FARMACOLOGIA VETERINÁRIA 3 ETAPA

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AULA DO DIA 25/05 ANTI-INFLAMATÓRIOS
Os anti-inflamatórios são uma série de medicamentos muito utilizados, não só na medicina veterinária. 
Inflamação
Em condições fisiológicas, o organismo encontra-se preparado para combater agressões, através de processos fisiológicos envolvendo reações imunes e processos anti-inflamatórios.
Estímulos físicos, químicos ou mecânicos podem induzir a síntese e liberação de uma série de substâncias que vão gerar efeitos vasculares ou celulares, promovendo uma inflamação.
Inflamação aguda: tem um tempo determinado, dor, calor rubor e tumor.
Inflamação crônica: possui tempo indeterminado e não tem características estereotipada.
Lesão de um tecido por agentes físicos, químicos ou patogênicos, vão promover a vasodilatação que irá promover o aumento do fluxo sanguíneo, ocorrerá também o aumento da permeabilidade dos capilares, liberando o fluído para fora dos vasos sanguíneos. Promovendo a quimiotaxia, ocorrendo a migração dos leucócitos para a zona lesada e terá uma resposta sistêmica envolvendo a febre e o aumento da proliferação desses leucócitos, caracterizando o calor, rubor, edema e dor. (Inflamação aguda)
Existe uma série de mediadores químicos envolvidos na inflamação, dentre eles, temos os Eicosanoides. 
A prostaglandina está relacionada ao edema. Uma série de estímulos vão ativar a liberação de fosfolípides de membrana, dentre eles os ácidos araquidonicos, estando evolvido principalmente a COX-2.
Os mediadores químicos envolvidos na inflamação são as aminas vasoativas, fator de agregação plaquetária, eicosanoides, citocinas, radicais superóxidos e óxido nítrico. E de origem plasmática o sistema de coagulação, sistema complemento e sistema das cininas. 
Se houve uma inflamação o organismo terá que reparar, modulando essa inflamação. Muitas vezes o organismo consegue sanar esse processo inflamatório, mas em alguns casos não, então é utilizado medicamentos para impedir essa inflamação.
Síntese de prostaglandina 
Diversos lipídeos ativam a fosfolipase A, que é uma enzima da membrana plasmática, essa fosfolipase A retira o fosfolípide de membrana e principalmente o ácido araquidonico. O ácido araquidonico na presença da ciclo-oxigenase (cox-1 ou cox-2) se transforma em prostaglandina G (PGG2) em seguida é transformada em prostaglandina H (PGH2).
Existem uma série de enzimas chamadas prostaglandinas sintetases que vão sintetizar uma série de prostaglandinas que são as PGD2, PGE2 e PGF2, também é sintetizado prostaciclina ou PGI e tromboxano. Tromboxano é agregador plaquetário e a prostaciclina inibe a agregação plaquetária. 
Anti inflamatórios
As enzimas envolvidas com a biossíntese da prostaglandina (fosfolipase A, cox-1 e cox-2) estão presentes em todos os tecidos, fazendo com que sua possível inibição por manipulações farmacológicas represente, nos dias de hoje, um grande desafio. 
Neste contexto, destacam-se os anti-inflamatórios não esteroidais e anti-inflamatórios esteroidais. Os primeiros por inibirem diretamente a atividade da ciclo-oxigenase, então os anti-inflamatórios não esteroidais inibem a atividade da ciclo-oxigenase, com isso não tem a formação de prostaglandina que está envolvida diretamente no processo inflamatório, na dor e na febre. Já os anti-inflamatórios esteroidais são responsáveis por induzir a formação de uma proteína que inibe as ações da fosfolipase. Sem fosfolipase A não tem liberação de ácido araquidonico, portanto não terá a síntese da prostaglandina e com isso vai diminuir a quantidade de prostaglandina, diminuindo a inflamação
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)
É um grupo variado de fármacos que podem controlar a inflamação aguda, onde está envolvido a dor, calor, rubor e tumor) e também envolvidos com a inflamação crônica. Esses anti-inflamatórios não esteroidais podem diminuir a dor (analgesia) e diminuir a febre (hipertermia). Todos agem, na maioria, impedindo a ação da ciclo-oxigenase (COX) na cascata do ácido araquidonico, bloqueando a síntese de eucosanóides. Tanto as prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos.
Possuem efeitos anti-inflamatórios: modificação da reação inflamatória.
Efeitos analgésicos: redução de certos tipos de dor.
Efeito antipirético: redução da temperatura elevada. 
Revisando...
Mecanismo gerador de febre 
Os leucócitos fagocíticos produzem uma substância chamada pirogênio, esse pirogênio aumenta a liberação de prostaglandina E2 (PGE2), essa prostaglandina E2 chega no hipotálamo e altera o termostato (centro regulador da temperatura) - o hipotálamo está o tempo todo controlando a temperatura corporal - a alteração desse termostato vai promover uma hipertermia (febre), ou seja, vai elevar a temperatura e esse animal vai começar a perder calor, então esses animais vão tentar promover mecanismos conversadores de calor, como por exemplo a piloereção (erição o pelo e fazem um isolamento de ar), promovendo também uma série de calafrios (é a contração da musculatura esquelética para produzir calor) e também uma vasoconstrição periférica. Piloereção, calafrios e vasoconstrição periférica são mecanismos compensatórios da febre. 
Mecanismo gerador da dor
Existem substâncias autacóides, como a bradicinina e histamina, essas substâncias se ligam no receptor da célula e essa célula vai aumentar a síntese de prostaciclina (PGI2) e prostaglandina E (PGE2) que são eicosanóides, ativam os receptores de dor (nociceptores) e esses receptores vão pra regiões talâmicas e faz ter a sensação da dor. 
