Farmacocinética: Vias de Administração

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PRINCÍPIOS
Farmacologia
Resumo livro Farmacologia
Ilustrada- Karen Whalen
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Farmacocinética
Lembrete
Absorção é quando o fármaco atravessa as
barreiras físicas e cai no sangue.
Biodisponibilidade é a taxa/ fração com que isso
acontece. Distribuição é como o corpo " espalha" o
fármaco pelos órgãos, tecidos e espaços corporais.
Biotransformação é a modificação
(metabolização) do fármaco pelos corpo. Excreção
é como ele é "expulso" do corpo. Assim,
farmacodinâmica é o que o fármaco faz com o
corpo e a farmacocinética é o que o corpo faz com
o fármaco. 
OK.
INTRODUÇÃO
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Ilustrada- Karen Whalen
Absorção Transporte do fármaco do local de administração (viade administração) até a circulação sanguínea
Distribuição
Processo de distribuição do fármaco da circulação
sistêmica para os líquidos biológicos intersticiais,
intracelulares e cavitários
Metabolismo Transformação química dos fármacos dentro doorganismo (metabolismo ou biotransformação)
Excreção Eliminação (saída) dos fármacos do organismo
“Cinética” significa “movimento”.
Em termos simples seria o estudo do movimento do fármaco no organismo e
inclui os processos de ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO, METABOLISMO ou
biotransformação e EXCREÇÃO do fármaco, que são abreviados pela sigla
ADME.
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Farmacocinética
O QUE É
 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
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 Farmacocinética estuda o caminho percorrido e o impacto causado pelos
remédios (fármacos) no corpo humano.
 É determinada primariamente pelas propriedades do fármaco ( hidro ou
lipossolubilidade, ionização)
 E pelos objetivos terapêuticos (necessidade de um início rápido de ação,
necessidade de tratamento por longo tempo, ou restrição de acesso a um
local específico).
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Farmacocinética
Absorção: Primeiro, a absorção desde o local de administração permite a
entrada do fármaco (direta ou indiretamente) no plasma.
Distribuição: Segundo, o fármaco pode, então, reversivelmente, sair da
circulação sanguínea e distribuir-se nos líquidos intersticial e intracelular.
Biotransformação: Terceiro, o fármaco pode ser biotransformado no fígado
ou em outros tecidos.
Eliminação: Finalmente, o fármaco e seus metabólitos são elimina- dos do
organismo na urina, na bile ou nas fezes
 Quatro propriedades farmacocinéticas determinam o início, a intensidade e a
duração da ação do fármaco ;
OU SEJA
PRINCIPAIS VIAS
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As vias principais de administração de fármacos incluem a enteral, a paren-
teral e a tópica, entre outras.
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ENTERAL
As vias principais de administração de fármacos incluem a enteral, a paren-
teral e a tópica, entre outras.
A administração enteral, ou administração pela boca, é o modo mais seguro,
comum, conveniente e econômico de administrar os fármacos.
 O fármaco pode ser deglutido, por via oral, ou pode ser colocado sob a língua
(sublingual) ou entre a bochecha e a gengiva (bucal), facilitando a absorção
direta na circulação sanguínea.
A administração enteral, ou administração pela boca, é o modo mais seguro,
comum, conveniente e econômico de administrar os fármacos.
 O fármaco pode ser deglutido, por via oral, ou pode ser colocado sob a língua
(sublingual) ou entre a bochecha e a gengiva (bucal), facilitando a absorção
direta na circulação sanguínea.
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ENTERAL - CONTINUAÇÃO
ORAL 
Oferece várias vantagens. São facilmente autoadministrados, e a toxicidade
e/ou a dosagem excessiva podem ser neutralizadas com antídotos como o
carvão ativado. Porém, as vias envolvidas na absorção oral são as mais
complicadas, e o baixo pH do estômago inativa alguns fármacos. Uma ampla
variedade de preparações orais é disponibilizada, incluindo preparações
revestidas (entéricas) e de liberação prolongada.
a) Preparações revestidas (entéricas): O revestimento entérico é um envoltório
químico que protege o fármaco do ácido gástrico, liberando-o, porém, no
intestino (menos ácido), onde o envoltório se dissolve e permite a liberação do
fármaco. 
b) Preparações de liberação prolongada: (abreviados como LA, longa ação, ou
LL, liberação lenta) têm revestimentos ou ingredientes especiais que controlam
a liberação do fármaco, permitindo, assim, uma absorção mais lenta e uma
duração de ação mais longa.
SUBLINGUAL E BUCAL:
 A colocação do fármaco sob a língua permite que ele se difunda na rede capilar
e, assim, entre diretamente na circulação sistêmica. A administração
sublingual tem várias vantagens, incluindo facilidade de administração,
absorção rápida, ultrapassagem do ambiente gastrintestinal (GI) hostil e
capacidade de evitar a biotransformação de primeira passagem. A via bucal
(entre a bochecha e a gengiva) é similar à via sublingual.
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Farmacocinética
PARENTERAL
Essa administração também é usada no tratamento do paciente
impossibilitado de tomar a medicação oral (paciente inconsciente) ou quando
é necessário um início rápido de ação;
têm maior biodisponibilidade e não estão sujeitas à biotransformação de
primeira passagem ou ao meio GI agressivo;
Elas também asseguram o melhor controle sobre a dose real de fármaco
administrada ao organismo
A via parenteral é aquela realizada fora do trato gastrointestinal e é representada
pelas vias endovenosa, intramuscular, subcutânea e intradérmica;
ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL - INTRAVENOSA
A injeção IV é a via parenteral mais comum. Ela é útil para fármacos que não
são absorvidos por via oral;
 Permite um efeito rápido e um grau de controle máximo sobre a quantidade
de fármaco administrada;
 É vantajosa para fármacos que podem causar irritação quando administrados
por outras vias, porque o fármaco se dilui no sangue rapidamente;
Pode inadvertidamente causar infecção por meio de contaminação no local da
injeção;
 INTRAVENOSA (IV)
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Farmacocinética
ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL - INTRAMUSCULAR
As preparações de depósito, consistem em uma suspensão do fármaco em um
veículo não aquoso, como o polietilenoglicol. 
À medida que o veículo se difunde para fora do músculo, o fármaco precipita-
se no local da injeção. O fármaco então se dissolve lentamente, fornecendo
uma concentração sustentada durante um período de tempo prolongado. 
INTRAMUSCULAR (IM
 Fármacos administrados por via IM podem estar em soluções aquosas, que são
absorvidas rapidamente, ou em preparações especializadas de depósito, que são
absorvidas lentamente;
ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL - SUBCUTÂNEA
 Esta via não deve ser usada com fármacos que cau- sam irritação tissular,
porque pode ocorrer dor intensa e necrose.
Fármacos administrados comumente por via SC incluem insulina e heparina.
 SUBCUTÂNEA (SC)
Oferece absorção por difusão simples e é mais lenta do que a via IV. A in- jeção SC
minimiza os riscos de hemólise ou trombose associados à injeção IV e pode
proporcionar efeitos lentos, constantes e prolongados;
OUTRAS
 INALAÇÃO ORAL;
 As vias inalatórias oral e nasal asseguram a rápida oferta do fármaco através da
ampla superfície da membrana mucosa do trato respiratório e do epitélio
pulmonar. Os efeitos dos fármacos são quase tão rápidos como os da injeção IV
em bólus. 
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Farmacocinética
OUTRAS
Esta via é particularmente eficaz e conveniente para pacientes com problemas respiratórios (como
asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica), pois o fármaco é administrado diretamente no local
de ação, minimizando, assim, os efeitos sistêmicos. 
Incluem-se os descongestionantes nasais, como a oximetazolina;
Por exemplo, a anfotericina B intratecal é usada no tratamento da meningite criptocócica. 
Por exemplo, o clotrimazol em pomada é aplicado diretamente na pele para o tratamento de
infecções por fungos.
 Por exemplo adesivosde nicotina usados para facilitar a interrupção do hábito de fumar.
 INALAÇÃO ORAL; (CONTINUAÇÃO)
 
