oxidação completa de uma molécula de glicose gera 2
equivalentes de NADH em citosol e 8 moléculas de NADH em mitocôndrias, permitindo uma
produção de 30 equivalentes de ATP a partir de NADH do total de 36 equivalentes de ATP derivados
de todo o processo de glicose catabolizante de CO e H O .
A relação NAD / NADH desempenha um papel crucial na regulação do estado redox intracelular,
especialmente nas mitocôndrias e no núcleo. A relação NAD / NADH livre varia entre 60 e 700 nas
células eucarióticas, embora as razões NAD / NADH mitocondriais estimadas sejam possivelmente
mantidas em valores próximos de 7-10 [ 29 , 30 ]. Os níveis totais de NAD nas células de mamíferos
parecem ser mantidos entre 200 e 500 μM na maioria das condições. O conteúdo de NAD 
mitocondrial parece ser relativamente mais abundante que o NAD citosólicoem células e tecidos
metabolicamente ativos, por exemplo, miócitos e neurônios cardíacos, provavelmente devido às
necessidades desses tecidos para produção significativa de energia e ATP [ 31 ]. Curiosamente, o pool
de NAD mitocondrial é provavelmente mais estável em comparação com o pool citosólico,
possivelmente para preservar a fosforilação oxidativa e manter a sobrevivência celular, mesmo em
células estressadas [ 32 ]. Sob depleção citoplasmática de NAD , os níveis mitocondriais de NAD 
ainda podem ser mantidos por até 1 dia [ 33 ]. Notavelmente, o pool de mitocôndrias do NAD pode
fornecer o parâmetro de limiar para a sobrevivência da célula [ 32 ].
A inibição da atividade da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial diminui a conversão
mitocondrial de NADH em NAD e reduz a razão mitocondrial de NAD / NADH. Inibidores
complexos I / III podem diminuir a proporção intracelular de NAD / NADH em mais de 10 vezes.
Essa proporção reduzida altera a proporção de α-cetoglutarato / citrato e limita a entrada de acetil-CoA
no ciclo do TCA [ 27 ]. Assim, o feedback do NADH no metabolismo é um fator chave para
determinar a taxa de catabolismo e produção de energia. O metabolismo oxidativo geral diminui
quando o nível de NADH / NAD mitocondrial está elevado. NAD dentro do núcleo também
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desempenha papéis significativos de sinalização no controle e regulação das vias metabólicas [ 34 , 35
]. Por exemplo, o NAD nuclear altera a atividade da sirtuína 1 (SIRT1) [ 34 , 35 ], que por sua vez
regula a atividade dos reguladores transcricionais a jusante, como a caixa O de Forkhead O (FOXOs),
que desempenham papel importante no metabolismo, resistência ao estresse e morte celular [ 19 , 36 ].
Um declínio no nível nuclear de NAD e a elevação de NADH resultam no acúmulo do fator 1
induzível por hipóxia alfa (HIF-1α), estimulando o efeito Warburg, uma característica do metabolismo
das células cancerígenas chamada glicólise aeróbia [ 37] Foi demonstrado que o envelhecimento
promove o declínio dos níveis nuclear e mitocondrial de NAD , e o risco de desenvolvimento de
câncer pode ser aumentado por esse fenômeno [ 37 ], embora o papel dos dinucleotídeos no riscode
câncer esteja sendo vigorosamente investigado.
3. NADPH / NADP papéis
Um análogo estrutural do NAD é o NADP que incorpora um 2'-fosfato na porção adenosina ribose
ausente no NAD . Essa diferença estrutural e química permite um papel distinto para o NADP e sua
forma reduzida NADPH nas células [ 38 ]. Por exemplo, os níveis intracelulares de NADP e NADPH
são mantidos em quantidades significativamente menores que NAD e NADH. Além disso, a relação
NADP / NADPH é preferencialmente mantida para favorecer a forma reduzida, muito diferente da
relação NAD / NADH correspondente [ 38 , 39] O NADPH é essencial para a sobrevivência e é
importante para a desintoxicação do estresse oxidativo. Por exemplo, o NADPH doa um hidreto
equivalente para gerar moléculas antioxidantes, como glutationa reduzida, tioredoxina reduzida e
peroxiredoxinas reduzidas [ 40 - 42 ], que ajudam a eliminar as espécies reativas celulares de oxigênio
(EROs) [ 43 ]. O NADPH também é necessário na atividade de enzimas desintoxicantes, como o
citocromo P450, que funciona no metabolismo dos xenobióticos [ 44 ]. Nas vias inflamatórias, o
NADPH atua como substrato da NADPH oxidase em neutrófilos e fagócitos, que usam essas enzimas
para matar patógenos, gerando superóxidos [ 45] O NADPH serve como um doador de elétrons chave
na síntese de moléculas de ácidos graxos, esteróides e DNA [ 38 ]. O NADP é utilizado na via da
pentose fosfato para regenerar o NADPH em uma via que pode finalmente produzir ribose-5-fosfato
para a síntese de nucleotídeos [ 46 ]. Curiosamente, em uma capacidade não redox, o NADP serve
como precursor do ácido nicotínico adenina dinucleotídeo fosfato (NAADP), um mensageiro potente
de mobilização de cálcio que regula a homeostase do cálcio [ 47 ]. Numerosos estudos indicam que a
manutenção dos níveis de NADP e NADPH é vital para garantir a sobrevivência das células,
especialmente no estresse oxidativo [ 38 ].
O NADP é gerado a partir do NAD nas células, pela ação da enzima NADK. Um NADK citosólica
bem estudado utiliza preferencialmente NAD ( K = 1,07 mM de NAD ) como um substrato sobre
o NADH em células humanas, e a NADP é rapidamente convertido em NADPH pela actividade
transdehydrogenase [ 48 ]. Curiosamente, a superexpressão ou regulação negativa do NADK
citoplasmático influencia exclusivamente o nível de NADPH sem alterar o nível de NADP , NAD e
NADH [ 48 ]. A atividade do NADK pode ser ativada pelo estresse oxidativo e cálcio / calmodulina [
49] e inibido por altos níveis de NADPH [ 50 ]. Um NADK humano mitocondrial putativo foi relatado
[ 51 - 53 ]. A relatado K para NAD é de 22 uM [ 53 ], sugerindo que é tipicamente saturada com
NAD substrato, ao contrário do homólogo citoplasmática. Isso pode indicar uma maior demanda por
manutenção de NADP nas mitocôndrias, embora as vidas úteis da porção NADP / (NADPH) nas
células ou nos compartimentos subcelulares sejam desconhecidas.
A redução robusta de NADP para NADPH é essencial para a manutenção de uma alta relação
NADPH / NADP [ 38 ]. No citosol, o NADPH é gerado a partir do NADP por glicose-6-fosfato
desidrogenase, 6-gluconato fosfato desidrogenase, IDH1, 2 ou enzimas citosólicas NADP 
dependentes de NADP malato desidrogenase. Acredita-se que o NADPH gerado no citoplasma seja
responsável pela geração de EROs dependentes de NADPH oxidase. Nas mitocôndrias, o NADPH é
gerado a partir do NADP por IDH3, malato mitocondrial desidrogenase ou transidrogenases. NADP
e as alterações na concentração de NADPH e como elas mediam os efeitos biológicos a jusante são de
interesse atual, e essas alterações na concentração podem ser influenciadas por mediadores responsivos
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ao NAD , como o SIRT3, que regula positivamente a atividade do IDH3 e, portanto, afeta a
proporção mitocondrial de NADPH / NADP [ 54 ]. É claramente necessária mais pesquisa nessa área,
pois as conversas cruzadas entre o metabolismo do NAD e a dinâmica do NADPH / NADP ainda
são pouco conhecidas. Além disso, como os estímulos celulares, hormonais ou nutricionais afetam a
dinâmica do NADPH / NADP ainda são geralmente pouco compreendidos.
