Farmacocinética: Absorção, Distribuição e Eliminação

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Farmacocinétic�
A farmacocinética é o estudo qualitativo e quantitativo da dinâmica da
absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos fármacos.
Vias de administração, absorção, distribuição e eliminação de fármacos
Conceitos importantes:
Remédio: qualquer recurso usado com fins terapêuticos.
Medicamento: produto farmacêutico usado com fins terapêuticos, profiláticos e
diagnósticos, contendo um ou mais princípios ativos (fármacos).
Fármaco: substância quimicamente definida com atividade biológica/princípio
ativo de um medicamento.
Caso clínico:
Paciente idoso, hipertenso e diabético com uma infecção grave causada por
microrganismos sensíveis à Vancomicina, mas resistentes a outros
antimicrobianos, recebe uma prescrição médica na qual consta o uso da
vancomicina (800 mg/dia IV 1x por dia por 14 dias). Com base nos aspectos
farmacocinéticos da vancomicina, seria indicada a monitorização de da
concentração plasmática? Seria importante também solicitar uma avaliação da
função renal do paciente que iria receber a vancomicina? Aspectos principais
que devem ser considerados nesse caso para a indicação dessa monitorização.
Importância da farmacocinética:
- previsão de eficácia, efeitos adversos, toxicidade e relação
concentração-resposta;
- observação de absorção, distribuição, metabolismo e excreção;
- análise dos fatores clínicos, como
- condição do paciente e gerenciamento de terapia (diminuir os riscos e
individualizar a terapia);
- outros fatores a serem analisados: via de administração, forma
farmacêutica, tolerância-dependência, resistência, idiossincrasias e
interações medicamentosas.
Analisando esses fatores, determinamos o regime posológico. O objetivo é
determinar a concentração do fármaco no local de ação que seja capaz de
promover um efeito terapêutico.
Margem de segurança:
- indica a distância entre o nível terapêutico e o nível tóxico de uma droga
Aumentando a concentração da dose ou diminuir o intervalo de tempo de
administração, há um aumento do aparecimento de efeito adverso indesejado.
O efeito terapêutico desejado corresponde à janela terapêutica, o que consiste à
fase de maior segurança para o paciente. Isso possibilita o manejo da
administração do fármaco e de sua dosagem.
Análise quantitativa do curso temporal após a administração do fármaco:
A dose administrada é liberada e absorvida, caindo na circulação sistêmica e,
posteriormente, sendo distribuída pelo líquido extracelular, chegando ao espaço
intracelular. A medida que o fármaco é distribuído, ele é metabolizado e
excretado.
No espaço intracelular, existe o sítio de ação do fármaco, de onde partem os
efeitos desejados e os efeitos adversos.
Concentração plasmática vs tempo:
- maneira de administrar o fármaco (dose e intervalo entre doses) deve ser
tal que faça com que a concentração plasmática esteja (durante certo
tempo) dentro da faixa terapêutica.
No gráfico de dose única, é possível observar a absorção, a janela terapêutica e
o efeito subótimo. No gráfico de doses múltiplas, observa-se uma estabilização
da dose na janela terapêutica. Acima da dose de janela terapêutica, encontra-se
a fase tóxica.
Analisando as etapas da curva de concentração plasmática vs tempo:
A análise dessa curva é importante para determinar a posologia do
medicamento, estabelecendo suas faixas subótima, terapêutica e tóxica.
A administração fora do intervalo de doses provoca a saída do fármaco da
janela terapêutica, prejudicando o tratamento. A dose administrada não deve
ser dobrada em caso de esquecimento de dose, pois pode-se alcançar a faixa
tóxica.
Translocação dos fármacos:
O fármaco precisa transpor camadas celulares, o que pode ocorrer por meio de
difusão passiva através dos lipídeos, transporte (ativo ou passivo) mediado por
carreadores de membrana e endocitose.
a.) Difusão passiva através dos lipídeos: passagem do fármaco entre barreiras.
A taxa de translocação do fármaco em mol/min depende da quantidade de
fármaco (lei de Fick). Esse processo ocorre para fármacos com baixo peso
molecular, mas pode se dar tanto com compostos neutros, quanto com
compostos ionizados. Entretanto, para moléculas iônicas, o transporte é
dificultado, uma vez que ocorre o processo de repulsão eletrostática.
Substâncias lipossolúveis se difundem mais facilmente pela membrana que
separa dois compartimentos aquosos, atingindo rapidamente o equilíbrio de
concentração. Já substâncias com baixa solubilidade em lipídeos se difundem
mais lentamente através da membrana.
A maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas, presentes em solução na
sua forma ionizada (maior hidrossolubilidade) ou não ionizada (maior
lipossolubilidade). A forma não ionizada é preferível, pois a translocação desta
substância pela membrana é mais fácil do que quando ionizada. A relação de
fármacos ionizados/não ionizados é expressa pela equação de
Henderson-Hasselbalch, de acordo com o pKa da substância e do pH do
compartimento.