INALAÇÃO NASAL;
Esta via envolve a administração de fármacos diretamente dentro do nariz.
 
INTRATECAL E INTRAVENTRICULAR;
A barreira hematencefálica retarda ou impede a entrada dos fármacos no sistema
nervoso central (SNC). Quando se desejam efeitos locais e rápidos, é necessário
introduzir o fármaco diretamente no líquido cerebrospinal. 
 TÓPICA;
 A aplicação tópica é usada quando se deseja um efeito local do fármaco. 
 TRANSDÉRMICA;
Por meio de um adesivo cutâneo, A velocidade de absorção pode variar de modo
acentuado, dependendo das características físicas da pele no local da aplicação e
da lipossolubilidade do fármaco.
 
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OUTRAS
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
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Farmacocinética
A vantagem adicional da via retal é evitar a destruição do fármaco no ambiente GI. Ela também é útil
se o fármaco provoca êmese, quando administrado por via oral, ou se o paciente já se encontra
vomitando ou se está inconsciente.
Com frequência, a absorção retal é errática e incompleta, e vários fármacos irritam a mucosa retal. 
 RETAL;
Como 50% da drenagem da região retal não passa pela circulação portal, a
biotransformação dos fármacos pelo fígado é minimizada com o uso desta via. 
Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para
a corrente sanguínea;
A velocidade e a eficiência da absorção dependem do ambiente onde o
fármaco é absorvido;
Das suas características químicas e da via de administração (o que influencia
sua biodisponibilidade).
Via de
Administração
 
Padrão de
absorção Vantagens Desvantagens 
Oral Variável; afetada por váriosfatores
Via de administração mais segura e mais
comum, conveniente e econômica
 
• Absorção limitada de alguns fármacos
 • Os alimentos podem interferir na absorção
• É necessária adesão do paciente
• Os fármacos podem ser biotransformados
antes de serem absorvidos sistemicamente
Intravenosa • A absorção não é necessária 
• Pode ter efeitos imediatos
• Ideal para dosagens de altos volumes
• Adequada para substâncias irritantes e
misturas complexas
• Valiosa para situações de emergência
• Permite a titulação da dosagem
• Ideal para fármacos proteicos de alta
massa molecular e peptídeos
 
• Imprópria para substâncias oleosas • A
injeção em bolus pode resultar em
efeitos adversos
• A maioria das substâncias deve ser injetada
lentamente
• São necessárias técnicas de assepsia estritas
Subcutânea
• Depende do diluente do
fármaco:
– soluções aquosas: imediata;
– preparações de depósito:
liberação lenta e prolongada
 
• Adequada para fármacos de liberação lenta
• Ideal para algumas suspensões pouco solúveis
• Dor e necrose se o fármaco é irritante 
• Inadequada para fármacos administrados em
volumes elevados
Intramuscular
• Depende dos diluentes do
fármaco:
– soluções aquosas: imediata;
– preparações de depósito:
liberação lenta e prolongada
 
• Adequada se o volume é moderado 
• Adequada para veículos oleosos e
certas substâncias irritantes
• Preferível à via IV se o paciente deve se
autoadministra
• Afeta certos testes de laboratório (creatinocinase)
• Pode ser dolorosa • Pode causar hemorragia
intramuscu-
lar (evitar durante o tratamento com anticoagulante)
Transdérmica
(adesivo)
• Lenta e prolongada
 
• Evita o efeito de primeira passagem
• Conveniente e indolor
• Ideal para fármacos lipofílicos e que tem baixa
biodisponibilidade oral
• Ideal para fármacos que são elimina- dos
rapidamente do organism
• Alguns pacientes são alérgicos aos adesivos, o que
pode causar irritação;
• O fármaco deve ser muito lipofílico
• Pode causar atraso no acesso ao local de ação
farmacológica;m doses pequenas diárias
Retal
• Errática e variável
 