4. Funções do NAD nas vias de sinalização
A percepção de que o NAD poderia estar diretamente envolvido na regulação dos processos
biológicos celulares através de mudanças nos eventos de sinalização global foi revelada por dois
conjuntos de estudos realizados na década de 1960. O primeiro deles foi pioneiro por Chambon, que
publicou dois artigos em 1963 e 1966, investigando se o ATP poderia ser incorporado às proteínas
nucleares. Ele relatou inicialmente uma atividade estimulada por mononucleotídeo de nicotinamida
(NMN) [ 55 ], que acabou sendo a incorporação da porção ADP-ribose de NAD em proteínas
precipitadas com ácido [ 56 ]. Uma análise mais aprofundada dos adutos proteicos por digestão com
fosfodiesterase de veneno de cobra indicou um polímero, posteriormente determinado como poli-
ADPribose [ 56] Este trabalho investigativo perspicaz e brilhante lançou as bases de décadas de
investigações bioquímicas e biológicas subseqüentes sobre os papéis do ADP-ribosiltransfer na
modulação da atividade de proteínas em células de mamíferos.
Curiosamente, quase ao mesmo tempo, tornou-se aparente que toxinas bacterianas selecionadas podem
agir por meio de um tipo semelhante de mecanismo. Em 1964, Collier e Pappenheimer determinaram
que um fator chave de virulência de proteínas do organismo Corynebacterium Diphtheria (a causa da
doença humana Diphtheria ) causava inibição da síntese de proteínas em células de mamíferos de
maneira dependente de NAD [ 57 ]. Honjo et al. mais tarde, determinou que a ADP-toxina da difteria
ribosila o fator de alongamento Ef-2, necessário para concluir a síntese de proteínas nas células de
mamíferos [ 58] Essa modificação covalente de uma proteína de mamífero por ADPribosilação alterou
claramente a função da proteína e forneceu o protótipo de evento bioquímico sobre o qual postular que
o NAD pode servir como um agente modificador de proteína, com uma conseqüência direta à
atividade da proteína celular.
A partir desses estudos seminais emanados da década de 1960, e com o advento das modernas
abordagens de proteômica e bioinformática, tornou-se evidente que há uma variedade de enzimas de
sinalização que aproveitam o NAD como substrato e transferem a unidade ADPribose para proteínas
por mono Mecanismos de -ADP-ribosilação, ou por mecanismos de poli-ADP-ribosilação, alterando
assim as funções das proteínas (para uma revisão abrangente e recente sobre esse tópico, consulte
Hassa et al. [ 59 ]). Por exemplo, a poli- A DP R ibosil polimerase (PARP), PARP1, juntamente com
outros membros da família (PARP2, 5a e 5b), são responsáveis por conferir a atividade da poli-ADP-
ribosilpolimerase [ 60 , 61], enquanto outras 11 PARPs são mono-ADP-ribosiltransferases.
Surpreendentemente, embora algumas delas provavelmente tenham funções-chave nos processos de
sinalização mediadas pelo NAD , apenas um subconjunto de funções foi descrito firmemente para os
membros da família desse grupo.
Além das ADPribosiltransferases relacionadas à PARP, há outro grupo principal de ADP-
ribosiltransferases, que são denominadas sirtuínas [ 62 , 63 ]. Tecnicamente, as sirtuinas são
ADPribosiltransferases porque usam esse mecanismo quimicamente para efetuar a desacilação de
substratos. A conexão das sirtuinas às toxinas de ADP-ribosilação e PARPs não foi imediatamente
aparente, pois as sirtuinas são distintas em estrutura, sequência e química das enzimas conhecidas pelo
NAD , responsáveis pela transferência de ADPribosyl [ 63 ]. No entanto, demonstrou-se que as
sirtuínas reagem ao NAD com substratos protéicos modificados com acil-lisina, levando à formação
de grupos acil ribosilados com ADP transitoriamente,causando desacilação subsequente desses
substratos [ 63 ]. Essa atividade de desacilação de proteínas leva a alterações reguladas no
comportamento celular, ligadas a esses eventos de desacilação. O mais notável deles é no nível da
cromatina, onde as desacilações de histonas e fatores de transcrição são responsáveis pela regulação de
todo um espectro de alterações regulatórias de genes (conforme revisado recentemente por Kraus e
colaboradores [ 35 ]).
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As atividades de algumas enzimas do ADPribosylating são reguladas parcialmente de uma maneira
independente da disponibilidade do substrato NAD . Um caso em questão é a regulação de PARP1 e
PARP2 pela formação de quebras de fita de DNA [ 59 ]. No entanto, uma premissa importante
emergente na compreensão das atividades e papéis do NAD utilizando enzimas é que essas enzimas
são reguladas dinamicamente pelo metabolismo celular do NAD . Especificamente, a ideia de que as
concentrações de nicotinamida e NAD atuam como inibidores ou direcionadores, respectivamente,
das enzimas ADPribosilação tornou-se um conceito-chave, apoiado por medições bioquímicas que
determinam o estado estacionário aparente K parâmetros enzimáticos para NAD (por exemplo,
sirtuinas) na faixa de 100–200 μM [ 64 , 65 ], diretamente dentro da faixa de concentrações fisiológicas
de NAD . De fato, trabalhos recentes que examinam os efeitos das concentrações suprafisiológicas de
NAD , obtidas por modificações genéticas (CD38 [ 66 ] e nocautes de PARP1 [ 67 ] por exemplo),
confirmam que o aumento de NAD causa a ativação de programas de sinalização vinculados e
requerendo sirtuínas, levando eventos a jusante, como aumento da biogênese mitocondrial [ 67 , 68]
Naturalmente, existem algumas advertências associadas a esses nocautes, pois também eliminam as
principais atividades bioquímicas das células e tecidos. No entanto, evidências indicam que a atividade
SIRT1 é aprimorada nessas condições elevadas de NAD para produzir desacetilação do co-ativador
gama 1-α do receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PGC1α), ativando esse regulador co-
transcricional, para melhorar a transcrição de um amplo subconjunto de genes responsáveis por
formação de novas mitocôndrias [ 67 ]. De fato, dietas de baixa caloria, jejum [ 32 ] e exercícios [ 69 ]
parecem melhorar a síntese de NAD [ 32 ], o que leva à ativação de sirtuínas [ 70]] e
presumivelmente membros da família PARP. É notável que a deleção de PARP1 leve a uma regulação
positiva significativa dos níveis de NAD [ 67 ], indicando que a atividade inicial da PARP é um fator
chave no estabelecimento da homeostase normal do NAD tecido e implicando que existe uma
interferência significativa entre o metabolismo do NAD , as sirtuínas e as enzimas PARP [ 71 ]
5. Visão geral do metabolismo de NAD mamíferos
Consistente com a centralidade do NAD na bioenergética celular e apoiando as concentrações
relativamente altas de metabólitos do NAD nas células (200–500 μM tipicamente nas células de
mamíferos), várias vias distintas estão envolvidas na biossíntese do NAD . Nos seres humanos, isso
inclui vias de novo a partir do precursor dos aminoácidos triptofano e vias adicionais, incluindo
diferentes precursores de nicotinoil, como ácido nicotínico, nicotinamida, bem como nucleosídeos
nicotinamida ribosídeo (NR) e ácido nicotínico ribosídeo (NAR). Em termos gerais, o metabolismo do
NAD pode ser visto em quatro categorias principais: 1. De Novo Synthesis , 2. Scavenging
Pathwaysdos precursores pré-formados (ácido nicotínico, ribosídeo de nicotinamida e ribosídeo de
ácido nicotínico), 3. Via de reciclagem central através da nicotinamida. Finalmente, 4. Transferência
de ADPR / hidrólise de NAD , que ocorre através de várias vias enzimáticas, levando à clivagem da
ligação N-glicosídica da nicotinamida ao anel ribose, liberando nicotinamida e fornecendo um produto
nucleofílico ADPR. Assim, três tipos gerais de vias de síntese convergem para produzir NAD ,
enquanto as vias de consumo compostas por vários tipos de consumidores de NAD esgotam o NAD 
. Os níveis de NAD estado estacionário são definidos em que a magnitude da taxa de rotatividade
de NAD é equalizado pela taxa líquida de formação contribuída pelas vias sintéticas separadas. As
evidências indicam que todo o pool de NAD é consumido e ressintetizado em mamíferos várias vezes
ao dia [ 72 ]. Sob condições celulares e teciduais normais, a síntese de NAD é afetada pela
disponibilidade de possíveis precursores, de modo que as disponibilidades de ácido nicotínico,
nicotinamida ribosídeo, nicotinamida e triptofano podem alterar as taxas sintéticas de NAD , afetando
o nível de NAD . Nem todos esses precursores são bioequivalentes a esse respeito.