Exemplo:
A aspirina é um ácido fraco. Ela é absorvida no estômago, onde o pH é 2,0, na
sua forma não ionizada. Em seguida ela é transferida para o sangue, onde o pH
é 7,4. A aspirina é transformada na forma iônica, o que impede que a aspirina
retorne para o estômago, o que consiste num aprisionamento iônico.
Drogas ácidas vs drogas básicas:
As drogas ácidas encontram-se majoritariamente não ionizadas em pH ácido,
enquanto as drogas básicas encontram-se majoritariamente não ionizadas em
pH alcalino.
b.) Transporte mediado por carreadores de membrana: é realizado por
proteínas transportadoras e caracteriza-se por seletividade e saturação.
O transporte mediado por carreadores de membrana pode ser por difusão
facilitada, sendo essa a favor do gradiente eletroquímico e sem gasto de ATP, ou
por transporte ativo, sendo esse contra o gradiente eletroquímico e com gasto
de ATP.
Esse tipo de transporte é importante na absorção de fármacos, nas excreções
hepatobiliar e urinária e na passagem de substâncias pela barreira
hematoencefálica. Existem transportadores de influxo e de efluxo, levando o
fármaco de fora para dentro da célula e vice-versa. Os transportadores de
efluxo encontram-se principalmente na barreira hematoencefálica, nos rins e no
fígado, sendo a glicoproteína P o principal desses transportadores.
Existem substâncias que podem afetar a atividade dos transportadores,
causando inibição ou indução, propiciando vários processos de interação
medicamentosa.
c.) Endocitose: processo mediado por receptores (exs.: via clatrina e claveólas).
Esse processo pode ser por pinocitose ou transporte vesicular.
Etapas pós administração do fármaco:
a.) Absorção: processo de translocação do fármaco do seu sítio de
administração até a circulação local.
O intervalo de doses é administrado de acordo com o tempo de absorção do
fármaco.
Na corrente sanguínea, o fármaco encontra-se biodisponível.
A absorção é influenciada pela solubilidade em lipídeos, forma farmacêutica e
concentração administrada. A via de administração depende do pH, do fluxo
sanguíneo local e da área total de aplicação.
Dentre as formas farmacêuticas, podemos citar as líquidas, as de liberação
controlada (imediata, retardada ou prolongada), as pomadas, adesivos, pós e
gel, injeções, aerosóis, entre outras. Cada forma farmacêutica exige uma forma
de administração adequada, sendo elas: via trato gastrointestinal (via oral,
sublingual e retal), parenteral (intramuscular, subcutânea e intravascular), via
trato respiratório (inalatória) e via pele e mucosas (tópica, transdérmica e
trasmucosa).
A via de administração é escolhida de acordo com as características da droga,
com a velocidade de absorção e de acordo com a conveniência.:
● via oral:
- vantagens ➟ cômoda, econômica, segura, satisfatória, indolor e permite
autoaplicação e reversão em casos de superdosagem;
- desvantagens ➟ nem sempre há cooperação do paciente, nem toda
droga pode ser administrada dessa maneira, existem drogas irritantes do
trato gastrointestinal, o efeito é demorado, o metabolismo é de primeira
passagem e há irregularidadede absorção.
● via sublingual:
- vantagens ➟ ação relativamente rápida (absorção com acesso direto à
veia cava, chegando à circulação sistêmica), utilizada em fármacos
instáveis no pH estomacal ou que são rapidamente metabolizados pelo
fígado, evita o metabolismo de primeira passagem;
- desvantagens ➟ fármacos com sabor desagradável e irritantes para a
mucosa.
● via retal:
- vantagens ➟ administração em crianças incapazes de deglutir e pacientes
com vômito ou inconscientes;
- desvantagens ➟ absorção incompleta, efeito de primeira passagem, 50%
do fármaco sofre metabolismo de primeira passagem (taxa menor do
que a da administração oral).
● via parenteral:
- vantagens ➟ ação rápida e aplicação sem cooperação do paciente;
- desvantagens ➟ dolorida, menos segura, requer técnica e assepsia e pode
apresentar reações adversas.
No estômago, a área de absorção e a irrigação são desfavoráveis, devido à
baixa quantidade de microvilosidades e à baixa irrigação. Nesse órgão, o pH
ácido favorece a absorção de drogas ácidas.
No intestino, a área de absorção e a irrigação são favoráveis, devido à grande
quantidade de microvilosidades e à alta irrigação. Nesse órgão, entretanto, a
absorção de drogas ácidas depende da grande quantidade de microvilosidades,
dado que o pH é desfavorável. No intestino, o pH básico favorece a absorção de
drogas básicas.