• Evita parcialmente o efeito de primeira
passagem
• Evita a destruição pela acidez gástrica
• Ideal se o fármaco causa êmese
• Ideal para pacientes com êmese ou comatosos
• O fármaco pode irritar a mucosa retal 
• Não é uma via “bem aceita”
 
Inalatória
• Pode ocorrer absorção sistêmica, o
que nem sempre é desejado
 
• A absorção é rápida; pode ter efeitos imediatos
• Ideal para gases 
• É eficaz para pacientes com problemas
respiratórios
• A dose pode ser titulada
• Se o alvo do efeito se localiza nos pulmões: são
usadas doses menores comparando com as que
se usariam por via oral ou parenteral
• Menos efeitos adversos sistêmicos
• Principal via de adictos (o fármaco pode acessar
rapidamente o cérebro)
• Os pacientes podem ter dificuldade em regular a dose
• Alguns pacientes têm dificuldades no uso dos
inaladores
Sublingual
 Depende do fármaco:
 – poucos fármacos (p. ex.,
nitroglicerina) têm absorção sistêmica
direta e rápida
– a maioria dos fármacos tem absorção
incompleta e errática
• Evita o efeito de primeira passagem
• Evita a destruição pela acidez gástrica
• Mantém a estabilidade do fármaco, porque a
saliva tem pH relativamente neutro
• Pode causar efeitos farmacológicos imediatos
 
• Limitada a certos tipos de fármacos 
• Limitada a fármacos que podem ser tomados em
pequenas doses
• Pode perder parte do fármaco se deglutido
 