Surpreendentemente, a nicotinamida não é limitante em muitos tecidos, exceto possivelmente no
fígado, portanto a disponibilidade de nicotinamida não está crucialmente ligada ao NAD taxa de
formação, e mesmo quando administrado em doses razoavelmente substanciais via dieta [ 73 ]. A
identidade e não necessariamente apenas a quantidade de precursor de NAD é importante para o nível
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biológico de NAD . A importância do aumento dos níveis de NAD nas vias de sinalização enfatiza
a relevância das diferentes vias biossintéticas da NAD, que são examinadas em mais detalhes na seção
a seguir.
6. Caminho e enzimas para produzir NAD partir do triptofano
O triptofano (Trp) é um substrato para a síntese de novo de NAD em humanos, acredita-se que muito
do que ocorre no fígado [ 74 ]. Trp é um dos aminoácidos essenciais necessários para a síntese de
proteínas e funções metabólicas, com produtores primários incluindo bactérias, fungos e plantas [ 75 ].
Depois que as proteínas são hidrolisadas em aminoácidos no trato GI, o Trp fica disponível para síntese
proteica, e a maioria do catabolismo do Trp ocorre através da via da quinurenina (KYN) [ 76 , 77 ]. No
cérebro, em particular, Trp é o alicerce de várias moléculas essenciais, por exemplo, o neurotransmissor
serotonina e o hormônio do sono melatonina .] Estes metabolitos são sintetizados de maneira
independente da via da quinurenina (Figura 2) O Trp também é considerado precursor nutricionalmente
relevante do NAD . Em dietas deficientes em niacina, o Trp pode ser uma fonte essencial para a
síntese de NAD e NADP . No entanto, devido a outros destinos metabólicos desse aminoácido,
estimou-se que 60 mg de Trp se convertam em apenas 1 mg de niacina [ 79 ].
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Figura 2
Biossíntese derivada de triptofano de NAD pela via da quinurenina
As enzimas são A) triptofano 2,3-dioxigenase B) quinurenina mono-oxigenase C) quinureninase D) 3-
hidroxianantanilato 3,4, -dioxigenase E) não enzima F) Quinolinato de fosforibosiltransferase G) ácido
nicotínico / nicotinamida monotinamida- , 2, 3) H) NAD sintetase. I) 2-amino-3-carboxi-muconato-
semialdeído descarboxilase (ACMSD) que atua sobre a 2-amino-3-carboxi-muconato-semialdeído para
formar o ácido picolínico, como uma via alternativa alimentada pela via catabólica da quinurenina,
conforme discutido em o texto.
O Trp pode ser convertido em NAD através de uma via de biossíntese em oito etapas. O primeiro
passo e limitador da taxa nessa via é a conversão de Trp em N-formilquinurenina pela indoleamina 2,3-
dioxigenase (IDO) ou triptofano 2,3-dioxigenase (TDO) [ 80 ]. O TDO existe principalmenteno fígado
[ 81 ] e pode ser ativado por Trp [ 76 ] ou corticosteróides [ 82 ], enquanto o IDO é encontrado em
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vários tipos de células, como microglia, astrócitos, neurônios [ 83 ] e macrófagos [ 84 ] que residem em
tecidos extra-hepáticos e é ativado por sinais pró-inflamatórios [ 85 , 86] O primeiro intermediário
estável na via, KYN, pode ser metabolizado através de duas vias distintas para formar ácido cinurênico
ou NAD [ 86 ]. Com a reação enzimática da quinurenina mono-oxigenase, e a quinureninase KYN é
metabolizada em ácido 3-hidroxi-ananilílico, que é então convertido pela 3-hidroxi-ananilil-3,4-
dioxigenase em semialdeído 2-amino-3-carboximuconato. Esse intermediário metabólico pode ser
acionado pela 2-amino-3-carboximuconato semialdeído descarboxilase (ACMSD) (formalmente
denominada carboxilase picolínica) para fornecer ácido picolínico ou convertido não enzimaticamente
em ácido quinolínico (QA) [ 87 ]. O controle de qualidade é metabolizado pela quinolinato
fosforibosiltransferase (QPRT) para formar o mononucleotídeo do ácido nicotínico (NAMN) e entra no
caminho de recuperação do NAD síntese no fígado [ 88 ]. O Trp só será desviado para a síntese de
NAD quando o suprimento de substrato exceder em muito a capacidade enzimática do ACMSD [ 89
], o que ajuda a explicar a fraca equivalência de niacina de 60 mg trp por mg de niacina [ 79 ].
A recomendação diária da ingestão de triptofano é de 4 mg / kg de peso corporal para adultos e 8,5-6
mg / kg de peso corporal para bebês e adolescentes [ 90 ]. Sendo uma fonte alternativa, porém fraca,
para o NAD , é uma pergunta interessante por que o caminho do Trp para o NAD é evolutivamente
bem retido em humanos (os gatos não usam o Trp com eficiência para produzir o NAD [ 89 ]).
Estudos demonstraram que a taxa de biossíntese de novo de NAD de Trp é inalterada pela ausência
ou presença de nicotinamida na dieta, pois a excreção urinária de intermediários na via de Trp não é
alterada com 0 ou até 68,6 mg / dia de nicotinamida [ 91 ] NAD derivado de Trp regulado
positivamenteA via de biossíntese não parece compensar uma deficiência de outros precursores de
NAD . A ingestão oral de Trp tão alta quanto 15 g / dia produz baixa toxicidade aguda, com efeitos
colaterais como sonolência e dor de cabeça [ 92 ]. O consumo excessivo de triptofano causa toxicidade
em certas espécies animais. O valor de LD50 é de 1,6 g / kg de peso corporal em ratos e 2 g / kg de
peso corporal em camundongos e coelhos com administração ip ou iv. LD50 oral é cerca de 3 vezes a
dose ip [ 90 ]. Aumentos no catabolismo de Trp podem resultar em efeitos adversos no corpo humano.
