Ativação do Linfócito T

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ATIVAÇÃO DO LINFÓCITO T 
A imunidade celular e importante para o combate a microrganismos intracelulares de dois tipos: 
· Microrganismos Fagocitados que podem sobreviver dentro dos fagos lisossomos.
Ex: Bacteria’s Intracelulares, Fungos, Protozoarios
· Microrganismos não fagocitados que rompem a vesícula do fago lisossomo escapam e ficam no citoplasma sobrevivendo.
Ex: Virus, Riquetsias, Protozoarios
· Vírus – se ligam aos receptores celulares, penetram na célula, invadem a maquinaria celular, o ácido nucleico deles se acopla a maquinaria celular e a célula começar a produzir e sintetizar proteína viral no citoplasma e forma novas partículas virais nesse citoplasma.
· É importante ativar o linfócito t, que está mediar a imunidade celular e essa imunidade celular é importante para combater esses microrganismos intracelulares.
· ETAPAS DA ATIVAÇÃO DO LINFÓCITO T
· O Antígeno e conduzido e levado aos órgãos linfócitos secundários (local onde ocorre a apresentação dos antígenos para o linfócito T e ativação desse linfócito);
· Esse antígeno pode chegar livre ou retido a uma célula dendrítica. Se ele chegou livre a célula dendrítica que está no órgão linfoide secundário (linfonodo) vai capturar, processar esse antígeno e apresentar esses antígenos via Molécula de MHC – Se for a molécula de MHC de classe 2, a molécula que reconhece esses antígenos são as moléculas de TCD4. Se for moléculas do MHC de classe 1 que apresentar esse antígeno processado, ativa as moléculas TCD8;
· Ali mesmo nesse órgão linfoide, essas células vão entrarem expansão global, ou seja, a partir de uma única célula que viu esse antígeno se gera várias células idênticas, com receptores de linfócito T idênticos capaz de combater esse antígeno;
· Diferenciação dessas células..
· Essas células depois de expandidas, algumas vão ficar nos órgãos linfoides – chamados de Linfócito T folicular (CD4) – e a maioria das células vão sair e se chamar Células Efetoras que já são diferenciadas e vão entrar na circulação, ou seja, a célula efetora é uma célula que já encontrou um antígeno, que vai eliminar o antígeno;
· Essa célula efetora na circulação vai migrar até o foco da infecção. No local da infecção as células TCD4 vão encontrar com esse antígeno que está sendo apresentado pelo macrófago – no caso os microrganismos intracelulares que ficam dentro de vesículas fagolissosomicas – ele vai aumentar a capacidade desse macrófago a matar. Aumentar o poder microbicida desse macrófago, aumentar o número de leucócitos e ativar o Processo Inflamatório;
· O linfócito TCD4 quando chega ao local da infecção, encontra células infectadas por vírus, por exemplo, células que não são apresentadoras de antígenos que possuem MHC de classe 1, expressando esse peptídeo viral. Ou seja, ela reconhece esse peptídeo, com essa ligação ela vai ser ativada a destruir, eliminar e induzir a apoptose dessa célula alvo;
· Enquanto a célula TCD4 aumentar a capacidade microbicida do fagocito, estimula a inflamação a célula CD8 destrói, mata e induz a apoptose da célula infectada.
· ETAPAS DA ATIVAÇÃO DO LINFÓCITO T
· Reconhecimento de antígeno: captura do antígeno, processamento desse antígeno e a apresentação desses antígenos via moléculas de MHC. Se for Antígeno Exógeno as células vão capturar, processar e apresentar esse antígeno via MHC de classe 2, se for Antígeno Endógeno (vírus) ele vai ser processado pelo proteoma e apresentado via moléculas de MHC de classe 1. 
As células dendríticas são importantes nesse momento para capturar esse antígeno, processar e apresentar esse antígeno via MHC de classe 1 para os linfócitos CD8 ou via MHC de classe 2 para os linfócitos CD4. 
· Ativação: depois de reconhecer esses antígenos, foi gerado sinais e esse linfócito T é ativado. A célula T começa a produzir citocinas como, por exemplo, a IL-2 que começa a agir em células próximas e no próprio linfócito T, essa IL-2 faz com que esse linfócito entre em expansão clonal, tenha e gera um sinal de sobrevivência para que essa célula continue nas suas etapas. 