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Ilustrada- Karen Whalen
MECANISMOS DE ABSORÇÃO (TGI TRATO GASTRINTESTINAL)
DIFUSÃO PASSIVA
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Farmacocinética
Difusão passiva
Difusão passiva facilitada
Transporte ativo
 transporte ativo ou endocitose 
A não ser que se administre por via intravenosa, o fármaco deve ultrapassar
várias membranas celulares semipermeáveis antes de alcançar a circulação
sistêmica.
O fármaco se move da região de concentração alta para a de concentração
baixa. A difusão passiva não envolve transportador, não é saturável e
apresenta baixa especificidade estrutural. A maioria dos fármacos é absorvida
por esse mecanismo.
DIFUSÃO FACILITADA
Os fármacos entram na célula por meio de proteínas transportadoras
transmembrana especializadas que facilitam a passagem de moléculas
grandes. Ele não requer energia, pode ser saturado e pode ser inibido por
compostos que competem pelo transportador.
TRANSPORTE ATIVO
 Ele é capaz de mover fármacos contra um gradiente de concentração – ou
seja, de uma região com baixa concentração de fármaco para outra com
concentração mais elevada. Esse processo é saturável. Os sistemas de
transporte ativo são seletivos e podem ser inibidos competitivamente por
outras substâncias cotransportadas
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Ilustrada- Karen Whalen
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Farmacocinética
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ENDOCITOSE E EXOCITOSE
FATORES QUE INFLUENCIAM A ABSORÇÃO - RELACIONADA AO
MEDICAMENTO
@ALINESFALCIN
Farmacocinética
A endocitose envolve o engolfamento de moléculas do fármaco pela
membrana e seu transporte para o interior da célula pela compressão da
vesícula cheia de fármaco. A exocitose é o inverso da endocitose. .
Estes tipos de absorção são usados para transportar fármacos excepcionalmente
grandes através da membrana celular. 
- LIPOSSOLUBILIDADE
- PESO MOLECULAR
- GRAU DE IONIZAÇÃO
- CONCENTRAÇÃO
- FORMA FARMACÊUTICA
- VIA DE ADMINISTRAÇÃO
FATORES QUE INFLUENCIAM A ABSORÇÃO - RELACIONADA AO
ORGANISMO
- VASCULARIZAÇÃO DO LOCAL
- SUPERFÍCIE DE ABSORÇÃO
- PERMEABILIDADE CAPILAR
- PH NO LOCAL DE ABSORÇÃO
- EFEITO DE 1ª PASSAGEM
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Ilustrada- Karen Whalen
FATORES RELACIONADOS AO MEDICAMENTO:
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Farmacocinética
Lipossolubilidade – quanto maior a lipossolubilidade da molécula,
maisrápida a absorção (maior permeabilidade).
Peso molecular (tamanho da molécula da droga) – quanto menor peso
molecular mais facilmente a droga atravessa a membrana.
Grau de ionização – quanto mais ionizada a droga, menor sua
Concentração – o transporte passivo depende do gradiente de
Forma farmacêutica – fármacos administrados em forma sólida devem
absorção.
concentração: uma droga administrada na forma de solução concentrada
é absorvida mais rapidamente do que na forma de solução diluída.
dissolver-sena biofase aquosa, antes de serem absorvidos (maior
rapidez de absorção se esta for administrada na forma de solução
aquosa).
Vascularização do local – a circulação sanguínea remove a droga de
Superfície de absorção – quanto maior esta superfície, maior a absorção.
Permeabilidade capilar
pH no local de absorção – Drogas ácidas (Salicilatos, Barbitúricos,
seu local de absorção e mantém o gradiente de concentração através da
membrana. O aumento do fluxo sanguíneo acelera a absorção das drogas.
p.ex.) estão predominantemente na forma não-ionizada no suco gástrico (ácido) e
são absorvidas pelo estômago, enquanto as drogas básicas (Morfina, Quinina,
p.ex.) estão em grande parte ionizadas e são absorvidas apenas quando alcançam
o duodeno.
FATORES RELACIONADOS AO ORGANISMO:
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Ilustrada- Karen Whalen
EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM/METABOLISMO
PRÉ-SISTÊMICO:
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Farmacocinética
Metabolismo de primeira passagem (também conhecido
como metabolismo pré sistêmico ou efeito de primeira
passagem) é um fenômeno do metabolismo dos fármacos
no qual a concentração do fármaco é significantemente
reduzida (e inativada) pelo fígado antes de atingir a
circulação sistêmica.
OU SEJA
Quando um fármaco é absorvido a partir do TGI ( trato
gastro intestinal) , primeiro ele entra na circulação portal
antes de entrar na circulação sistêmica. Se o fármaco é
rapidamente biotransformado no fígado ou na parede
intestinal durante essa passagem inicial, a quantidade de
fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica
diminui. Isso é denominado biotransformação de primeira
passagem.
 (Nota: a biotransformação de primeira passagem pelo
intestino ou fígado limita a eficácia de vários fármacos
quando usados por via oral. P. ex., mais de 90% da
nitroglicerina é destruída durante a biotransformação de
primeira passagem.)
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FATORES QUE INFLUENCIAM A ABSORÇÃO
 EFEITO DO PH NA ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
@ALINESFALCIN
Farmacocinética
 Efeito do pH na absorção de fármacos;
 Fluxo de sangue no local de absorção;
 Área ou superfície disponível para absorção;
 Tempo de contato com a superfície de absorção;
Expressão da glicoproteína P
Biodisponibilidade
 Bioequivalência
 Equivalência terapêutica
1.
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6.
7.
8.
então quanto mais moléculas não-ionizadas estiverem em um meio maior será a
absorção? É isso?
Os fármacos em geral são ácidos ou bases fracas e, quando em contato com uma
solução, existem nas formas ionizada e não-ionizada. Dependendo do pH dessa
solução e do pKa do fármaco ele terá maior ou menor ionização e isso vai influenciar na
travessia pelas membranas biológicas.
Em geral, as moléculas não-ionizadas são mais lipossolúveis difundem-se facilmente
pelas membranas lipídicas. Isso ocorre porque não possuem carga elétrica não são
polarizadas. Já as ionizadas são pouco lipossolúveis e incapazes de penetrar na
membrana lipídica por difusão simples.
Isso aí! Precisamos de moléculas não-ionizadas para atravessarem as membranas.
Moléculas com carga, ionizadas, são rejeitadas pelas membranas e não conseguem
atravessá-las.
TOME NOTA;
Fármacos ácidos fracos ionizam-se em pH alcalino
Fármacos bases fracas ionizam-se em pH ácido
As formas ionizadas : possuem lipossolubilidade
muito baixa, sendo incapazes de atravessar as membranas,
exceto quando existe um mecanismo de transporte específico.
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Ilustrada- Karen Whalen
FLUXO DE SANGUE NO LOCAL DE ABSORÇÃO.
 ÁREA OU SUPERFÍCIE DISPONÍVEL PARA ABSORÇÃO
@ALINESFALCIN
Farmacocinética
Os intestinos recebem um fluxo de sangue muito maior do que o estômago, de modo que a
absorção no intestino é favorecida ante a do estômago. (Nota: o choque reduz
drasticamente o fluxo sanguíneo aos tecidos cutâneos, minimizando a absorção de
administrações SC.)
 Com uma superfí- cie rica em bordas em escova contendo microvilosidades, o intestino
tem uma superfície cerca de 1.000 vezes maior que a do estômago; por isso, a absorção
de fármacos pelo intestino é mais eficiente.
TEMPO DE CONTATO COM A SUPERFÍCIE DE ABSORÇÃO
 Se um fármaco se desloca muito rapidamente ao longo do TGI ( trato Gastro Intestinal),
como pode ocorrer em uma diarreia intensa, ele não é bem absorvido. Contudo, qualquer
retardo no transporte do fármaco do estômago para o intestino reduz a sua velocidade de
absorção. (Nota: a presença de alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o
esvaziamento gástrico. Portanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral,
é absorvido mais lentamente.)
EXPRESSÃO DA GLICOPROTEÍNA P
 A glicoproteína P é uma proteína transportadora transmembrana responsável pelo
transporte de várias moléculas, incluindo fármacos, através da membrana celular . Ela é
expressa em tecidos por todo o organismo, incluindo fígado, rins, placenta, intestinos e
capilares cerebrais, e está envolvida no transporte de fármacos dos tecidos para o sangue.
Ou seja, ela “bombeia” fármacos para fora das células. Assim, nas áreas de expressão
elevada, a glicoproteína P diminui a absorção de fármacos. Além de transportar vários
fármacos para fora das células, ela também está associada com a resistência a vários
fármacos.
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Ilustrada- Karen Whalen
BIODISPONIBILIDADE
BIOEQUIVALÊNCIA
@ALINESFALCIN
Farmacocinética
refere-se à extensão e à velocidade em que a porção ativa (fármaco ou metabólito)
adentra a circulação sistêmica, alcançando, assim, o local de ação. ( IV = 100% e
biodisponibilidade)
A via de administração é um dos fatores que interferem na biodisponibilidade dos
fármacos.
Duas formulações de fármacos são bioequivalentes se elas apresentam
biodisponibilidades comparáveis e tempos similares para alcançar o pico de concentração
plasmática
EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA
O medicamento similar é identificado pela marca ou nome comercial e possui o
mesmo princípio ativo de um medicamento de referência.
 Nota: a eficácia clínica com frequência depende da concentração sérica máxima e do
tempo necessário [após a administração] para alcançar o pico de con centração.
Portanto, dois fármacos que são bioequivalentes podem não ser terapeuticamente
equivalentes.
são medicamentos que possuem mesma forma farmacêutica, mesma via de
administração e mesma quantidade da mesma substância ativa, isto é, mesmo sal ou
éster da molécula terapêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos, desde que
bem estabelecidos para a função destinada.
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Ilustrada- Karen Whalen
DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACO
@ALINESFALCIN
Farmacocinética
LIGAÇÃO DE FÁRMACOS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS E DOS
TECIDOS