A prostaciclina (PGI2) está relacionada com a hiperalgesia imediata e de curta duração, enquanto as prostaglandinas E (PGE2), esta relacionada com a hiperalgesia longa e pode persistir por um período de até 6h.
Cuidados na administração dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) 
Apesar de ser um medicamento tampão ele tem prós e contras.
Existem muitas diferenças na farmacocinética em diferentes espécies de animais. Deve ser levado em consideração também a idade dos animais, a interação com alimentos que pode afetar a ação e doenças associadas.
Principais anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) utilizados na medicina veterinária
Derivados dos ácidos carboxílicos (R-COOH) que são os salicilatos, ácidos acéticos, ácidos propiônicos, ácidos aminonicotínicos e fenamatos.
Derivados do ácido enólico (R-COH) que são pirazolonas e oxicans.
Derivados dos ácidos carboxílicos (R-COOH)
Salicilatos: foi descoberto através do ácido acetilsalicílico, no ano de 1763 na casca de uma árvore chamada salgueiro. O ácido acetilsalicílico é um anti-inflamatório não esteroidal, que tem propriedades analgésicas, anti-inflamatórias e antipiréticas. Diminuindo a dor, a inflamação e a febre, pois bloqueia a ciclo-oxigenase. Inibe a agregação plaquetária em baixas concentrações, para o sangue não coagular (ficando mais ralo) e evitar trombo. Tem uma boa absorção. Meia vida no homem é de 5h, no cão é de 8h, nós equinos é de 1h e em gatos é de 38h. Se administrar em um gato um ácido acetilsalicílico de 6 em 6h ou de 8 em 8h o animal vai sofrer uma intoxicação pelo excesso do fármaco acumulado no organismo, podendo vir a óbito. 
São indicados para dores leves ou moderadas em lesões ou inflamações, principalmente na pele e no sistema musculoesquelético. Em equinos: uveítes, trombose, laminite, doenças naviculares, doenças intravascular disseminada.
Cuidado com a metabolização lenta em gatos, pois promove intoxicação, causando depressão, vômito, anemia, hepatite, hemorragia gástrica, anorexia, hiperpneia, febre e pode levar ao óbito.
Ácidos acéticos: são os aceclofenaco, diclofenaco, nitrofenaco, indometacina, etc. 
O diclofenaco é usado no tratamento de miosite e artrite em bovinos (1mg/kg)
Eltenaco é usado em equinos com claudicações agudas e crônicas por 24horas.
Indometacina não é indicado como antipirético e analgésico de rotina e é tóxica pros cães.
Ácidos propiônicos: são os ibuprofeno, naproxeno, carprofeno e vedaprofeno.
Ibuprofeno possui uma meia vida longa, é indicado para grandes animais, no choque endotóxico, nas mastites,alívio das dores no processo inflamatório e no pós-cirúrgico.
O naproxeno, carprofeno e vedaprofeno, tem propriedades antipiréticas, analgésicas e anti-inflamatórias muito boas para os animais.
Ácidos aminonicotínicos: flunixina que tem grande ação analgésica e anti-inflamatória para uso animal. Possui uma meia vida de 4h em cães, 3h em gatos, 2h em equinos e 4-8h em bovinos.
Fenamatos: são o ácido meclofenâmico e o ácido tolfenâmico.
O ácido meclofenâmico é muito utilizado em equinos na claudicação aguda e crônica e musculoesquelética. Tendo início dos efeitos anti-inflamatórios de 2 a 4 horas.
No ácido tolfenâmico, é muito utilizado em equinos em problemas musculoesqueléticos, em bovinos e em cães e gatos na dor aguda e crônica e processos inflamatórios.
Derivados do ácido enólico (R-COH)
Pirazolonas: fenilbutazona, é muito utilizada em equinos, nas inflamações ósseas e das articulações e em cólicas agudas. E seus efeitos colaterais são distúrbios no TGI.
Oxicans: piroxicam, meloxicam, tenoxicam, etc. 
Piroxicam tem um longo período de ação anti-inflamatória e só é administrado 1 vez por dia.
Inibidores da COX com fraca ação anti-inflamatória 
Existe uma ciclo-oxigenase tipo 3 a nível de encéfalo. 
Paracetamol: atividade específica na COX-3 cerebral com potente ação antipirética e tem fraca ação anti-inflamatória. Nos EUA tem muitos casos de intoxicação em animais pelo paracetomol. Efeitos colaterais graves em gatos, intoxicação com mucosa azulada, vômitos, anorexia, coma e morte.
Efeitos indesejáveis dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) 
Os efeitos colaterais gastrintestinais que consistem em uma diarréia (mas pode promover a constirpação em alguns casos) náuseas e vômitos e em alguns casos sangramento gástrico e ulceração.
Prostaglandina no estômago é ativada pela COX-1 e promove promove a inibição da secreção gástrica.
Se utilizar um anti-inflamatório não esteroidal pra bloquear a síntese da prostaglandina, não terá essa inibição e portanto um aumento da secreção gástrica e causará dor, que compreende desconforto gástrico, dispepsia, diarréia ou constipação em algumas vezes, náuseas e vômitos e em alguns casos hemorragia e ulceração gástrica.
Na pele, pode ser observado desde erupções leves, urticárias e reações de fotossensibilidade a doenças mais graves e potencialmente fatais. 
O consumo crônico de AINE pode causar nefropatia por analgésicos, caracterizada por nefrite crônica e necrose papilar renal. Irreversível.