Vários intermediários e produtos na via KYN, incluindo QA, 3-hidroxil-L-quinurenina e ácido
cinurênico, são neurotransmissores e exibem papéis-chave no sistema nervoso central [ 87] Altos níveis
de QA no cérebro têm sido associados a condições neurodegenerativas, como a doença de Huntington [
93 ] ou convulsão [ 94 ]. QA e KYN também demonstraram induzir ansiedade em camundongos [ 95 ,
96 ]. Portanto, pode não ser ideal usar o Trp como fonte primária de dieta ou farmacologia para
enriquecer o nível de NAD .
7. Caminho e enzimas para produzir NAD partir do ácido nicotínico
Em humanos e mamíferos, a nicotinamida e o ácido nicotínico são encaminhados por vias não
sobrepostas ao NAD . Esses caminhos separados contrastam com o metabolismo do NAD 
observado em moscas, vermes, leveduras e muitas bactérias. Nas moscas, leveduras, vermes e muitas
bactérias, o produto de decomposição do NAD , a nicotinamida, é diretamente convertido em ácido
nicotínico por uma enzima altamente conservada chamada nicotinamidase [ 97 ]. Essa transformação
chave conecta as vias da biossíntese de NAD derivada da nicotinamida e do ácido nicotínico nesses
organismos, pois representam metabólitos consecutivos na produção de NAD . Por outro lado,
humanos e mamíferos não possuem atividade de nicotinamidase [ 19] Consequentemente, a
nicotinamida é diretamente metabolizada em NAD independentemente do ácido nicotínico. O ácido
nicotínico é convertido na fosforibosiltransferase intermediária de ácido nicotínico (NaMN) por ação
da enzima nicotinato fosforibosiltransferase (Npt) (Figura 3) O NaMN é comum na via de recuperação
do ácido nicotínico e na via do quinolato de triptofano. A adenilação de NaMN pode ser realizada pela
adenililtransferase NaMN (nmnat). Esta enzima possui 3 isoformas nmnat-1, nmnat-2 e nmnat-3. A
compartimentalização destes nas células é conhecida, com o nmnat-1 nuclear, o nmnat-2 golgi
associado e o nmnat-3 mitocondrial. Essas enzimas podem aceitar NaMN ou NMN como substratos
nucleotídicos, com o NaMN sendo formado como ácido nicotínico adenina dinucleotídeo (NaAD ). A
enzima terminal nessa via é a NAD sintetase. Ele converte o NaAD em NAD em um processo
dependente de amônia e ATP. NAD A sintetase em humanos também combina uma atividade da
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glutaminase que fornece uma fonte de amônia para completar a reação. Esse conjunto básico de
transformações é encontrado em quase todos os organismos que podem reciclar o ácido nicotínico e
tornou-se famoso como o caminho Preiss-Handler, em homenagem a Preiss e Handler, que o
descreveram há mais de 60 anos [ 16 , 17 , 98 ].
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Figura 3
Caminho de Recuperação de Ácido Nicotínico (Caminho do Preiss-Handler)
As enzimas são A) nicotinato fosforibosiltransferase B) ácido nicotínico / nicotinamida mononucleotídeo
adenililtransferase (Nmnat 1, 2, 3) C) NAD sintetase.+
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8. Via principal de reciclagem da nicotinamida
Para células de mamíferos, o desafio central da homeostase do NAD é a reciclagem bem-sucedida da
nicotinamida, liberada pelos processos de consumo do NAD , de volta ao NAD . Os dados
publicados para a rotatividade de NAD in vivo indicam meias vidas de apenas 4-10 horas [ 72 ]. Para
ressíntese que equivale a uma necessidade mínima de reciclar 200-600 umol / kg por dia de tecido em
ratos [ 73 ]. Supondo que números comparáveis para um ser humano de 75 kg, é necessário
ressintetizar 3 g de nicotinamida para NAD até várias vezes por dia (assumindo 300 μmoles de NAD
/ kg de tecido úmido) [ 99] Esses níveis estão muito abaixo das quantidades disponíveis na ingestão de
alimentos (1 lb de atum fornece 100 mg de vitamina B3 e 1 lb de carne fornece 30 mg de B3, enquanto
4 xícaras de brócolis fornecem apenas 4 mg de B3). Esses fatos implicam uma reciclagem eficiente da
nicotinamida como base para a manutenção eficaz do NAD em humanos e uma consistente falta de
pelagra no mundo desenvolvido.
A reação de reciclagem da nicotinamida é catalisada por uma enzima chamada nicotinamida
fosforibosiltransferase (nompt). Nomeado casal nicotinamida com PRPP para formar mononucleotídeo
de nicotinamida (NMN) (Figura 4) Estudos cinéticos indicam que a atividade da ATPase também está
acopladaa esse processo, o que leva ao equilíbrio em direção à formação de NMN [ 100 , 101 ]. Uma
ferramenta farmacológica valiosa foi desenvolvida para inibir esta enzima, chamada FK866. Esse
inibidor, que tem uma constante de ligação de 0,3 nM [ 102 ], pode ser aplicado às células de
mamíferos e leva ao rápido esgotamento do NAD celular , fazendo com que os níveis atinjam 30%
dentro de 4-8 horas. In vivo, esse inibidor foi avaliado como um possível agente anticâncer, uma vez
que limita a capacidade dos tecidos de reciclar nicotinamida causada por genotoxinas anticâncer.
Recentemente, Nuncioni e colegas de trabalho mostraram que o NAD o conteúdo pode ser reduzido
significativamente em vários tecidos, incluindo sangue, baço e coração, com a administração sistêmica
de FK866 sozinha em ratos [ 103 ].
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Figura 4
Via de reciclagem do núcleo da nicotinamida
As enzimas são A) nicotinamida fosforibosiltransferase B) ácido nicotínico / nicotinamida
mononucleotídeo adenililtransferase (Nmnat 1, 2, 3). O NAD é constantemente consumido nas células
pela ação dos consumidores de NAD , incluindo sirtuinas, enzimas PARP, CD38 etc., criando um
suprimento constante de nicotinamida, que deve ser reciclada para manter a homeostase do NAD . A
importância e a eficiência desse processo são discutidas no texto.
Experimentos para avaliar o papel do Nampt na definição do nível de NAD nas células confirmam
que o nível da enzima, e não as próprias concentrações de nicotinamida, tem o maior efeito na
definição do nível de NAD . Por exemplo, Sinclair e Sauve e colaboradores [ 32 ] usaram a
superexpressão de Nampt ou knockdown de Nampt em células de mamíferos para estabelecer que os
níveis de Nampt regulam a quantidade de NAD celular disponível nas células. Como esperado, a
eliminação do Nampt causou níveis reduzidos de NAD nas células e também dentro do
compartimento mitocondrial. Por outro lado, a superexpressão causou aumento do conteúdo de NAD
celular e aumento de NAD mitocondrialníveis. Um efeito interessante da superexpressão do Nampt
foi observado na resistência celular ao estresse genotóxico, em que os superexpressores do Nampt se
mostraram resistentes à apoptose [ 32 ]. Esses efeitos de proteção exigiram atividades mitocondriais de
sirtuína, principalmente SIRT3 e possivelmente SIRT4 [ 32 ]. Curiosamente, os níveis de Nampt
parecem estar aumentados pela ingestão e exercício. Níveis elevados no fígado foram observados em
ratos em jejum [ 32 ] e ratos exercitados [ 69 ]. Os níveis nomeados também aumentam em humanos
nas pernas exercitadas, em comparação com as pernas não exercitadas correspondentes [ 104 ].