Fatores a serem considerados na distribuição:
 Lipossolubilidade
 Ionização em pH fisiológico ( conforme o pK da Droga)
Grau de ligação ás proteínas plasmáticas e teciduais
Diferenças no fluxo sanguíneo regional
O movimento do fármaco continua até que seja estabelecido um equilíbrio entre o
fármaco não ligado no plasma e líquidos teciduais. Posteriormente, observa-se um
declínio paralelo de ambos devido o processo de eliminação
Após entrar na circulação sistêmica, o fármaco é distribuído a todos os tecidos corporais
que não têm qualquer fármaco, sendo o gradiente de concentração na direção do plasma
para os tecidos.
1.
2.
3.
4.
1. Ligação a proteínas plasmáticas: A ligação reversível às proteínas plasmáticas fixa os
fármacos de forma não difusível e retarda sua transferência para fora do compartimento
vascular. A albumina é a principal proteína ligadora e pode atuar como uma reserva de
fármaco (à medida que a concentração do fármaco livre diminui, devido à eliminação, o
fármaco ligado se dissocia da proteína). Isso mantém a concentração de fármaco livre
como uma fração constante do fármaco total no plasma.
2. Ligação a proteínas dos tecidos: Vários fármacos se acumulam nos tecidos, levando a
concentrações mais elevadas no tecido do que no líquido extracelular e no sangue. Os
fármacos podem acumular como resultado da ligação a lipídeos, proteínas ou ácidos
nucleicos.Os fármacos também podem ser transportados ativa- mente aos tecidos. Os
reservatórios nos tecidos podem servir de fonte principal de fármaco e prolongar sua ação
ou causar toxicida- de local ao fármaco (p. ex., a acroleína, metabólito da ciclofosfami- da,
pode causar cistite hemorrágica porque se acumula na bexiga.)
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Ilustrada- Karen Whalen
IMPLICAÇÕES CLINICAMENTE SIGNIFICATIVAS DA LIGAÇÃO ÀS
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
@ALINESFALCIN
Farmacocinética
a) A fração ligada do fármaco não é disponível para ação.
b) Em geral, o elevado grau de ligação às proteínas torna a ação do fármaco
prolongada.
c) As concentrações plasmáticas geralmente expressas do fármaco referem-se à
forma tanto ligada quanto livre.
d) A droga pode ligar-se a numerosos sítios na molécula de albumina. Mais de
uma molécula pode ligar-se ao mesmo sítio interações de deslocamento entre
drogas: a droga ligada com maior afinidade irá deslocar aquela ligada com menor
afinidade (situação frequentemente transitória).
e) Na hipoalbuminemia pode haver redução da ligação, podendo resultar em
concentrações elevadas de fármaco livre (Fenitoína e Furosemida, p.ex.).
O volume de distribuição (Vd) é um indicador útil de como as drogas se difundem entre os vários
compartimentos corporais. É importante saber que as drogas não se distribuem de maneira igual
em todo o corpo. Embora as substâncias lipofílicas tenham tendência a penetrar em todos os
compartimentos (desde que apresentem certo grau de hidrossolubilidade), as substâncias
hidrossolúveis sofrem uma difusão mais restrita.
O Vd não se refere necessariamente a um volume fisiológico real,mas simplesmente ao volume de
líquido que seria necessário para conter todo o fármaco presente no corpo, na mesma concentração
encontrada no sangue ou plasma.
Existem algumas drogas que possuem valores calculados de Vd fora do padrão esperado. Drogas
que são sequestradas para dentro das células (ligação tecidual) apresentam uma diminuição em
suas concentrações plasmáticas, o que aumenta o valor de Vd. Esse processo é chamado Vd
aparente.
Vd aparente
Indica o volume no qual o fármaco teria de se
dissolver para que sua concentração fosse igual à
dose administrada. Indica, ainda, que a droga possui
alguma afinidade por tecidos ou por proteínas
plasmáticas.
O volume de distribuição
pode ser calculado da
seguinte forma: Vd = Q / C,
em que Q é a quantidade de
droga administrada e C é a
concentração plasmática da
droga em equilíbrio
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IMPLICAÇÕES CLINICAMENTE SIGNIFICATIVAS DA LIGAÇÃO ÀS
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
@ALINESFALCIN
Farmacocinética
Drogas extensamente ligadas às proteínas plasmáticas limitam-se, em grande
parte, ao compartimento vascular e apresentam baixos valores de Vd. Ex.:
Fenilbutazona e Varfarina (Vd = 0,1 L/Kg).
Drogas sequestradas em outros tecidos podem apresentar um Vd muito maior
do que a água corporal total/massa corporal. Ex.: Digoxina (Vd = 6 L/Kg);
Propranolol (Vd = 4L/Kg); Morfina (Vd = 3,5 L/Kg).
Estados patológicos podem modificar o Vd de muitas drogas, ao alterar a
distribuição de água corporal, a permeabilidade das membranas e as proteínas
de ligação, ou através de metabólitos que deslocam a droga de seu sítio de
ligação. Ex.: ICC, uremia, cirrose hepática, etc
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Ilustrada- Karen Whalen
REDISTRIBUIÇÃO
DISTRIBUIÇÃO NO COMPARTIMENTOS ESPECIAIS
@ALINESFALCIN
Farmacocinética
A cessação do efeito farmacológico depois da interrupção de uso de uma droga em geral
ocorre por metabolismo e excreção, mas também pode ser causada pela redistribuição do
fármaco de seu local de ação para outros tecidos ou locais pelos quais a droga tenha
afinidade, como tecido adiposo (p. ex., anestésicos gerais) ou tecido
ósseo (p. ex., flúor)
Fármacos com elevada lipossolubilidade, administrados por via IV ou inalação,
distribuem-se inicialmente em órgãos com alto fluxo sanguíneo (cérebro, coração, rins,
etc.), e posteriormente, os tecidos menos vascularizados, porém mais volumosos
(músculo, tecido adiposo), captam o fármaco; as concentrações plasmáticas declinam e o
fármaco é retirado desses locais. Ex.: Tiopental
APESAR DA DISTRIBUIÇÃO RELATIVAMENTE FÁCIL DAS DROGAS NO ORGANISMO, HÁ LOCAIS EM QUE A PENETRAÇÃO É MAIS DIFÍCIL. TAIS
LOCAIS, CONSIDERADOS COMPARTIMENTOS ESPECIAIS, SÃO DESCRITOS A SEGUIR.
a) barreira hematencefálica
A função primordial da barreira hematencefálica é proteger o sistema nervoso central (SNC)de
substâncias “estranhas”. Em contraste com a maioria dos capilares, as células endoteliais do SNC
são unidas entre si por zônulas de oclusão (células justapostas) e cobertas por um invólucro celular
(camada de astrócitos), deixando passar apenas drogas lipossolúveis (ou hidrossolúveis que
tenham tamanho molecular muito pequeno). Os fármacos com alto coeficiente de partição lipídeo/
água, apolares e com pequena massa (e tamanho) molecular podem rapidamente atingir os tecidos
encefálicos, enquanto drogas polares, ionizadas e de grande massa molecular (e tamanho) tendem
a ser impedidas.
b) “barreira” placentária 
Representa um conjunto de tecidos localizados entre a circulação materna e a fetal. Em geral, todas
as drogas que são distribuídas por difusão passiva para os órgãos e sistemas da mãe também são
distribuídas para o feto; a diferença é que o sistema placentário apenas retarda a passagem de
drogas da circulação da mãe para o feto (é mais lenta). Portanto, o termo “barreira” é considerado
impróprio para se referir ao sistema placentário com um bloqueador para a passagem da droga,
mas é verdadeiro para a barreira hematencefálica. Os requisitos para a travessia por essa barreira
biológica são os mesmos da barreira hematoencefálica: lipossolubilidade, não polaridade e
pequena massa molecular. Substâncias como antibióticos, anestésicos, álcool etílico e certas
drogas ilícitas podem atravessar a barreira placentária e chegar aos tecidos fetais.
A permeabilidade capilar no cérebro costuma aumentar
em casos de inflamação. Essa característica torna favorável a penetração de
antimicrobianos no SNC, por exemplo, para o tratamento de meningites
bacterianas, o que não seria possível com a barreira hematencefálica em
condições de normalidade.
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PENETRAÇÃO NO CÉREBRO 
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Farmacocinética
No cérebro, a estrutura capilar é contínua, e não existem frestas. Para
entrar no cérebro, o fármaco precisa passar através das células
endoteliais dos capilares do SNC ou ser transportado ativamente. Por
exemplo, um transportador específico leva o fármaco
levodopa para o interior do cérebro. Em contraste, fármacos lipossolúveis
entram facilmente no SNC, pois se dissolvem na membrana das células
endoteliais. Fármacos ionizados ou polares em geral fracassam tentando
entrar no SNC, pois não conseguem passar através das células endoteliais,
as quais não apresentam junção com frestas. Essas
células intimamente justapostas formam junções estreitadas que
constituem a barreira hematencefática.
NO SLIDE DO PROFESSOR
Barreira Hematoencefálica enzimática (MAO, Colinesterase, etc.)
encontradas na parede dos capilares/células que as revestem impedem a
entrada das catecolaminas, 5-HT, Ach, etc., no cérebro na forma ativa.
Penetração através da placenta – as membranas placentárias são lipóides
e permitem a passagem livre de drogas lipofílicas, mas restringem a das
drogas hidrofílicas. Glicoproteína-P de efluxo placentário também serve
para limitar a exposição do feto à fármacos administrados à mãe. Trata-se
de uma barreira incompleta, e quase qualquer fármaco utilizado pela mãe
pode afetar o feto ou o recém-nascido (administração imediatamente
antes do parto)
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 FATORES DE RISCO PARA USO DE MEDICAMENTOS (FDA)
CATEGORIA RISCO EXEMPLO
A
Estudos controlados em mulheres grávidas não
demostraram risco para o feto no primeiro trimestre da
gravidez.
Doxilamina
 Ácido fólico
 LevotiroxinaB
Estudos de reprodução animal não demonstraram risco para
o feto e não há estudos adequados e controlados em
mulheres grávidas; ou estudos de reprodução animal
apresentaram efeitos adversos, mas estudos controlados
em mulheres grávidas não apresentaram efeitos adversos ao
feto.
Amoxicilina
 Loratadina
 Ondansetrona
C
Estudos de reprodução animal mostraram um efeito adverso
no feto; ou não há estudos de reprodução animal e nem
estudos controlados em humanos.
 