· Expansão Clonal: a partir dessa célula inicial que encontrou com o antígeno é gerado várias células filhas que nunca encontraram com um antígeno, mas que possuem seus receptores de antígenos iguais a essa primeira célula, são clones.
· Diferenciação: Células Efetoras que vão sair dos órgãos linfoides secundários e vão para os órgãos alvo, o local onde estar ocorrendo a infecção e gerada esse momento as Células T de Memória que não e efetora e fica circulando, fica nos órgãos linfoides para um segundo encontro com o mesmo antígeno.
· Funções Efetoras: o que a célula vai fazer para eliminar esse microrganismo. A liberação dessa citocinas, a ação das citocinas que vão ser liberadas. O Linfócito TCD4 tem várias funções, ele vai liberar as citocinas que vão ajudar na ativação do macrófago, faz com que o macrófago aumente o seu poder microbicida para facilitar melhor, ele age nas células B, para ajudar na produção de anticorpos. Célula Efetora CD8 – linfócitos T citotóxicos- decretam também citocinas, eles têm a capacidade de matar células infectadas por vírus por exemplo, e a capacidade de ativar macrófagos, pois liberar uma citocina que ajuda na ativação do macrófago. 
· MOLÉCULAS ENVOLVIDAS NA ATIVAÇÃO DE CÉLULAS T
· Tanto o linfócito CD4 e o CD8 precisam que o TCR do CD4 reconheça o peptídeo antigênico que foi processado e apresentado pela molécula de MHC de classe 2 e o CD4 reconhece uma região constante que nunca muda na molécula de MHC de classe.
· O TCR do CD8 reconhece o peptídeo antigênico que foi processado e apresentado na molécula de classe 1. O TCR reconhece tanto peptídeos antigênico, quanto regiões do MHC e a molécula do CD8 reconhece porções constantes do MHC de classe 1. (Primeiro sinal para que exista a ativação do linfócito T). Existem moléculas que ajudam essa célula a se ligar e ficar próximas das outras.
A molécula CD4 se liga nas regiões constantes da molécula do MHC de classe 2.
O CD4 e um co-receptor e o TCR e o receptor.
· E necessário um co-receptor para fazer a transdução do sinal e o reconhecimento e feito por um receptor de antígeno, que não tem moléculas por si só para induzir essa transdução do sinal, para ativar outras moléculas, proteínas e enzimas para ativar o linfócito T. 
· Outras moléculas também vão ajudar nessa ativação como: CD3, cadeia zeta que são importantes na transdução desse sinal, na ajuda dessa sinalização. 
· A célula apresentadora e o linfócito precisam ficar unidos por um bom tempo e esse sinal seja ativado, pois se só tiver o TCR e CD4 não há uma garantia de ativação, para que ocorra essa transdução do sinal, e para isso irá ter moléculas de adesão que são proteínas que são importantes da ligar uma célula a outra e garantir ativação desse linfócito.
· Algumas moléculas estão envolvidas na ativação e outras na adesão.
· Existem moléculas que vão garantir um segundo sinal de ativação que e o CD28 e a B7-2 e outras moléculas que vão fazer regulação negativa, que vão inibir esse linfócito T. Porque uma hora e necessário cessar essa resposta imunológica, para que haja um controle dessa resposta imune e não super ative os linfócitos T. 
· Primeiro Sinal de Ativação: é quando um receptor das células T para antígenos (TCR) e o cor receptor CD4 ou CD8, reconhecem juntos o complexo formado por antígenos peptídicos e moléculas do MHC nas células apresentadoras de antígenos. Isso ocorre nos órgãos linfoides secundários. 
· Se não há infecção os peptídeos são próprios, a célula apresentadora em repouso ainda não expressa algumas moléculas em sua superfície. 
· Segundo Sinal de Ativação: há uma interação de moléculas da membrana do linfócito T com seu ligante nas moléculas que vão ser expressas na membrana das células apresentadoras. 
· Quais são essas moléculas
São moléculas chamadas de Co-estimuladoras.