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Embora dados abrangentes sobre a atividade do Nampt em humanos não sejam claros, devido à falta de
dados publicados, a eficiência dessa reciclagem de nicotinamida parece ser muito alta. Por exemplo,
existe um requisito relativamente baixo de vitamina B3 publicado pelo Conselho de Alimentos e
Nutrição do Institute of Medicine, que declara que apenas 16 mg por dia de vitamina B3 é necessária
para homens adultos acima de 16 e 14 mg por dia para mulheres acima de 14 [ 105 ] . Isso implica em
uma perda líquida não superior a 0,5% do total de NAD por dia, para manter a homeostase da
niacina, se nenhuma entrada adicional estiver disponível de fontes externas. Isso é notável se
considerarmos a possibilidade de que todo o NAD a piscina está sendo substituída 2 a 4 vezes por dia,
sugerindo que apenas 0,1 a 0,2% de nicotinamida é perdida por ciclo de rotatividade. Este resultado
implica uma capacidade de ressíntese de NAD altamente eficiente em humanos, tornada mais
impressionante se considerarmos que a nicotinamida é neutra, pequena (MW = 122) e hidrofóbica polar
(LogP = -0,4), provavelmente difusa passivamente através das membranas celulares, fenômeno
demonstrado em estudos experimentais [ 106 ]. A existência de nicotinamida metiltransferases e
enzimas catabólicas a jusante que degradam a nicotinamida em catabolitos relacionados à piridona são
uma fonte provável de nicotinamida perdida, e a quantidade de produtos de degradação da
nicotinamida foi observada em algumas doenças neurodegenerativas, sugerindo uma quebra maior do
NAD [ 21]
9. Caminhos e enzimas para produzir NAD partir de nucleosídeos
Outras vias relevantes para o NAD são os nucleosídeos, incluindo o ribosídeo de nicotinamida (NR) e
o ribosídeo de ácido nicotínico (NaR) (Figura 5) Essas vias são facilitadas pela ação das nicotinamidas
ribosídeos quinases (Nrk1 e Nrk2) [ 107 ]. Essas enzimas são codificadas pelo genoma humano e por
genomas de outros organismos de mamíferos e demonstraram converter enzimaticamente NR e NaR
em NMN e NaMN, respectivamente [ 108 , 109 ]. Evidências cristalográficas de raios-X, bem como
dados bioquímicos, mostram que essas enzimas ligam NR e NaR a um local ativo que discrimina
purinas e nucleosídeos de pirimidina, tornando essas enzimas preferencialmente específicas para
derivados de NR e capazes de acomodar o antimetabolito medicamentos tiazofurina (TZ) e benzamida
ribosídeo (BR) [ 108 ]. NR e NaR aumentam NAD níveis dependentes da dose e até 2,7 vezes nas
células dos mamíferos [ 110 ] de maneira diferente do comportamento da nicotinamida ou do ácido
nicotínico nas mesmas concentrações. É proposto que um transportador possa transmitir NR e NaR
para células de mamíferos, e um transportador de NR (Nrt1) em leveduras foi identificado [ 111 ]. A
evidência para esse transportador é fornecida por estudos de transporte de BR e TZ [ 112 ]. O
transportador de nucleosídeo concentrado humano 3 foi mais eficaz como transportador de nucleosídeo
de BR e TZ em oócitos de xenopus transfectados [ 112 ]. Dados recentes sugerem que a NR e o NaR
podem ser produzidos em células de mamíferos e liberados extracelularmente e, portanto, podem ser
produzidos em mamíferos como precursores de NAD [113 ], sugerindo possíveis redes metabólicas
intercelulares envolvendo criação, liberação e transporte de NR e NaR para outras células. Além disso,
uma via de degradação da NR e possivelmente de NaR também pode ajudar a explicar alguns dos
efeitos da NR e NaR nas células e tecidos, como descrito pela primeira vez por Kornberg [ 114 ]. A
potência da NR no aumento do NAD celular levou a investigações para determinar se ele pode tratar
doenças como distúrbios neurodegenerativos ou síndromes metabólicas, com base na ideia de que o
nível reduzido de NAD pode ser um fator de risco nessas condições [ 32 , 68 , 70 ].
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Figura 5
Caminho de Salvamento Nucleosídeo
As enzimas são A), nicotinamida-ribósido-cinase 1 e nicotinamida-ribósido-quinase 2 (NRK1, Nrk2) B)
purina nucleósido fosforilase C) de ácido nicotínico fosforribosiltransferase D) ácido nicotínico /
nicotinamida mononucleótido adenililtransferase (Nmnat 1, 2, 3) E) NAD sintetase F ) nicotinamida
fosforibosiltransferase.
10. NAD metabolismo como alvo da terapia
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Figura 6fornece uma visão abrangente das vias metabólicas do NAD encontradas em humanos e
como essas vias se cruzam e convergem no metabolito central NAD . Essa figura também transmite o
fato de que diferentes precursores do NAD podem entrar nas vias biossintéticas do NAD e podem
convergir para o NAD por meio de vias independentes e também sobrepostas. Essa distinção na
forma como metabolizam diferentes precursores de NAD é agora claramente reconhecida com o
entendimento de que esses precursores distintos de NAD têm propriedades diferentes e efeitos
biológicos distintos.
Figura 6
Importação intracelular de precursores de NAD e conversões intracelulares em NAD 
Descrição de como diferentes precursores de NAD são transportados para as células por meio de sistemas
de transporte identificados ou putativos nas membranas celulares (domínios cilíndricos incorporados).
Como pode ser visualizado na figura, as redes de vias biossintéticas convergem para dois principais
intermediários biossintéticos do NAD, a saber, NaMN e NMN. O próprio NAD fornece um ponto de ação
para vários outros processos a jusante, incluindo a biossíntese de NADP / NADPH e para processos de
sinalização, que regenera a nicotinamida para a principal via de reciclagem de nicotinamida.
As propriedades únicas dos precursores de NAD foram apreciadas pela determinação de que altas
doses de ácido nicotínico poderiam causar diminuição dos lipídios séricos, incluindo ácidos graxos
livres e lipoproteína de baixa densidade (LDL) - colesterol, além de aumentar a “boa” forma de
colesterol chamada lipoproteína de alta densidade (HDL) - colesterol [ 115 ]. Kirkland e colaboradores
exploraram os efeitos de altas doses de nicotinamida ou ácido nicotínico nos níveis de NAD nos
tecidos de ratos e concluíram que esses precursores tinham diferentes habilidades para aumentar os
níveis de NAD em diferentes tecidos [ 73 ]. A nicotinamida tinha capacidade para aumentar o NAD
nível hepático (47%), mas foi mais fraco nos rins (2%), coração (20%), sangue (43%) ou pulmões
(17%). O ácido nicotínico aumentou o NAD no fígado (47%) e o rim impressionante (88%), o
coração (62%), o sangue (43%) e os pulmões (11%) [ 73 ] [tanto a nicotinamida quanto o ácido
nicotínico foram administrados em 1000 mg / kg de dieta].