Fluconazol
 Metoprolol
 Sertralina
D
Evidência positiva de risco fetal, mas os benefícios podem
superar os riscos.
Lisinopril
 Lítio
 Fenitoína
X
Evidência positiva de risco fetal, e os riscos superam
claramente qualquer benefício.
Metotrexato
 Sinvastatina
 Varfarina
 Isotretinoína
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BIOTRANSFORMAÇÃO
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Alteração química sofrida pela droga no corpo, necessária para transformar compostos apolares
(lipossolúveis) em polares (hidrosolúveis), de modo que não sejam reabsorvidos nos túbulos
renais e sejam, portanto, excretados. 
As drogas hidrofílicas não são, em sua maioria, biotransformadas, sendo excretadas na sua forma
inalterada. Fígado constitui o principal local de biotransformação de drogas. 
Outros locais: rim, intestino, pulmões e plasma. A maioria das drogas é biotransformada por
enzimas relativamente inespecíficas: a mesma enzima pode metabolizar muitas drogas
É a transformação do fármaco em outra(s) substância(s), por meio de alterações químicas, geralmente
sob ação de enzimas inespecíficas. A biotransformação ocorre principalmente no fígado, nos rins, nos
pulmões e no tecido nervoso. Entre os fatores que podem influenciar o metabolismo dos fármacos
estão as características da espécie animal, a idade, a raça e fatores genéticos, além da indução e da
inibição enzimáticas.
A BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS PODE LEVAR À:
a) Inativação
b) Metabólito ativo de uma droga ativa
c) Ativação de uma droga inativa
As reações de biotransformação são classificadas em:
a) Reações de Fase I (não-sintéticas) – o metabólito pode
ser ativo ou inativo.
b) Reações de Fase II (sintéticas/de conjugação) – o
metabólito é, em sua maior parte, inativo
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A BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS PODE LEVAR À:
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Fator Espécie
Diferenças Quantitativas:
Fenilbutazona: rapidamente metabolizada nos animais e lentamente no homem;
Procaína: lentamente hidrolisada no cavalo e rapidamente no homem.
Gato não forma glicuronídio no metabolismo das drogas, como ocorre com a maioria de
outros animais.
Coelhos são resistentes à Atropina.
AS ENZIMAS DA BIOTRANSFORMAÇÃO
As enzimas envolvidas na biotransformação de drogas são divididas em dois grupos. 
- Microssômicas
-Não-microssômicas
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INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
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caracteriza-se por uma queda na velocidade de biotransformação, resultando em efeitos
farmacológicos prolongados e maior incidência de efeitos tóxicos do fármaco. Esta inibição em
geral é competitiva. Pode ocorrer, por exemplo, entre duas ou mais drogas competindo pelo sítio
ativo de uma mesma enzima
Uma droga poderá inibir competitivamente (ou não) o metabolismo de outra, se utilizar a mesma
enzima ou cofatores. Não é uma interação tão comum.
MICROSSÔMICAS
enzimas localizadas no retículo endoplasmático liso, principalmente no fígado, mas também
no rim, mucosa intestinal e nos pulmões.
 Ex.: Monooxigenases, Citocromo P450, Glicuronil transferase, etc.
- São induzíveis por drogas, dietas, etc.
NÃO-MICROSSÔMICAS
Enzimas localizadas no citoplasma e nas mitocôndrias das células hepáticas, bem como em
outros tecidos, incluindo o plasma. Ex.: Flavoproteína oxidases,
Estearases, Amidases e Conjugases.
- Não são induzíveis; porém muitas delas apresentam polimorfismo
genético (Pseudocolinesterase, Acetil-transferase).
A inibição das enzimas:
 