Anti-inflamatórios esteroidais (AIEs)
São chamados de glicocorticóides, é um hormônio produzido na glândula adrenal e é sintetizado a partir do colesterol (éster de colesterol).
Os glicocorticóides são produzidos na zona fasciculada. O mais importante é o cortisol.
Na zona medular produz 80% de epinefrina e 20% de norepinefrina e alguns androgênios (hormônios que produzem caracteres sexuais) considerado zona reticular.
Na zona gromerulosa, tem uma série de enzimas que vai produzir o hormônio da classe dos mineralocorticóides, que o principal é aldosterona.
A zona fasciculada produz anti-inflamatório fisiológico, que é responsável por modular a resposta inflamatória e imunológica do organismo. 
Os mineralocorticóides e glicocorticóides são sintetizados a partir do colesterol. 
Anti-inflamatórios esteroidais são substâncias químicas muito mais potentes que o cortisol e a corticosterona produzidos no organismo, muitas vezes o cortisol ou a corticosterona não são capazes de modular resposta imune nem modular a resposta inflamatória, por isso é necessário a utilização de anti-inflamatórios esteroidais, que são substâncias químicas mas que são sintetizados principalmente pela molécula de colesterol.
Glicocorticóides: cortisol e cortisona. Envolvido no metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas e na inflamação e imunidade.
Glicocorticóides: cortisol e hidrocortisona. Regulação por feedback negativo. Natureza pulsátil. Essencial para sobrevivência. É um hormônio muito importante, sem cortisol qualquer agente inflamatório pode causar uma inflamação tão grande no organismo que leva o animal ao óbito.
Efeitos: aumenta a ingestão alimentar, inibe as reações inflamatórias produzidas pelas prostaglandinas e reduz o número de linfócitos T circulantes. 
A regulação é feita por feedback negativo, excesso de glicocorticóides diminui a produção de ACTH na hipófise anterior, o excesso de glicocorticóide vai no hipotálamo e diminui a produção do hormônio de liberação de corticotrofina. O estresse é um estimulador de toda essa cascata, um estresse muito grande ocorre aumento dos glicocorticóides. 
Há um padrão temporal normal de secreção de ACTH e Cortisol, onde se um aumenta o outro também aumenta e vice versa. Nas primeiras horas da manhã a secreção de cortisol é maior. 
Devido a sua potencia em alterar a atividade inflamatória e imuno moduladora foi desenvolvido diversos glicocorticóides sintéticos. Que são: cortisol, cortisona, metilprednisolona, betametasona/dexametasona, prednisolona, prednisona, triamcinolona e fludrocortisona.
A meia vida biológica dos glicocorticóides sintéticos pode ser curta, intermédia ou prolongada.
Cortisol, tem meia vida plasmática de 90min, meia vida biológica de 8-12 min e duração da ação curta 
Prednisona tem meia vida plasmática de 60min, meia vida biológica de 12-36 min e duração da ação intermediária 
Prednisolona tem meia vida plasmática de 200min, meia vida biológica de 12-36 min e duração da ação intermediária
Metilprednisolona tem meia vida plasmática de 180min, meia vida biológica de 12-36 min e duração da ação intermediária
Triamcinolona tem meia vida plasmática de 300min, meia vida biológica de 12-36 min e duração da ação intermediária
Betametasona tem meia vida plasmática de 100-300min, meia vida biológica de 24-72 min e duração da ação prolongada
Dexametasona tem meia vida plasmática de 100-300min, meia vida biológica de 24-72 min e duração da ação prolongada.
Tabela de equivalência (não copiei)
Quando se deve utilizar os corticoides sintéticos?
Na falta de glicocorticóide endógeno ou quando precisa melhorar a atividade anti-inflamatória e imunossupressora.
1- Quando falta o glicocorticóide endógeno é quando tem insuficiência de produção de cortisol pela glândula adrenal, tem uma doença chamada doença de Addison = falta de glicocorticóide, então deve tomar prednisolona a cada 24horas.
2.1- Melhorar a atividade inflamatória e imunossupressora
Quando pequenos animais tem algumas doenças autoimunes, como por exemplo anemia hemolítica, lúpus eritematoso ou pênfigos, etc. Se tem uma dessas doenças autoimunes o animal deve tomar esse anti-inflamatório durante toda a vida, que é prednisona e dexametasona.
2.2 condições alérgicas, dermatite por picada de pulgas, de contato, hipersensibilidade alimentar. Uso somente durante os sintomas. Prednisona em doses mais baixas que nas doenças autoimunes.
2.3 doenças brônquicas e pulmonares, como bronquite crônica e DPOC - doenças pulmonares obstrutivas crônicas. Principalmente em felinos causado por alérgicos, pólen, poluição, fumaça, etc. Uso somente durante os sintomas, prednisona via oral ou inalatória junto com um broncodilatador (salbutamol) 
O excesso de glicocorticóide endógeno por alguma alteração na glândula adrenal ou medicamentoso vai causar alterações no eixo controle, mecanismo de feedback, causando um hipercorticismo com graves alterações fisiológicas no animal. 
Efeitos colaterais 
No trato gastro intestinal há um aumento da secreção de ácido gástrico, de pepsina, de muco e de suco pancreático.
No sistema nervoso cardiovascular, há um aumento do débito cardíaco causando hipertensão.
Efeitos catabólicos nós músculos e tecidos conjuntivo (levando a atrofia e fraqueza muscular), ossos (aumenta a atividade osteoclástica - destruição do osso osteoporose). 
Na pele pode ocorrer hiperpigmentação.