A reinvestigação de formas de vitamina B3 menos estudadas, como o ribosídeo de nicotinamida e o
NMN, por seus possíveis benefícios aprimoradores do NAD , tornou-se importante com o
reconhecimento de que o NAD pode atuar como uma molécula de sinalização chave na fisiologia
celular. O laboratório Brenner mostrou que a NR aumenta substancialmente os níveis de NAD na
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levedura [ 116 ]. Nosso laboratório então explorou a capacidade da NR de aumentar o NAD nas
linhas celulares de mamíferos e determinou que os níveis celulares de NAD aumentaram até 270%
acima dos controles em várias linhas celulares diferentes [ 110 ]. Esta potência da NR para aumentar o
NAD celularOs níveis implicaram um novo mecanismo de metabolismo para este composto,
possivelmente através da ação das enzimas Nrk recentemente caracterizadas. Nosso laboratório
mostrou similarmente que o NaR relativo à NR também foi capaz de aumentar o nível de NAD em
células de mamíferos em até 1,9 vezes [ 110 ], possivelmente através da síntese direta de NaMN.
11. NAD aumenta como nova modalidade de tratamento de doenças
A hipótese de que o aumento do nível de NAD poderia estimular mudanças adaptativas na
bioenergética celular e na adaptação à sobrevivência foi examinada experimentalmente. Esta hipótese é
ancorada por demonstrações bioquímicas de que as enzimas que consomem NAD humanas , como
sirtuinas (e outras sirtuínas de mamíferos), têm parâmetros cinéticos (K ) que os tornam
intrinsecamente sensíveis a alterações nas concentrações de NAD na faixa fisiológica encontrada nas
células. O suporte adicional essencial para essa idéia é que o NAD é um regulador intrínseco da
bioenergética celular, conforme revelado por estudos que mostram que o nível de Nampt é aumentado
por estresse alimentar ou por exercício. Isso sugere que alguns dos efeitos benéficos da dieta e do
exercício para a saúde podem derivar em parte da produção regulada de NAD [ 69 , 117 , 118 ].
Nesse caso, isso gera um interesse adicional nas perspectivas terapêuticas de aumento dos níveis de
NAD como uma possível intervenção para efetuar mudanças benéficas na fisiologia humana.
Síndrome metabólica
Os efeitos intensificadores de NAD do composto NR foram explorados para potenciais efeitos
terapêuticos em um modelo de camundongo com síndrome metabólica. Os laboratórios Auwerx e
Sauve descobriram que a NR melhorou o conteúdo de NAD em vários tecidos de mamíferos e
induziu a biogênese mitocondrial, conforme determinado pelo aumento do conteúdo das cristas e pela
expressão aumentada de proteínas mitocondriais, como o complexo V [ 119 ]. Esses dados forneceram
um espelhamento farmacológico dos efeitos encontrados em pelo menos dois modelos genéticos nos
quais os níveis de NAD foram aumentados, onde os animais foram protegidos contra o ganho de peso
causado por dietas ricas em gordura. Por exemplo, os animais PARP1 apresentaram superexpressão
de proteínas mitocondriais no músculo esquelético [ 67] Os animais CD38 foram protegidos do
ganho de peso também mostraram impressionante biogênese mitocondrial no músculo esquelético [ 66
].
Sinalização NAD pela ativação de SIRT1 e PGC1α para promover a biogênese
mitocondrial
Os mecanismos pelos quais o NAD aumenta podem levar à biogênese mitocondrial ainda estão sendo
examinados, mas um mecanismo de ação fundamental é a ativação do SIRT1 e a atividade estimulada
do ativador co-transcricional PGC1α [ 20 , 120 ]. A desacetilação de PGC1α da SIRT1 leva à ativação
e, possivelmente, à estabilização desta proteína, através da qual pode coordenar-se com fatores de
transcrição nuclear que controlam os genes da biogênese mitocondrial [ 121 ]. Assim, aumentos nos
níveis de NAD causados por modificações genéticas (CD38 ou PARP1 ) ou intervenções
farmacológicas, como administração de NR, levam ao aumento da desacetilação de PGC1α, aumento
da transcrição de genes na via da biogênese mitocondrial e aumento da atividade oxidativa, conforme
determinado por ensaios de atividade mitocondrial [ 119 ]. Consequências semelhantes estão
associadas à ativação da sinalização SIRT1 e PGC1α, aplicando o ativador putativo SIRT1 resveratrol [
122 , 123 ]. Desde então, o resveratrol tem tido efeitos complexos, incluindo a ativação da AMPK [
124 ], bem como a potencialização da sinalização de AMPc [ 125] Como essas vias adicionais são
conhecidas por estimular a biogênese mitocondrial, resta determinar se e como essas vias contribuem
para os efeitos observados do aprimoramento do NAD na biogênese mitocondrial.
Distúrbios mitocondriais
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Estudos de prova de conceito que estabelecem que o nível aumentado de NAD estimula a biogênese
mitocondrial, colocam NAD diretamente no centro das principais vias de sinalização,com grande
impacto na fisiologia bioenergética e de sobrevivência. Os acompanhamentos direcionados à tradução
desses estudos provocativos abordaram a possibilidade de que a produção aumentada de NAD 
pudesse fornecer um benefício estimulante e melhorador nos distúrbios mitocondriais. Três estudos
independentes em modelos animais de doença mitocondrial apoiaram amplamente os achados iniciais e
mostraram que o aumento da produção de NAD alcançado por um dos seguintes: 1) pela
administração de NAD precursores (NR), 2) por inibição de PARP ou 3) por nocaute genético de
PARP poderiam melhorar a função mitocondrial [ 67 ], melhorar a intolerância ao exercício [ 68 ] e
melhorar os níveis de proteína mitocondrial [ 68 , 126 , 127 ]. Além disso, demonstrou-se que as
sirtuínas protegem as mitocôndrias do estresse. O SIRT3, conhecido por ser influenciado pelo nível de
NAD , pode reduzir o estresse oxidativo através da ativação do SOD [ 128 , 129 ] e o aumento da
atividade do SIRT7 pode aliviar o estresse de dobramento de proteínas mitocondriais [ 130 ]. Pode-se
propor que combinações de NAD a concentração aumenta e a indução de SIRT7 pode suprimir o
estresse mitocondrial e promover a integridade mitocondrial. Coletivamente, esses resultados
estimularam o interesse nos benefícios potenciais do aumento da NAD tecidos como um meio de
tratar doenças mitocondriais [ 131 ].