↓ velocidade de produção de metabólitos;
 ↓ depuração total;
 
↑ meia-vida da droga no plasma; 
↑ concentrações séricas da droga livre/total;
↑ efeitos farmacológico
Enzimas alvo de inibidores enzimáticos: Colinesterases, Monoaminooxidase (MAO), Aldeído
desidrogenase, Álcool desidrogenase e o Citocromo P450.
Exemplos:
- Exposição aguda ao Etanol, Cloranfenicol e alguns outros antibióticos, Cimetidina, Dissulfiram,
Propoxifeno, Metronidazol.
- O Dissulfiram inibe a enzima mitocondrial Acetaldeído desidrogenase e provoca a acúmulo
de acetaldeído após o consumo de álcool.
- Dieta rica em carboidratos e lipídios (CYP).
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ELIMINAÇÃO
Refere-se à eliminação da droga absorvida sistemicamente.
As drogas e seus metabólitos são excretados na:
a) Urina – através dos rins. Trata-se da via mais importante de excreção para a maioria das
drogas.
b) Fezes – com a exceção da fração não-absorvida, a maior parte da droga presente nas fezes
deriva da bile. O fígado transporta ativamente na bile, por mecanismos inespecíficos, ácidos
orgânicos (especialmente os glicuronídios), bases orgânicas e esteróides. Moléculas
grandes são preferencialmente eliminadas na bile. Ex.: Tetraciclina, Rifampicina, etc.
c) Ar exalado – gases e líquidos voláteis (anestésicos locais, paraldeído,álcool).
d) Saliva e suor – via de excreção de menor importância para as drogas. Ex.: Lítio, Iodeto de
potássio, Rifampicina, etc.
e) Leite – a excreção por essa via não é importante para a mãe, porém o lactente recebe
inadvertidamente a droga (ainda que, em geral, em pequena quantidade). Aconselha-se a
administração de fármacos a mulheres durante a lactação apenas quando indispensável.
Em relação aos fármacos, a transferência para o leite materno depende
das seguintes características:
1) peso molecular;
2) lipossolubilidade;
3) capacidade de ligação às proteínas;
4) grau de ionização;
5) meia-vida de eliminação;
6) biodisponibilidade;
7) concentração plasmática materna
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ELIMINAÇÃO RENAL DOS FÁRMACO
A eliminação de fármacos pelos rins na urina envolve os processos de
filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva;
FILTRAÇÃO GLOMERULAR
1. Filtração glomerular: Os fármacos chegam aos rins pelas artérias renais, que se dividem para
formar o plexo capilar glomerular. fármaco livre (não ligado à albumina) difunde-se através das
fendas capilares para o espaço de Bowman como parte do filtrado glomerular. A velocidade de
filtração glomerular (VFG) em geral é de 125 mL/min, mas pode diminuir significativamente na
doença renal. A lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos fármacos para o filtrado
glomerular. Contudo, variações na VFG e a ligação dos fármacos às proteínas afetam esse processo.
SECREÇÃO TUBULAR 
2. Secreção tubular proximal: Os fármacos que não foram transferidos para o filtrado glomerular
saem dos glomérulos através das arteríolas eferentes, que se dividem formando um plexo capilar ao
redor do lúmen no túbulo proximal. A secreção ocorre primariamente nos túbulos proximais por dois
mecanismos de transporte ativo que exigem energia: um para ânions (p. ex., formas desprotonadas
de ácidos fracos) e outro para cátions (p. ex., formas protonadas de bases fracas). Cada um desses
sistemas de transporte apresenta baixa especificidade e pode transportar vários compostos. Assim,
pode ocorrer competição entre fármacos pelos transportadores em cada um dos sistemas. (Nota:
prematuros e recém-nascidos não têm esse mecanismo secretor tubular completamente
desenvolvido e, assim, podem reter certos fármacos no filtrado glomerular.)
completamente desenvolvido e, assim, podem reter certos fármacos no filtrado glomerular.)
REABSORÇÃO TUBULAR
3. Reabsorção tubular distal: Enquanto o fármaco se desloca em direção ao túbulo contorcido distal,
sua concentração aumenta e excede à do espaço perivascular.O fármaco, se for neutro, pode
difundir-se para fora do lúmen, retornando à circulação sistêmica.
A manipulação do pH da urina, para aumentar a fração ionizada do fármaco no lúmen, pode ser feita
para minimizar a retrodifusão e, assim, aumentar a depuração de um fármaco indesejável. Como
regra geral, ácidos fracos podem ser eliminados alcalinizando a urina, ao passo que a eliminação de
bases fracas pode ser aumentada por acidificação da urina. Esse processo é denominado prisão
iônica. Por exemplo, um paciente apresentando dose excessiva de fenobarbital (um ácido fraco)
pode receber bicarbonato, que alcali-
niza a urina e mantém o fármaco ionizado, diminuindo, assim, a sua reabsorção.
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Farmacocinética
PAPEL DA BIOTRANSFORMAÇÃO
4. Papel da biotransformação de fármacos: A maioria dos fármacos é lipossolúvel e, sem
modificação química, se difundiria para fora do lúmen tubular renal quando a sua concentração no
filtrado se tornasse maior do que a do espaço perivascular. Para minimizar essa reabsorção, os
fármacos são modificados basicamente no fígado em substâncias mais polares por meio das reações
de fase I e fase II (descritas anteriormente). Os conjugados polares ou ionizados são incapazes de
difundir para fora do lumen renal.
CLEARANCE OU DEPURAÇÃO
Medida da capacidadedo organismo eliminar uma substância.
A depuração de fármacos pode ocorrer também por intestinos, bile, pulmões,leite, entre outros. Os
fármacos que não são absorvidos após administração oral ou fármacos que são secretados
diretamente para os intestinos ou na bile são eliminados com as fezes. Os pulmões estão envolvidos
primariamente na eliminação dos gases anestésicos (p. ex., isoflurano). A eliminação de fármacos
no leite pode expor a criança lactente aos medicamentos e/ou seus metabólitos ingeridos pela mãe,
e é uma fonte potencial de efeitos indesejados na criança. A excreção da maioria dos fármacos no
suor, na saliva, nas lágrimas, nos pelos e na pele ocorre em pequena extensão. A depuração corporal
total e a meia-vida do fármaco são variáveis importantes da sua depuração, sendo
usadas para otimizar o tratamento medicamentoso e minimizar a toxicidade. 
É a medida da capacidade do organismo em eliminar um fármaco. Esta medida é dada pela soma da
capacidade de biotransformação de todos os órgãos metabolizados. Assim, se um fármaco é
biotransformado nos rins, fígado e pulmòes, o clearance total é a soma da capacidade
metabolizadora de cada um desses órgãos, isto é, é a soma do clearance hepático com o clearance
renal com o clearance pulmonar.
CL = taxa de eliminação/concentração plasmática
 