Diminuição da secreção de GH. Este Anti-inflamatório esteroidal envolve a regulação de uma série de outros hormônios do TSH(hormônio estimulante da tireóide), FSH (hormônio folículoestimulante), LH (hormônio luteinizante) e prolactina. Ocorre um tipo de hipertireoidismo, como letargia, fraqueza, alterações tegumentares, ganho de peso e hipercolesterolemia. Não há necessidade de administração de hormônios sintéticos.
Na hipogonadismo secundário a utilização exagerada de glicocorticóides, observa-se, clinicamente, atrofia testicular, diminuição da líbido, ciclos estrais irregulares, anestro persistente, infertilidade e etc.
Como são muito semelhantes, os glicocorticóides em excesso podem causar efeitos fisiológicos dos mineralocorticóides e hormônios sexuais. 
Cão poodle de 9 anos, apresentando excesso de administração de glicocorticóides. Observe a região abdominal, atrofia muscular e letargia.
AULA DO DIA 03/06 NEUROLÉPTICOS
• Tranquilizantes e sedativos
Tranquilizantes são fármacos que aliviam a ansiedade sem causar sonolência excessiva (ansiolíticos, sinônimo de tranquilizante) 
Sedativos aliviam a ansiedade e deixam o paciente sonolento.
Tanto os tranquilizantes quanto os sedativos são da classe Neurolépticos
• Neurolépticos
São usados no alívio da ansiedade. Também é muito usado em distúrbios comportamentais, alguns animais de companhia são muito agressivos, alguns gatos que adoram pula a janela, pode ser usado neurolépticos nesses animais.
Na produção de contensão química no paciente, se o animal for transportado pode ser usado esse neuroléptico para o animal ficar mais tranquilo.
É muito usado também como uma medicação pré-anestésica, pois vai melhorar a qualidade da indução da anestesia e na recuperação anestésica. Utilizando este neuroléptico o animal vai ficar mais tranquilo, mais sedado, a anestesia vai ocorrer mais rapidamente e não será necessário aplicar uma anestesia muito profunda, com isso reduz também a dose necessária do anestésico e não possui ação analgésica, ou seja, esses neurolépticos não estão envolvidos com a dor.
Existem 4 classes/categorias de neurolépticos. Os neurolépticos da classe Fenotiazinas, Butirofenonas, Benzodiazepínicos e Agonistas alfa2 adrenérgicos. 
Neurolépticos alteram o funcionamento do sistema nervoso, alterando a transmissão química, ou seja, esses neurolépticos estão envolvidos com os neurotransmissores, porque tanto os excitatórios e os inibitórios que modulam essa essa transmissão nervosa.
No sistema nervoso central (SNC), a complexibilidade da transmissão química é muito maior que no sistema nervoso periférico, porque no sistema nervoso central tem um número muito maior de neurotransmissores, além da acetilcolina e da norepinefrina nós temos também a serotonina, dopamina, GABA, glicina, glutamato e histamina. E a nível do sistema nervoso periférico nós temos basicamente dois neurotransmissores que são só a acetilcolina e a norepinefrina. Portanto a nível de sistema nervoso central a complexibilidade é muito maior.
• Neurotransmissores e sistema nervoso central
Exemplo desses Neurotransmissores é o glutamato, GABA (ácido gama-aminobutírico), noradrenalina e dopamina (que são exemplos de catecolaminas), serotonina, acetilcolina e histamina (que é considerada um neuro-modulador, apesar de ser produzida a nível de neurônios a histamina tem outras células que produzem e liberam, como os basófilos e os mastócitos). Os outros citados são considerados os verdadeiros neurotransmissores, pois são sintetizados somente neurônios e liberados pra produzir uma modulação da transmissão feita pelo sistema nervoso.
Glutamato - é da classe dos aminoácidos e é o principal neurotransmissor excitatório do SNC. Até hoje são descritos 4 tipos de receptores, receptor NMDA, AMPA, kainato (são considerados ionotrópicos) e o metabotrópico (que é ligado a proteína G).
O glutamato está muito relacionado a memória. O excesso de glutamato a nível de SNC pode promover perda de memória e destruição desses neurônios.
NMDA e Metabotropico - Além de estar relacionado a memória, também está associado a plasticidade neuronal, ou seja, essa plasticidade está relacionada as adaptações que o sistema nervoso pode fazer. Então está relacionada com a plasticidade neuronal, respostas adaptativas, dor crônica, memória e aprendizado junto com outros neurotransmissores.
GABA - É derivado dos aminoácidos. É um neurotransmissor inibitório que promove a redução da agressividade, provocando amnésia e alterações psicomotoras, possue ação ansiolítica, hipnótica e miorrelaxante. Esse GABA, por ser inibitório, vai diminuir a transmissão do impulso elétrico diminuindo a ansiedade, vai produzir hipnose onde o animal vai ficar parado/prostrado e também relaxa o músculo estriado esquelético, miorrelaxante. 
Existem dois tipos de receptores, o receptor GABA A (ionotrópico) e o receptor GABA B (metabotrópico).
Os neurolépticos da classe dos Benzodiazepínicos ativam o receptor GABA A (ionotrópico), essa classe de neurolépticos se liga no receptor GABA A, produzindo amnésia, alteração psicomotora, distúrbios de motilidade, ação ansiolítica, hipnótica e miorrelaxante.
O receptor GABA, que se liga ao neurotransmissor GABA (A ou B) irá permitir o influxo de Íons cloreto, entrando cloreto que tem carga negativa pra dentro da célula, ocorrendo uma hiperpolarização na célula que irá dificultar a geração do impulso elétrico, produzindo este efeito inibitório.