Síndromes de reparo de DNA
A síndrome de Cockayne é uma doença do envelhecimento acelerado que envolve mutações nas
proteínas do grupo A (CSA) ou da síndrome de Cockayne, envolvidas no reparo do DNA, levando à
neurodegeneração progressiva [ 132 , 133 ]. Bohr e colegas de trabalho verificaram que uma
característica da deficiência em animais mutantes CSB é a ativação da PARP1 e o aumento dos níveis
de PAR nas células CSB [ 134 ]. Acompanhando esse aumento na rotatividade de NAD há uma
grave ruptura metabólica, incluindo defeitos no ganho de peso devido a um fenótipo hipermetabólico e
aumento dos níveis de lactato nos tecidos cerebrais, como o cerebelo [ 134] A aplicação de inibidores
de PARP como meio de reverter esse efeito metabólico mostrou-se bem-sucedida, pois o inibidor PJ34
poderia aumentar a taxa de consumo de oxigênio / razão de acidificação extracelular (OCR / ECAR),
uma medida de melhoria na normalização do catabolismo [ 134 ]. A administração de NR por uma
semana como agente de reposição de NAD permitiu melhorias no nível de NAD no cerebelo de
animais WT e CSB . Além disso, a homeostase do ATP também foi substancialmente melhorada
neste tecido. Os camundongos CSB tratados com NR apresentaram mitocôndrias no cerebelo que
corrigiram defeitos no potencial da membrana e na produção de ERO [ 134 ].
Doença de Alzheimer
A capacidade da NR de penetrar no cérebro foi recentemente verificada, onde foi demonstrado que ela
fornece melhorias na neuropatologia da doença de Alzheimer (DA) no modelo de rato Tg2576 desta
doença [ 135 ]. Trabalhos anteriores haviam mostrado que os efeitos da restrição calórica (RC) em
modelos animais de DA forneceram neuropatologia reduzida, conforme determinado pela carga da
placa, e melhorias nos escores comportamentais que medem a memória e a cognição [ 135 ]. Isto foi
mostrado para ser acompanhada por um aumento de NAD níveis e aumento de NAD / rácios de
nicotinamida em CR animais tratados, em comparação com ad libitum murganhos transgicos Tg2576
alimentado [ 70 ]. Esses resultados sugeriram a possibilidade de aumento do NAD níveis podem
fornecer um componente nos mecanismos de proteção produzidos pelo CR. A administração de NR
demonstrou aumentar os níveis de NAD no cérebro e causou uma produção reduzida de Aβ1-42.
Demonstrou-se que a NR promove níveis de PGC1α em animais transgênicos. Paralelamente, os
autores mostraram que os animais PGC1α exibiam neuropatologia significativamente pior no
contexto do Tg2576 [ 135 ]. Tomados em conjunto, a NR promove os níveis de NAD , aumenta a
PGC1α e melhora os marcadores comportamentais e moleculares indicativos de resistência à
progressão da DA.
Doença hepática gordurosa
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Investigações recentes sobre a capacidade do NAD de potencializar o metabolismo oxidativo e
melhorar a função e densidade mitocondrial levaram vários grupos colaboradores, inclusive a nós
mesmos, a investigar os efeitos da administração da NR em modelos de doenças hepáticas, como a
doença hepática gordurosa [ 136 ]. Esses estudos forneceram evidências de que a elevação do NAD é
protetora dessa doença em pelo menos dois modelos de doenças, como alto teor de gordura combinado
com alta sacarose (HFHS), bem como apolipoproteína E (ApoE) animais alimentados com alto teor
de gordura dieta de colesterol (HFHC). NR administrado a 500 mg / kg protegido de fígado gordo
induzido por HFHS, conforme determinado pela coloração Oil-Red O, bem como marcadores de
fibrose e lipogênese [ 136] Num efeito anti-inflamatório, o TNFa plasmático foi reduzido para
controlar os níveis nos animais alimentados com NR, mas foi elevado 2 vezes nos animais alimentados
com HFHC. Como hipótese, a administração de NR levou ao aumento do metabolismo oxidativo,
conforme medido no tecido hepático isolado; por exemplo O consumo foi elevada, como foi
actividade de sintase de citrato. Também foi observada a ativação da resposta protéica mitocondrial
desdobrada, sugerindo que a ativação do estresse protéico mitocondrial pode ser uma chave para os
benefícios observados com a NR e, portanto, o NAD aumenta [ 136 ]. Resultados semelhantes foram
obtidos em animais ApoE desafiados com HFHC [ 136 ]. Nesta fase, são necessários mais estudos
mecanísticos para entender como a NAD induzida por NR aumentos exercem esses efeitos protetores.
Para uma possível ligação à sinalização nuclear, a superexpressão do SIRT7 pode impedir o
desenvolvimento espontâneo de doença hepática gordurosa [ 137 , 138 ] e o SIRT7 suprime o estresse
de dobramento de proteínas mitocondriais, reprimindo a atividade de NRF1 [ 130 ]. O conjunto
completo de agentes moleculares que participam para produzir os efeitos protetores da NR na
prevenção da doença hepática gordurosa pode pertencer a várias vias de sinalização.
Carcinoma hepático
Um estudo esclarecedor na área da biologia do câncer no fígado examinou os efeitos do NAD e da
desregulação não-convencional do interator pré-dobrado RPB5 (URI) das vias de sinalização
hepatocelular mTOR / S6K1 no desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC). Usando a
superexpressão de uma proteína oncogênica chamada URI no fígado, Tummala et al. [ 139 ]
descobriram que os fígados se tornaram fibróticos e desenvolveram displasia hepatocelular progressiva,
lembrando fenótipos celulares transformadores comuns ao hepatocarcinoma humano em estágio inicial.
Carcinoma hepatocelular acelerado induzido por dietilnitrosoamina em animais URI heterozigotos
e URI homozigotos , com aumento da dose gênica de URI proporcionando indução abreviada de
CHC no fígado. Curiosamente, NADVerificou-se que os níveis de nos URI fígados homozigotos
são substancialmente mais baixos (35 a 50% do controle) às 3 semanas de vida. Para investigar se a
repleção de NAD poderia mitigar os efeitos adversos da superexpressão de URI no fenótipo hepático,
os autores administraram NR via dieta e determinaram que isso aumentava os níveis de NAD volta
aos níveis quase normais, além de impedir completamente o desenvolvimento de displasia
hepatocelular observada em pacientes não tratados. controles. O tratamento de camundongos com 12
semanas de idade com carcinoma hepatocelular totalmente desenvolvido com NR por 48 semanas
produziu regressão de tumores HCC [ 139 ].
Condições inflamatórias
O complexo de inflamassoma NLRP3, um componente da vigilância imune inata, é conhecido por ser
ativado em várias condições associadas à doençae é conhecido por ser superativado na fisiologia da
obesidade e está envolvido em estados de doença como resistência à insulina [ 140 ]. A superativação
da imunidade inata pode ser desencadeada por padrões moleculares associados a patógenos ou por
padrões moleculares associados a danos (DAMPs), como os derivados da disfunção mitocondrial [ 141
]. Os DAMPs podem estimular a montagem do inflamassoma e levar à produção de citocinas como pro
IL-1β ou pro IL-18, que podem amplificar a inflamação [ 140 ]. Saco e colegas de trabalho [ 142]
determinaram que a ingestão nutricional aumenta a ativação do inflamassoma, enquanto o jejum atenua
essas ativações. Eles descobriram que o tratamento NR de macrófagos humanos derivados atenuou a
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ativação do inflamassoma de maneira dependente do SIRT3, sugerindo que a sinalização de NAD 
pode ser um meio potencial para inibir a inflamação excessiva desencadeada por entradas nutricionais [
142 ].