 
 
 
 
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Farmacocinética
MEIA-VIDA PLASMÁTICA (½T)
Refere-se ao tempo levado para que a concentração plasmática seja reduzida à metade do seu valor
original.
A meia-vida (T1/2) é o tempo necessário para que a concentração plasmática de determinado fármaco
seja reduzida pela metade. Supondo então que a concentração plasmática atingida por certo fármaco
seja de 100 mcg/mL e que sejam necessários 45 minutos para que esta concentração chegue a 50
mcg/mL, a sua meia-vida é de 45 minutos.
A meia-vida é um parâmetro obtido de duas variáveis, Vd e CL, ambas as quais podem sofrer alterações
independentemente. Logo, não se trata de um índice exato
de eliminação da droga, mas proporciona uma orientação simples e útil sobre a permanência do
fármaco no organismo.
SITUAÇÕES ESPECIAIS - LACTENTES E CRIANÇAS
Baixa TFG; transporte tubular imaturo (amadurecimento da FG em 5 meses e da secreção tubular em
7 meses);
Metabolismo hepático imaturo;
BHE mais permeável;
Estes efeitos acima são exagerados no prematuro;
Absorção: menor acidez gástrica e trânsito intestinal lento; 
pele fina e mais permeável.
SITUAÇÕES ESPECIAIS - IDOSOS
Declínio da função renal e hepática;
Redução do fluxo sanguíneo hepático;
Maior biodisponibilidade oral de drogas com elevado efeito de primeira passagem;
Absorção mais lenta: motilidade intestinal reduzida e diminuição do fluxo sanguíneo para o intestino;
Menor ligação às proteínas plasmáticas (redução dos níveis
de albumina);
Aumento do Vd.
SITUAÇÕES ESPECIAIS - GESTANTES
Redução da motilidade intestinal (retardo na absorção de
fármacos por VO);
Aumento do Vd pode ser verificado;
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SITUAÇÕES ESPECIAIS - GESTANTES CONTINUAÇÃO
Diminuição do nível plasmático de albumina e aumento do
nível de glicoproteína ácida α1; 
Aumento do fluxo sanguíneo renal (aumento da eliminação
de fármacos polares);
Indução de enzimas microssômicas hepáticas.
SITUAÇÕES ESPECIAIS -DOENÇA RENAL
Redução da depuração renal de fármacos (reajuste de dose);
Redução dos níveis de albumina plasmática;
Aumento da permeabilidade da BHE na insuficiência renal
SITUAÇÕES ESPECIAIS - DESNUTRIÇÃO
Redução dos níveis de albumina plasmática;
Deficiência na elaboração de enzimas.
SITUAÇÕES ESPECIAIS - HEPATOPATIAS
Aumento da biodisponibilidade de fármacos com elevado
efeito de primeira passagem;
Redução do nível sérico de albumina;
Diminuição no metabolismo de alguns fármacos (reajuste de dose; troca por fármacos que não
dependam do metabolismo
hepático para eliminação);
Pró-drogas são menos eficazes.
SITUAÇÕES ESPECIAIS - QUEIMADOS
Redução dos níveis de albumina plasmática