Noradrenalina - é da classe das catecolaminas. No SNC está relacionada ao estado de atenção e alerta, então aumenta a atividade simpática, promovendo oq a gente fala da "luta e fuga". Tem os receptores alfas (1 e 2) e beta (1 e 2). Agonistas alfa2 promovem ação sedativa no SNC, pois é um receptor inibitório, que vai promover uma diminuição da ação da noradrenalina que proporciona a resposta "luta e fuga" no animal.
Dopamina - é da classe das catecolaminas e também é um neurotransmissor excitatório. Tem ação no SNC no controle do movimento e do comportamento animal, relacionado também com náuseas e vômitos. Temos dois tipos de receptores D1 (D1 e D5) e D2 (D2, D3 e D4). O receptor D2 está relacionado com o SNC e sofre o bloqueio pelas duas categorias de neurolépticos, as fenotiazinas e butirofenonas.
O receptor D2, também é um receptor ligado a proteína G, então quando a Dopamina liga nesse receptor, fará com que a sublimidade alfa da proteína G desloque, ativando Adeniciclase e induzir uma série de alterações intracelulares.
Serotonina - autacóide, neurotransmissor excitatório. Está relacionado ao sono e a vigília, controle do humor, comportamento alimentar e ao vômito. Existem 3 tipos de receptores 5-hidroxitriptamina que são os 5HT1, 5HT2 e 5HT3. As fenotiazinas e butirofenonas bloqueiam um pouco os receptores do tipo 5HT2, ou seja, utilizando fenotiazinas e butirofenonas vai diminuir a ação da serotonina como neurotransmissor excitatório.
O receptor de serotonina é um receptor metabotrópico, ligado a proteína G ele é também transmembrana. Imagem mostra a serotonina se ligando em uma região do seu receptor.
Acetilcolina - é predominantemente excitatório. No SNC está relacionada ao sono, vigília, controle motor, aprendizagem e memória. Tem receptores tanto nicotínicos quanto muscarínicos. A nível de SNC temos uma ação mais muscarínica, lembrando que o nicotínico está presente a placa motora do músculo estriado esquelético a nível de SNP.
Histamina - ainda é pouco estudada ao papel como neurotransmissor, sendo então considerada um neuro-modulador, pois existem outras células que sintetizam e liberam a histamina. Está relacionada a vigília. Tendo os receptores H1 e H2, o receptor H1 sofre bloqueio pelas fenotiazinas.
Categorias dos neurolépticos
Fenotiazinas - são medicamentos bastante seguros. O mecanismo de ação é bloquear o receptor D2 de Dopamina, por isso as fenotiazinas são antagonistas do receptor D2 de Dopamina, lembrando que a dopamina é um neurotransmissor excitatório. Temos exemplos das fenotiazinas: a clorpromazina, levomepromazina e acepromazina. A acepromazina é muito utilizada na medicina veterinária. Doses baixas produz um efeito calmante geral, muito utilizado no auxílio da contenção de animaise também como pré-anestésico, para deixar o animal mais relaxado, tranquilo. É mais efetiva em cães e gatos. São antiarrítmicos, então é melhor que a adrenalina. E não apresenta efeito analgésico, ou seja, não retira a dor. É bem absorvida pela via enteral e pela via parenteral (via intramuscular), pode ser dada via oral e via intramuscular (na intramuscular o início da sedação ocorre após 30min da aplicação). A dose máxima mantém o animal durante 4 a 6 horas de sedação. Pacientes que tem função hepática prejudicada mantém o efeito sedativo por mais tempo, pois demora mais para metabolizar e eliminar, ficando o efeito sedativo por mais tempo. A proclorperazina é um potente antiemético, ou seja, evita a êmese/vômito, é interessante para transporte pois pequenos animais geralmente produzem muito vômito durante o transporte, então a proclorperazina ajuda. 
Efeitos colaterais: rigidez, inquietação e tremores, hipotermia, hipotensão (fenotiazinas podem bloquear os receptores alfa1 adrenérgicos) e diminuição do limiar convulsivo, podem promover convulsão em animais. Em equinos podem ocorrer o priapismo (ereção peniana). 
Fenotiazinas mais utilizadas na medicina veterinária: Acepromazina, que tem especialidade farmacêutica de nome Acepran. Cão e gato = 1 a 3mg/kg via oral e 0,03 -0,01mg/kg intramuscular ou intravenosa. Equinos = 0,02 -0,1 mg/kg intramuscular. Ruminantes = 0,05 mg/kg intravenosa.
Clorpromazina, que tem especialidade farmacêutica de nome Clorpromazina. Cão e gato = 1 a 3 mg/kg intramuscular e 3 a 8 mg/kg oral. Equino = 1 a 2 mg/kg intramuscular. Ruminantes = 0,2 a 1 mg/kg intravenosa.
Em todos os animais a dose de Clorpromazina deve ser maior que Acepromazina.
As fenotiazinas sofrem monitoração do Ministério da Agricultura da presença de clorpromazina e acepromazina e metabólitos na carne bovina, devido a possibilidade de ter clorpromazina e acepromazina na carne e promover hipotensão ortostática, icterícia, leucopenia, leucocitose e reações dermatológicas em humanos. 
Butirofenonas - são antagonistas do receptor D2 de Dopamina. Causam boa sedação, potencializam a ação de barbitúricos. Previnem a êmese induzida por alguns fármacos, principalmente analgésicos, então se o animal está sentindo muita dor e essa dor faz com que ele produza o vômito é interessante aplicar nesse animal as butirofenonas, prevenindo a êmese e com isso não irá eliminar o analgésico que foi dado via oral. Exemplo de butirofenonas: droperidol, haloperidol e azaperona. 
Efeitos colaterais: promovem a alucinação e até a agressividade nos animais, os efeitos são doses independentes e também causam uma discreta hipotensão pelo bloqueio alfa adrenérgico. 