· A ativação total do linfócito T depende da interação, da ligação dessas moléculas co-estimuladoras presentes nas células apresentadoras de antígeno. Essas moléculas só estão presentesquando se tem microrganismos, estímulo da presença dessas moléculas na superfície da apresentadora, a citocina da imunidade inata também estimula a expressão dessas moléculas nas células apresentadoras. 
· Depois do primeiro sinal, com a presença de um processo infeccioso, a imunidade inata está trabalhando e já ativou essas moléculas nas células dendríticas, o linfócito T vai fazer o segundo sinal. Ele vai interagir a molécula da membrana dele chamada de CD28 com a molécula que foi expressa nas células apresentadoras de antígenos que é o B7.
· Quando se fala em ativação do linfócito T, se fala em células dendríticas (apresentadoras). 
*Macrófago só ativa células efetoras*
· Se a célula dendrítica está em repouso ela não expressa as moléculas co-estimuladoras, então o linfócito até pode se ligar ao antígeno, mas não será ativado, pois as células dendríticas não tem as moléculas co-estimuladoras para fazer o segundo sinal. Esse linfócito T fica enérgico, sem resposta, porem ele não é destruído, mas ele não tem mais capacidade funcional.
· As moléculas de adesão vão favorecer a ativação, deixando o linfócito T e a célula dendrítica próximas, ligadas uma na outra por muito mais tempo, garantindo essa ativação celular. 
· A molécula CD40 também e uma molécula co-estumulatoria, que tem um papel indireto na ativação do linfócito T. CD40L é um ligante que está presente no linfócito T. Elas são importantes na ativação dos linfócitos T efetores nos tecidos, no segundo sinal ela tem uma participação indireta. 
*A ativação é mais forte quando acontece uma ligação do B7 com o CD28. 
· Depois que ocorreu o primeiro sinal, a transdução, nesse momento ocorre a ligação nas células T do ligante de CD40.
· CD40 da apresentadora e CD40L no linfócito T, quando essa ligação e feita há um aumento também de moléculas B7 nas células apresentadoras, isso e importante para que CD28 se ligar no B7 e há o segundo sinal do linfócito T e o sinal de ativação é mais forte, as células dendríticas liberam citocinas que vai potencializar a ativação do linfócito T, levando ele a proliferação. 
· O PAPEL DA IL-2
Assim que ocorre o segundo sinal de ativação, o linfócito T, começa a liberar, produzir e secretar uma citocina chamada de IL-2, que age em células e tem uma função sobre esse linfócito T que há estar produzindo. Ela se liga nesses receptores de IL-2 e aumenta afinidade desse receptor, ou seja, pouquíssimas concentrações já se ligam nesses receptores de alta afinidade.
· Porque essa IL-2 é importante nesse momento
Porque essa citocina que vai fazer a expansão clonal, ela que vai induzir o sinal de sobrevivência para que o linfócito T faça a expansão clonal e diferenciação.
Ela vai gerar e fazer a manutenção de células T regulatórias.
· Nesse momento há uma pequena diferença entre os linfócitos TCD4 e os LINFOCITOS TCD8
Os linfócitos CD4 são células que produzem muita IL-2, e os CD8 produzem uma quantidade muito pequena de IL-2.
O CD4 que controla toda a resposta de imunidade celular.
· SUBGRUPOS DE LINFOCITOS T CD4
São linfócitos que vão sair dos linfonodos, linfócitos efetores. São 3 Subgrupos de células T auxiliares, chamados de TH1, TH2 e TH17. Cada célula dessa produz um padrão de citocinas:
· TH1: produz uma quantidade muito grande de IFN-gama (ativar macrófagos e ajudar o linfócito B na produção de IgG, isso para combater microrganismos intracelulares) e produz IL-12.
Papel nas doenças: dano no tecido de doenças autoimunes e infecções crônicas.
· TH2: produz muita citocina IL-4, IL-5 e IL-13 (ativação de mastócitos, eosinófilos; levar a produção de IgE e ativam o macrófago que é importante na cicatrização, no reparo; importantes para eliminar vermes, helmintos).
Papel nas doenças: reações alérgicas.
· TH17: recebe esse nome por produzir IL-17 e a IL-22. (participação importante em processos inflamatórios; ativa monócitos; atrai neutrófilos principalmente para o local da infecção; combate a bactérias extracelulares).