O trânsito do fármaco por esses órgãos também influencia na absorção.
Do intestino delgado, o fármaco segue para a veia porta e chega ao fígado,
onde ocorre a primeira passagem do fármaco, sendo ele metabolizado pela
enzima citocromo P450 antes de chegar à circulação sistêmica. Esse efeito
dificulta a distribuição do fármaco pelo organismo, uma vez que ele torna-se
menos impermeável.
Para uma mesma via de administração, a taxa de biodisponibilidade pode variar
conforme as condições locais e a forma farmacêutica.
Biodisponibilidade:
- proporção de fármaco inalterada que passa para a circulação sistêmica
após a administração;
- propriedade ligada à extensão e à velocidade de acesso de um fármaco à
circulação sistêmica.
A extensão é avaliada pelo fator de biodisponibilidade:
- F (0 a 1) ➟ fração da dose que entra na circulação sistêmica (ex.: via
vascular - F = 1)
A administração via oral reduz a biodisponibilidade, devido à baixa solubilidade,
à absorção incompleta no trato gastrointestinal e à biotransformação na
mucosa e/ou no fígado.
A extensão de absorção indica a quantidade de fármaco absorvida e varia
conforme a dose administrada e com os processos que influem na absorção
(biodisponibilidade).
A taxa de absorção indica a velocidade de absorção e varia conforme a via de
administração.
Os parâmetros farmacocinéticos para a análise da biodisponibilidade são:
concentração plasmática máxima, tempo para a concentração plasmática
máxima ser atingida e a biodisponibilidade em si, calculada por meio da área
sob a curva do gráfico concentração vs tempo.
b.) Distribuição: transferência reversível do fármaco pelos tecidos e líquidos
corporais.
O parâmetro farmacocinético de distribuição é o volume de distribuição, o qual
relaciona a quantidade de fármaco no organismo com a quantidade de fármaco
no plasma. Esse volume é a medida do espaço aparente do organismo capaz de
conter uma determinada concentração do fármaco.
A distribuição é determinada por: características de solubilidade dos fármacos,
fluxo sanguíneo a diferentes órgãos, ligação do fármaco a diferentes tecidos e
estruturas e ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas.
- Características de solubilidade dos fármacos: determina a passagem
através de membranas celulares, determinando, assim, o quanto a droga se
distribui pelo organismo.
- Fluxo sanguíneo a diferentes órgãos: órgãos com maior fluxo sanguíneo
tendem a entrar em equilíbrio com o fármaco mais rapidamente do que os
locais menos irrigados.
As drogas mais hidrossolúveis apresentam maior distribuição em tecidos mais
aquosos, enquanto para as drogas lipossolúveis, isso ocorre em tecidos mais
gordurosos. Isso faz com que, em obesos, possa ocorrer a formação de
depósitos de fármacos no tecido adiposo. Consequentemente, ocorre a
manutenção das concentrações plasmáticas após a finalização do tratamento, a
redução das concentrações plasmáticas iniciais e um tempo de ação
prolongado.
Os fármacos chegam ao sangue e, à medida que passam pela circulação
sanguínea, chegam aos órgãos mais irrigados. Para chegarem aos tecidos
magros, os fármacos levam mais tempo. A gordura é o último compartimento
corporal a ser alcançado pelos fármacos.
- Ligação do fármaco em diferentes tecidos: diferenças de pH,
lipossolubilidade do fármaco e ligação a componentes celulares são
características que podem promover reservatórios de fármacos.
- Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas: a proteína plasmática
mais abundante é a albumina, a qual apresenta maior afinidade por se ligar a
fármacos de caráter mais ácido. Também há as proteínas α1, as quais
apresentam caráter ácido e, portanto, se ligam mais facilmente a fármacos
básicos.
Os fármacos ligados a proteínas plasmáticas apresentam menor efeito
terapêutico. Portanto, eles devem ser administrados em dosagens maiores. Os
fármacos livres no sangue apresentam maior efeito terapêutico, apresentando,
consequentemente, mais fatores adversos. Assim, pacientes com déficit de
albumina devem ser mais monitorados.
c.) Metabolismo: é o conjunto de transformações químicas mediadas por
enzimas que as substâncias sofrem no interior do organismo.
O metabolismo é importante, pois, geralmente, ele aumenta a hidrossolubilidade
do fármaco. Os fármacos ionizados apresentam sua absorção limitada, não
passando de maneira fácil para os órgãos e tecidos. Assim, consideramos que o
fármaco está inativado e pronto para ser excretado pelos rins.
O metabolismo é responsável por alterações na atividade do fármaco: término
de ação de um fármaco, facilitação da excreção e ativação de fármacos.