As butirofenonas usadas na medicina veterinária: 
Azaperona, que tem como especialidade farmacêutica destress, desvet e suicalm, podem ser dados para suinos e gatos e a dose é de 2 - 8 mg/kg intramuscular.
Droperidol, que tem como especialidade farmacêutica inoval, em cães e gatos a dose é de 2-3 mg/kg intramuscular e 0,5 - 2 intravenosa. Em suínos a dose é de 0,1 - 0,4 intramuscular.
Benzodiazepínicos - Facilitam a neurotransmissão das sinapses GABAérgicas, ou seja, promovem o aumento da frequência de abertura dos canais de cloreto, pois o GABA é inibitório e quando se liga no receptor induz o aumento do canal de cloreto, transportando mais cloreto pro interior do neurônio. Os principais são os diazepan e midazolan. Os Benzodiazepínicos são Agonistas GABAérgicos.
O sítio de ligação dos Benzodiazepínicos não são os mesmos do neurotransmissor GABA, permite a abertura desse receptor GABAérgico, aumentando então a entrada de cloreto pra dentro da célula.
Os Benzodiazepínicos são considerados ansiolíticos, ou seja, abrandam o medo e a ansiedade sem causar sedação, considerados um tranquilizante mas não produzem uma boa sedação e cães e gatos. Eles tem um problema que eles agem inibindo o comportamento aprendido e podem causar excitação. Como pré-anestésico deve ser administrado junto a um opióide. Possui poucos efeitos colaterais cardio pulmonares. É muito utilizado em desordens comportamentais, como fobias, ansiedade, comportamento agressivo e medos crônicos em cães em gatos. A dosagem para cães é de 1 a 2 mg/kg de 1 a 3 vezes ao dia por via oral. Em gatos 0,5 mg/kg de 1 a 3 vezes ao dia, via oral ou intravenosa. Lembrando que a metabolização de gatos é muito mais comprometida e por isso tem a dosagem menor. 
É considerado um bom anticonvulsivante e miorrelaxante e quando administrado em excesso deve-se promover a administração do flumazenil que é o antagonista de diazepan e midazolan.
Benzodiazepínicos mais utilizados na medicina veterinária:
Diazepam, que tem especialidade farmacêutica diempax, valium, ansilive e noan, em cães e gatos é indicado para sedação e convulsão. Em bovinos, suínos e equinos é indicado para sedação, convulsão e pré-anestesia 
Midazolan, que tem especialidade farmacêutica dormonid, dormine, dormium, induson. Em cães, gatos e equinos é indicado para pré-anestesia. 
Clorazepan, que tem especialidade farmacêutica Rivotril, clonitril e clopan. Em cães é indicado como medicamento adjuvante na convulsão.
Alprazolan, que tem como especialidade farmacêutica frontal, tranquinal e apraz. Em cães e gatos é indicado para ansiedade.
Agonistas alfa2 adrenérgicos
Efeitos sob SNC: sedação, hipnose, relaxamento muscular, analgesia, depressão do centro vasomotor (deve tomar cuidado pois os Agonistas alfa2 adrenérgicos estão envolvidos com a pressão arterial).
Efeitos sobre SNP: bradicardia, aumento transitório da PA seguido de diminuição, redução da frequência respiratória e relaxamento da musculatura do trato respiratório. 
Os principais são: xilazina, detomidina e romifidina.
Xilazina é um dos fármacos mais antigos usados na medicina veterinária. Tem propriedades tranquilizante, relaxantes muscular de ação central e analgesia. Agem como como Agonistas pré-sinápticos que diminuem o influxo de cálcio via receptor alfa2 adrenérgico.
A xilazina se liga no receptor alfa2 e inibe a liberação de noradrenalina.
É utilizado para contenção de animais, promoção da analgesia (então mesmo ele sendo considerado um neuroléptico, que na maioria dos neurolépticos não estão envolvidos com a analgesia, os Agonistas alfa2 adrenérgicos podem diminuir a dor) e pré-anestésico. Administração intravenosa causa efeito imediato de 1 a 3 minutos e a administração intramuscular de 3 a 5 minutos para fazer o efeito.
Xilazina, tem como especialidade farmacêutica rompum, coopazine, sedazine, kensol e sedomim. É indicado para equinos, bovinos, ovinos, caprinos, suínos, cães e gatos.
Detomidina, tem como especialidade farmacêutica o domosedan, e é indicado para equinos e bovinos
Medetomidina que é 20 vezes mais potente para cães e gatos 
Romifidina, tem especialidade farmacêutica sedivet, que tem maior efeito em equinos. 
O excesso de xilazina pode ser revertido com ação da ioimbina, tolazolina e piperoxan.
AULA DO DIA 10/06 ANESTÉSICOS LOCAIS / OPIÓIDES
Anestésicos locais 
Características
A principal características dos anestésicos locais é que eles produzem um bloqueio reversível da condução nervosa, obviamente quando esses anestésicos locais são aplicados na concentração apropriada, ocorrendo também a recuperação completa da função nervosa, quando aplicado de forma correta e observa-se também a perda da sensibilidade dolorosa e motora desse animal. Não podem e não devem ser utilizados em áreas inflamadas, pois o processo de inflamação impede esse bloqueio da sensibilidade dolorosa e motora.
Histórico dos anestésicos locais
O primeiro anestésico local foi a cocaína, retirada de um arbusto andino Erythroxylon coca. Que possui efeitos analgésicos e anorexígenos. Após a descoberta da cocaína uma série de outros anestésicos locais foram sintéticamente obtidos. Então temos a procaína (sem efeitos de dependência e vasoconstrição), tetracaína, lidocaína, cloroprocaína, etidocaína, ropivacaína e bupivacaína. 