TGF-beta, citocina que tema a tendência de inibir Th2 e Th1.
Papel nas doenças: doenças autoimunes e inflamatórias.
Quando essas células liberam citocinas, são essas citocinas que vão agir em outras células e darão a função de cada célula, ou seja, o mecanismo efetor é a ação dessas citocinas. 
· O que faz uma célula se diferenciar nesses subgrupos 
Elas são diferenciadas pelas citocinas que estão presentes no ambiente, que são citocinas mediadas e reguladas pelo microrganismo.
Se um indivíduo alérgico começa a ativar TH1, produzir as citocinas TH1 ele irá resolver essas reações alérgicas. Quando individuo precisa responder TH1 e responde TH2 ele pode ser suscetível a algumas doenças. 
· ATIVAÇÃO DA CÉLULA T CD8
· Ele é ativado pelos antígenos que estão sendo apresentados pelo MHC de classe 1, as células dendríticas fagocitam as células infectadas por vírus e processam esses antígenos viam MHC de classe 2 e ocorre um rompimento no fago lisossomo, esse antígeno vai para o citoplasma e ele apresentam via MHC de classe 1 esse antígeno, chamado de apresentação cruzada, onde uma célula dendrítica tem a capacidade de fagocitar uma célula infectada por vírus e apresentar esse antígeno via moléculas de classe 1 e classe 2.
· Quando isso acontece, se consegue fazer o primeiro sinal com os linfócitos CD8 e as células apresentadoras e o segundo sinal.
· O linfócito CD4 também é ativado, libera citocinas IL-2 que faz com essas células de CD8 tenham um sinal de sobrevivência, entrem em expansão clonal e diferenciação de linfócitos efetores.
· RECEPTORES INIBITORIOS
São importantes para inibir sinal de ativação de ativação do linfócito T, porém só são expressas quando o linfócito já foi ativado. 
A célula T reconhece o antígeno; se não há um segundo sinal ela é bloqueada, sem resposta.
Receptor inibitório CTLA-4 nos linfonodos e nos órgãos linfoides secundários se liga ao B7 e há uma inibição do linfócito T e fica enérgico. 
Os receptores inibitórios agem inibindo o linfócito T e regulando a resposta imune. O PD-1 age nos tecidos periféricos nos linfócitos efetores. 
· Moléculas Inibitórias (CTLA-4 e PD-1): são proteínas homologas a CD28, ou seja, se ligam a moléculas que o CD28 se liga (B7-1, B7-1). Assim diferentes membros da família de CD28 estão envolvidos na ativação e inibição das células T. 
Os protótipos dos receptores inibitórios são CTLA-4 que agem na ativação das células virgens, os quais, assim como o CD28, reconhecem o B7-1 e B7-2 nas APC, e PD-1, que reconhece ligantes diferentes, mas estruturalmente relacionados em muitos tipos celulares.
· LINFÓCITOS T AUXILIARES
· São as células chave da imunidade celular, porque ele vai ativar macrófagos; produz citocinas para ajudar na ativação do CD8 e estimula o linfócito B a produzir anticorpos. 
· No momento em que o linfócito TCD4 encontra com macrófago, apresentando para ele o antígeno, ele já esta no tecido que está ocorrendo a infecção, esse linfócito efetor ele se liga através do seu PCR e reconhece esse antígeno que esta sendo apresentado e ligado ao MHC de classe 2 e faz outra ligação que e a molécula CD40 no macrófago com seu ligante. Essa ligação mais a liberação de citocinas do linfócito T, ativa o macrófago, faz com que esse macrófago aumente a capacidade microbicida dele e leve a destruição desses microrganismos que estão dentro do fago lisossomo.
· Ativação do linfócito TCD4 no linfócito B. Nos folículos (linfócito B), o linfócito folicular vai ajudar na destruição do microrganismo que está nos órgãos secundários, como ele também vai para o folículo ajudar a ativação do linfócito B. 
 
TH2
IL-4 Inibir TH1
IFN-gama Inibir TH2
IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 E IL-13
IL-4
Mastócitos 
IL-2, INF-alfa, TNF-beta
TH1
TH0
IL12, ING-gama
APC
Células NK
Macrofágos 
Antígenos