Existem os pró-fármacos, os quais são administrados em sua forma e, para se
tornarem metabólitos ativos, precisam sofrer reações pelo metabolismo. O efeito
desses fármacos é mais lento.
O fígado é o principal local de metabolismo. Na fase I do metabolismo, as
principais enzimas são as da família CYP450, responsáveis pelas reações de
oxidação, hidroxilação, desalquilação, desaminação e hidrólise. Nessa fase, os
fármacos mais lipossolúveis tornam-se fármacos mais hidrossolúveis. Já na fase
II do metabolismo, as principais enzimas são as UDP-glucuronosiltransferases,
responsáveis pelas reações de conjugação, aumentando a hidrossolubilidade
dos compostos, facilitando sua eliminação pela urina.
No metabolismo hepático, existem medicamentos responsáveis pela indução
enzimática ou pela inibição enzimática, o que deve ser analisado quando mais
de um fármaco é administrado ao paciente. Na indução enzimática, aumenta-se
a velocidade da excreção pelo aumento da quantidade de CYP450, diminuindo a
biodisponibilidade do fármaco. Como consequência da indução enzimática, o
organismo desenvolve uma tolerância ao medicamento.
d.) Excreção: é a retirada do fármaco do organismo, seja em sua forma
inalterada e/ou na forma de metabólitos.
As principais vias de excreção são: renal, biliar e pulmonar. Existem outras vias de
excreção, como suor, saliva, lágrima e leite materno.
- Excreção renal: divide-se em três processos fundamentais sendo eles,
cronologicamente, filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção
tubular passiva. Os fatores limitantes dessa excreção são pressão hidrostática
glomerular e tamanho da molécula.
Na filtração glomerular, ocorre a difusão de moléculas pequenas e fármacos
não ligados às proteínas plasmáticas. Já na secreção tubular ativa, ocorre
transporte ativo mediado por carreadores com gasto de energia das
substâncias que não sofreram filtração e de substâncias ligadas a proteínas. Por
fim, na reabsorção tubular passiva ocorre a reabsorção de fármacos
lipossolúveis, podendo ocorrer um pico secundário de concentração plasmática
do fármaco. Esseprocesso é dependente do pH urinário: ácidos fracos são mais
eliminados em urina alcalina e bases fracas são mais eliminadas em urina ácida.
- Excreção biliar: o fármaco é excretado pela bile por meio de
transportadores Pgp e MRP2 presentes nos hepatócitos.
Fármacos que passam exclusivamente pelo metabolismo de fase I são
excretados via renal. Quando ocorre a formação de glicuronídeo, ou seja,
quando o fármaco passa pelo metabolismo de fase II, ele sofre a hidrólise por
enzimas e é reabsorvido para os canalículos biliares por meio de
transportadores ABC. Sendo assim, os fármacos podem ser excretados e
reabsorvidos pelo intestino por meio do sistema portal hepático. Isso pode
proporcionar um segundo pico da concentração plasmática da droga.
Parâmetros relacionados à fase de eliminação:
- Depuração (clearance): é a medida da eficácia do organismo na
eliminação do fármaco (mL/min).
Essa medida equivale ao volume do plasma que está sendo limpo, ou seja,
corresponde à eficiência de eliminação irreversível do fármaco no corpo.
O clearance renal depende do fluxo renal sanguíneo e da capacidade intrínseca
de filtração glomerular, secreção tubular e reabsorção glomerular. Já o
clearance hepático depende do fluxo sanguíneo hepático e da capacidade
intrínseca de atividade enzimática e atividade biliar. Em caso de deficiências nas
capacidades intrínsecas, o clearance não ocorre de maneira eficiente,
prejudicando a eliminação dos fármacos.
A razão de extração indica a eficiência do processo e não depende da
concentração de droga no sangue. A razão de extração é uma constante desde
que nenhum fator relacionado ao processo intrínseco mudar.
A taxa de eliminação é dependente do fluxo, da quantidade de fármaco que
entra no órgão e da quantidade de fármaco que sai do órgão.
O valor do clearance consiste no produto entre o fluxo sanguíneo e a razão de
extração.
O clearance de um fármaco depende de suas características físico-químicas do
fármaco, das características do indivíduo (ex.: atividade enzimática, fluxo
sanguíneo e quantidade e capacidade dos transportadores) e da presença de
patologias, como problemas cardiovasculares, renais ou hepáticos, além de
interações medicamentosas.
b.) Meia-vida: é o tempo que o organismo leva para eliminar metade da dose
biodisponível, ou seja, é o tempo requerido para que a concentração plasmática
se reduza à metade..
A meia vida é um parâmetro dependente e calculado a partir de outros,
principalmente volume de distribuição e clearance. Se o valor de distribuição
aumenta, o tempo de meia vida aumenta; se o clearance aumenta, o tempo de
meia vida diminui.