Farmacocinética
Todos atravessam a membrana plasmática do tecido nervosopor difusão, esse transporte é dependente da lipossolubilidade, então quanto mais lipossolúvel for o anestésico maior é a difusão. Os anestésicos depois de administrados entram e são absorvidos, essa absorção é muito influenciada pelo fluxo sanguíneo, quanto maior o fluxo sanguíneo maior o processo de absorção e obviamente tem uma distribuição muito maior nos órgãos onde se tem maior circulação sanguínea.
Biotransformação e Eliminação
Todos os anestésicos locais são biotransformados por uma série de enzimas plasmáticas no fígado e são eliminados pelos rins, ocorre a eliminação tanto desses metabólitos depois de biotransformados, como também pode ocorrer a eliminação do analgésico íntegro. 
Mecanismo de ação
Como mecanismo de ação desses anestésicos, todos agem no canal de sódio do neurônio, que é responsável pela entrada de cálcio e reversão da polaridade do neurônio. Lembrando que os canais de sódio possuem três constituições: podendo estar em Repouso onde a porta de ativação está fechada; pode se tornar Ativo, quando ocorre uma mudança da despolarização da célula e ele pode se tornar inativado, quando a comporta de inativação estiver fechada. Lembrando que esses canais de sódio eles se tornam ativados até um valor de despolarização de cerca de +35 mV (milivolts).
Como eles se ligam reverssivamente ao canal de sódio, eles vão impedir a geração e a condução do potencial de ação, promovendo um efeito analgésico e uma resposta motora. 
Esses anestésicos se ligam preferencialmente na forma inativada dos canais de sódio. Os sítios de ligação do anestésico se ligam na forma inativada dos canais de sódio impedindo a entrada de sódio. Como eles vão se adentrar pra dentro da membrana? Quanto mais lipofílico mais fácil será a ligação desse anestésico ao canal de sódio, como são tão lipofílicos ele vão entrar por difusão pela membrana plasmática do neurônio, entrando por entre os fosfolípides de membrana.
Uso dos anestésicos
Esses anestésicos por serem anestésicos locais, devem ser aplicados nas regiões próximas ao local de ação pois vai ser absorvido por difusão.
Os principais uso do anestésico é pra utilização em procedimentos cirúrgicos, para alívio das dores intensas, anticonvulsionantes e antiarrítmico.
Tipos de anestesia
Anestesia superficial ou tópica: que deve ser aplicada sobre a pele ou mucosa para provocar principalmente a perda da sensibilidade dolorosa. Pode ser usada nas mucosas do nariz, olho e boca e causar adormecimento local.
Anestesia por infiltração: onde são injetados pequenas quantidades por via intradérmica, subcutânea ou muscular.
Anestesia peridural: onde o anestésico local é injetado próximo do nervo para o bloqueio da condução nervosa.
Anestesia espinhal: onde ocorre a aplicação do anestésico no canal espinhal, pode ser dada a aplicação também próxima da membrana subaracnóidea, anestesia epidural ou peridural quando é injetado ao redor da dura-máter.
Anestesia intravenosa: deve ser feita com muita cautela, pois pode ocorrer a possível formação de necrose tecidual. Na intravenosa deve ser colocado um torniquete no vaso e aplicado dentro do vaso sanguíneo o anestésico após a interrupção com o torniquete.
Anestesia intra-articular: que é utilizada para fins diagnósticos, principalmente em equinos. 
Associação de anestésicos com outras substâncias
Os anestésicos locais podem ser associados com algumas substâncias, como a adrenalina e o bicarbonato. Cada uma dessas substâncias causam efeitos diferentes. A adrenalina é vasoconstritora, contraindo o vaso sanguíneo e com isso vai permitir uma menor absorção sistêmica do anestésico e o anestésico vai agir mais naquele local, produzindo um aumento da duração do efeito. Já o bicarbonato produz um aumento da potência anestésica através do aumento da forma não ionizada do anestésico. 
Efeitos tóxicos ou colaterais dos anestésicos locais
Os anestésicos devem ser aplicados no local correto, tomando cuidado na aplicação da concentração da quantidade efetiva para causar o efeito desejado. Pode ocorrer efeitos tóxicos ou colaterais dos anestésicos locais, que podem causar até a morte do animal. As principais membranas atingidas são as membranas dos neurônios do sistema nervoso central e também no coração. 
1- No SNC esse efeito tóxico vai compreender uma sequência de estimulação seguida de uma depressão, então observa-se uma euforia exagerada, excitação, confusão mental, inquietação, tremor e contrações musculares, que levam a convulsões seguida de perda de consciência e depressão respiratória que leva a morte do animal.
2- Os efeitos tóxicos ou colaterais no sistema cardiovascular, só é observado após altas concentrações sistêmicas e o principal local atingido é o miocárdio, que promove uma bradicardia e uma diminuição da força de contração, podendo levar o animal ao óbito também.
Principais anestésicos locais utilizados na medicina veterinária
Cloridrato de procaína, que tem a especialidade farmacêutica cloridrato de procaína.
Cloridrato de lidocaína, que tem a especialidade farmacêutica xylocaina, xylestin, novocol e cloridrato de lidocaína.
Cloridrato de tetracaína, que tem a especialidade farmacêutica cloridrato de tetracaína.
Cloridrato de buficavaína, que tem como especialidade farmacêutica cloridrato de buficavaína, marcaína e neocaína.
Cloridrato de prilocaína, que tem como especialidade farmacêutica citanest e citocaína.