Cardiomiopatia
Andrews e colegas de trabalho demonstraram recentemente que a exclusão do receptor de transferrina
1 (Tfr1) leva a um profundo defeito no carregamento de ferro no coração, causando letalidade precoce
em camundongos Tfr1 devido ao déficit de ferro [ 143 ]. Esse comprometimento na carga de ferro
causa defeitos mitocondriais e leva à cardiodilação e morte precoce no dia 10 pós-natal. Notavelmente,
a administração no nascimento da NR causa até 50% de melhora na sobrevivência de camundongos
(dia 15) [ 143] Embora mecanicamente o efeito da NR não tenha sido totalmente elucidado, o efeito
presuntivo pode ser através da melhoria da função e manutenção mitocondrial, pois esse efeito da NR
foi observado em outras situações, como discutido nesta revisão. Notavelmente, a NR diminuiu o
acúmulo de p62, sugerindo melhorias na mitofagia mitocondrial [ 143 ]. O efeito de melhorar o status
NAD na melhoria dos resultados de sobrevivência em um modelo de doença cardíaca é notável, dado
o amplo impacto dessa doença nas populações humanas e sua mortalidade substancial.
Perda auditiva induzida por ruído
A perda auditiva afeta centenas de milhões de pessoas em todo o mundo, de várias causas. No entanto,
novos tratamentos para prevenir a perda auditiva estão amplamente indisponíveis. Em um estudo
recente, Brown e colaboradores [ 144 ] mostraram que o som de amplo espectro de alta intensidade
poderia causar perda de audição em um modelo de perda auditiva em ratos. A sobre-express do sirtuina
mitocondrial SIRT3 ou o WLD rato que codifica uma repetição em triplicado da NAD gene
biossintético NMNAT1, poderia evitar em grande parte a perda de audição. Para investigar se o
aumento do NAD Como o conteúdo também poderia impedir a perda auditiva induzida pelo ruído,
esses pesquisadores administraram a NR antes, antes e depois ou apenas após a exposição ao ruído e
mostraram que todos os três tratamentos protegiam totalmente a audição em todas as frequências [ 144
]. Esse achado sugeriu fortemente que abordagens que podem aumentar os níveis de NAD nos
neurônios e tecidos do ouvido podem fornecer proteção contra a perda auditiva induzida por trauma e
também podem ser significativas nas síndromes progressivas da perda auditiva. Essas idéias exigirão
estudo adicional para determinar se essa abordagem pode ser amplamente aplicada no tratamento da
perda auditiva.
O envelhecimento e as doenças do envelhecimento
Embora não haja um entendimento firme de todos os fatores que causam o envelhecimento biológico,
há vários fatores que parecem comuns ao envelhecimento, principalmente em mamíferos. Entre eles
estão a perda de potencial regenerativo, defeitos no reparo do DNA e declínio mitocondrial. Embora
não exista um consenso claro sobre as vias e causas que levam a esses efeitos, os achados de que
melhorias no NAD celular podem melhorar os resultados nas síndromes de reparo do DNA (síndrome
de Cockaynes) e nos modelos de camundongos com deficiência mitocondrial (distúrbios mitológicos e
Tfr1 ) sugere que as vias estimuladas pelo NAD modificam os fenótipos do envelhecimento em
direção a condições mais jovens (Veja a revisão atual sobre isso por Verdin [ 145]). Mecanicamente, o
NAD pode elevar o nível de atividade das sirtuínas, como SIRT3 e SIRT7, pois SIRT3 e SIRT7
demonstraram estar esgotados em células-tronco envelhecidas e a reintrodução de SIRT3 ou SIRT7
reverte o envelhecimento de células-tronco, reduzindo o estresse mitocondrial [ 130 , 146 ].
Essa idéia de que o NAD poderia ser central para o envelhecimento foi avaliada diretamente em um
estudo fascinante e oportuno, de autoria de Sinclair e colaboradores [ 37 ]. Partindo da ideia de que o
declínio mitocondrial e o aumento da ROS podem ser uma causa central do envelhecimento, como
defendido por Harman [ 147 ], esses trabalhadores propuseram que o declínio está relacionado a
desequilíbrios na proteína mitocondrial codificada pelos genomas nucleares e mitocondriais. A
transcrição de genes mitocondrial e nuclear desequilibrada para proteínas mitocondriais prejudica a
atividade mitocondrial em animais idosos. As proteínas codificadas mitocondriais, em particular, foram
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afetadas negativamente pela idade. Um fator celular chave para manter um equilíbrio correto é a
sirtuína SIRT1, bem como o substrato NIR da SIRT1. Curiosamente, verificou-se que a homeostase
do NAD foi significativamente prejudicada em animais mais velhos (22 meses), fazendo com que os
níveis de NAD caíssem para 40% dos níveis observados em animais jovens (6 meses) [ 37 ]. Isso
sugeriu que o reabastecimento do NAD pode reequilibrar a produção de proteínas mitocondriais
derivadas de mitocôndrias e nucleares. Assim, ratos idosos foram alimentados com o composto NMN
por uma semana, e este tratamento foi capaz de restaurar os níveis de NAD em animais de 22 meses
às quantidades observadas em 6 meses. Vários parâmetros-chave da aptidão mitocondrial melhoraram,
incluindo aumento dos transcritos codificados na mitocôndria e aumento dos níveis de ATP. Essa
reversão nos principais fenótipos moleculares, por um NAD relativamente simplesA estratégia de
aprimoramento forneceu novas idéias sobre o papel que o NAD poderia desempenhar no
envelhecimento humano e no declínio mitocondrial e sugeriu novas maneiras de intervir para mitigar
esses efeitos.
12. Conclusões
A centralidade do metabolismo energético nos organismos e a integração dos principais componentes
metabólicos nas vias de sinalização que modulam a saúde e a fisiologia do organismo deixam claro que
alguns dos fatores mais abundantes e centrais, como o NAD podem ter papéis inesperados na
manutenção da fisiologia saudável e pode ser importante no desenvolvimento da patologia. À medida
que essa revisão tenta esclarecer, o conhecimento atual das vias metabólicas do NAD e o modo como
o NAD regula os principais processos nas células e tecidos estão passando por um atual
ressurgimento de interesse. Isso foi reforçado pela identificação e investigação de formas "mais
recentes" de vitamina B3, como NMN e NR, que oferecem novas oportunidades para modular
farmacologicamente a NAD metabolismo e possivelmente para aliviar as condições da doença. Esses
precursores mais recentes de NAD mostraram efeitos impressionantes em vários estudos de prova de
conceito que mitigam, previnem ou curam favoravelmente modelos animais de doenças, incluindo DA,
doenças cardiovasculares, síndromes metabólicas, distúrbios mitocondriais, câncer e até
envelhecimento. Esses desenvolvimentos preparam o terreno para uma compreensão investigativa mais
profunda dos mecanismos pelos quais algumas doenças são sensíveis ao status NAD , e podem
identificar detalhesde como a deterioração da homeostase do NAD aumenta a suscetibilidade às
condições de doenças humanas.
Agradecimentos
Agradecimentos e Conflitos de Interesse
A AAS reconhece o apoio do NIH para este trabalho. A AAS também reconhece que possui
propriedade intelectual relacionada ao ribosídeo de nicotinamida e seus novos derivados. AAS e
Cornell University recebem royalties sobre as vendas comerciais de NR da Chromadex Inc. A AAS
também é consultora e co-fundadora da Metro MidAtlantic Biotech LLC.
Notas de rodapé
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O manuscrito passará por cópia, tipografia e revisão da prova resultante antes de ser publicada em sua forma
final e citável. Observe que durante o processo de produção podem ser descobertos erros que podem afetar o
conteúdo e todas as isenções de responsabilidade legais que se aplicam ao diário pertencem.
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