Cloridrato de ropivacaína, que tem como especialidade farmacêutica naropin.
Cloridrato de procaína
É o anestésico de mais curta duração, durando de 30 até 60min. Pode ser utilizado adrenalina para aumentar um pouco a duração. Infelizmente ele tem sido utilizado em cavalos para anestesiar principalmente os membros inferiores, para melhorar o rendimento em cavalos de corrida. Não deve ser utilizado junto com as sulfonamidas, pois reduz a ação desses medicamentos. Pode ser utilizado na anestesia infiltrativa (ex: caudectomia), anestesia epidural (ex: cesariana) e na anestesia perineural.
Cloridrato de lidocaína
Tem uma ação anestésica o dobro da procaína, durando de 60 a 120min. Pode ser utilizado adrenalina para aumentar a duração. 2x mais potente que a procaína. Tem ação antiarrítmica. Não deve ser utilizada em animais gestantes e observa-se efeitos colaterais como náuseas, vômitos, tremores e sonolência. Pode ser utilizada na anestesia tópica em felinos e equinos no auxílio da intubação orotraqueal e também em uma anestesia infiltrativa, epidural e perineural em pequenos e grandes animais.
Cloridrato de buficavaína
Tem uma ação bem mais duradoura, chega a produzir anestesia de 2 a 4 horas. 4x mais potente que a lidocaína. Tem ação antiarrítmica, então deve-se tomar cuidado com a monitoração da atividade cardiovascular.
Cloridrato de tetracaína
É utilizado para anestesia tópica e chega a ser 10x mais potente que a procaína.
Opióides
O organismo contém alguns opióides endógenos que são liberados frente a uma série de estímulos, entre esses opióides endógenos nós temos as endorfinas e as encefalinas. 
Alguns opióides também presentes em plantas, sendo que o mais importante é o ópio extraído das papoulas roxas, que é uma mistura de uma série de substâncias que contém principalmente morfina e codeína. Depois de identificado esses opióides presentes em plantas, atualmente existe uma série de medicamentos sintéticos que tem o efeito analgésico muito importante, como butorfanol, buorenorfina, metadona, fentanil, heroína e etc.
Ópio 
O ópio foi identificado em uma papoula do oriente chamado Papaver somniferum. É um líquido leitoso, que contém uma mistura de opiáceos, principalmente morfina e codeína.
Análogo da morfina 
Agonistas: morfina, heroína e codeína.
Agonistas parciais: nalorfina e levalorfan.
Antagonistas: naloxona.
Derivados sintéticos
Fenilpiperidinas (meperidina e fentanil)
Metadona (metadona e dextropropoxifeno)
Benzomorfan (pentazocina)
Tebaina (etorfina)
O fentanil, meperidina e etorfina têm sido muito utilizados como analgésicos muito potente.
Receptores opióides
Já foram identificados três tiposde receptores, o (mi), (omega) e (kapa) e também muitos subtipos de receptores. A maioria dos fármacos tem uma ação preferencial no tipo de receptor (mi).
Mecanismo de ação
Todos esses receptores e subtipos de receptores são metabotrópicos acoplados a proteína G. Tanto os opióides naturais quanto os sintéticos vão promover a hiperpolarização da célula nervosa, promovendo a abertura dos canais de potássio (efluxo de potássio) e a inibição dos canais de cálcio da membrana, com essa hiperpolarização ocorre a inibição da deflagração do potencial de ação e inibindo também a liberação de neurotransmissores, principalmente os neurotransmissores excitatórios.
Principais medicamentos opióides na medicina veterinária
Na medicina veterinária a droga padrão é a morfina, que é utilizada pro alívio da dor crônica, principalmente em pacientes terminais com câncer, os que sofrem uma dor aguda, no parto e também nas dores pós-operatórias.
É usada para o alívio da dor, principalmente em cães e usada como tranquilizante em gatos, cavalos, porcos e vacas.
Morfina farmacocinética
A administração pode ser via subcutânea (o efeito é bem rápido), via intramuscular e intravenosa (½ da dose SC e IM). Esses opiáceos são biotransformados no fígado e são eliminados pela urina.
Efeitos terapêuticos
Tem um potente efeito sobre a dor física e psicológica. Esses opióides não alteram a sensação de tato, visão e audição. A sedação ocorre em níveis diferentes em diversas espécies animais, por exemplo no cão, macaco e homem causa sedação, enquanto que em gatos, equinos, suínos, bovinos, caprinos e ovinos causa excitação.
Efeitos colaterais 
Os efeitos colaterais varia entre diversas espécies animais, por exemplo no cão pode promover o vômito e em suínos e aves não provoca o vômito/êmese. A ativação desses receptores se faz na área prostrema do terceiro ventrículo, causando náuseas e vômitos, podendo causar também depressão respiratória que pode levar o animal ao óbito. A utilização desses analgésicos muito potentes devem ser utilizados sempre com a monitoração da atividade respiratória. A utilização desses medicamentos também afeta a termorregulação, que ocorre essas grandes variações entre as diferentes espécies animais, no cão, macaco e humanos causa hipotermia, enquanto nos bovinos, ovinos, caprinos equinos e gatos produz hipertermia. Além dos efeitos colaterais mencionados anteriormente, os animais apresentam uma constipação intestinal muito intensa, bradicardia e vasodilatação e promove uma grande liberação de histamina, causando coceira, urticária e prurido. A morfina causa dependência, então a retirada desses opiáceos precisa ser feito com muito cuidado, precisar ser feito um "desmame" da utilização desse tipo de medicamento. Em gatos, equinos, suínos e bovinos causam muito medo, inquietação, hiperatividade e febre, precisando então administrar um tranquilizante nesses animais