BIOQUÍMICA I1 SISTEMA ENDÓCRINO

Prévia do material em texto

BIOQUÍMICA II – PROVA 3
SISTEMA ENDÓCRINO
É responsável pelo controle das atividades metabólicas do organismo. Atua a longo prazo, através de sinais químicos, executados por substancias denominadas hormônios. Endocrinologia geral estuda a natureza, regulação, mecanismo de ação e efeitos biológicos de moléculas mensageiras conhecidas como hormônios.
Hormônios: 
substancia química que ativa ou inibe funções do organismo
refere-se a qualquer substancia num organismo que carregue um sinal, gerando algum tipo de alteração em nível celular
são também secretados por tecidos não glandulares, produzidos em mais que um local no organismo, e transportados por vias diferentes da circulação sanguínea. 
Fazem o controle do catabolismo e anabolismo
Tipos:
Endócrinos: representam uma classe de hormônios que surgem em um tecido ou glândula e viajam a uma distancia considerável através da circulação para atingir uma célula alvo que expressem receptores cognatos. Ex: TSH (produzido na hipófise e utilizado na tireoide).
Parácrinos: surgem de uma célula e viajam uma distancia relativamente pequena para interagir com seus receptores cognatos em outra célula vizinha. Ex: somastotatina (produzido nas células delta, somastotatina, e age sobre as células alfa, glucagon, e beta, insulina, no pâncreas)
 Autocrinos: são produzidos pela mesma célula endócrina que funciona como alvo para o hormônio. Ex: IGF
Localização das glândulas endócrinas e hormônios: 
Pineal: (atrás do nervo optico) serotonina e melatonina, são foto hormônios; 
 Paratireoide: PTH (eleva o cálcio sérico) 
Tireoide: calcitonina, T3 e T4
Suprarrenal: esteroides e catecolaminas (adrenalina, dopamina e noradrenalina) 
Ovário: estrogênio (caracteres sexuais secundários)
Testículo: testosterona (caracteres sexuais secundários)
Pâncreas: insulina e glucagon
Timo: timosina (produção de linfócitos)
Rim: eritropoietina (produção de células vermelhas com aumento da oxigenação)
Fígado: IGF (inibe o GH, fator de crescimento similar a insulina, hormônio anabólico)
Sistema de cascata hormonal: existe para haver um controle
Estimulo pulso elétrico ou sinal químico (ambos) sistema límbico (recebe o sinal, traduz e envia para hipotálamo) hipotálamo glândula alvo
Cascata hormonal: liberação aumentada de hormônios com suas meias-vidas mais longas, maior estabilidade
Sistema de cascata hormonal envolve: hormônios liberadores e inibidores, hormônios tróficos da pituitária anterior (fazem com que uma glândula produza outro hormônio) e hormônios finais.
Principal sistema: hipotálamo hipófise órgão-alvo. Ex: TRH TSH T4 (tireoide)
Feedback + ou -: resposta inibitoria ou excitatoria da produção de certos hormônios a partir da concentração de outro hormônio no sangue
Hormônios sistema hipotálamo-hipófise
Através dos núcleos supra-optico, paraventricular (hipófise posterior) e hipotalâmicos (hipófise anterior).
Regulação da secreção hormonal do eixo hipotálamo-hipófise-glândula alvo:
Hormônios do hipotálamo: agem na adenohipófise, por isso não podem ser dosados na corrente sanguínea.
TRH/hormônio liberador de tireotropina
CRH/hormônio liberador de corticotropina
GnRH/hormônio liberador de gonadotrofina
GHRH/hormônio liberador do hormônio de crescimento
Somastotatina: inibe TSH e GH
Hormônio inibidor/estimulante de prolactina
Dopamina: inibe a prolactina
Hormônios da hipófise:
Neurohipófise/posterior: só armazena
Ocitocina: parto e lactação (hormônio do abraço)
Vasopressina (VP) ou hormônio antidiurético (ADH)
Adenohipofise/anterior
TSH/hormônio tireotrópico
ACTH/hormônio adrenocorticotropico: age na suprarrenal e estimula o cortisol
FSH/hormônio folículo estimulante
LH/hormônio luteinizante
GH/hormônio do crescimento
Prolactina: desenvolvimento das mamas e produção de leite, não é trófica. 
Classificação dos hormônios: quimicamente os hormônios podem ser classificados pela sua estrutura molecular
Esteroides: são considerados lipídeos
Hidrofóbicos
Circulam no plasma ligados a proteínas transportadoras (estabilidade)
Meia-vida: 30 a 100 minutos
Formados a partir do colesterol
Atuam em receptores intracelulares/citoplasma
Ex: cortisol, aldosterona, vitamina D...
Polipeptídeos ou proteínas:
Hidrofílica e hidrofóbica: formadas por AA polares na periferia e apolares no centro
Hidrossolúveis
Atuam em receptores de membrana
Circulam no plasma de forma livre
Concentração plasmática flutuante
Meia-vida: 10 a 30 minutos
Ex: ACTH, LH, GH, FSH
Proteínas solúveis em agua: com cargas + ou –
Proteínas insolúveis em agua: neutras
Derivados de AA:
Hidrossolúveis
Tiroxina
Transportada por 3 proteinas plasmáticas
Meia vida de 1 semana
T4:
Quando está livre possui função biológica
Quando esta ligada a proteína, fica estável e inativa, pois cataboliza facilmente
Hipertireoidismo: alta síntese de T4 ou falta de proteína de transporte
Catecolaminas:
Circula de forma livre
Meia-vida de até 1 minuto
AA: tirosina (não essencial)/albumina
Derivados de AG:
Prostaglandinas
Leucotrienos
Fazem vasodilatação ou vasoconstrição, inflamação
AG essenciais: ômega 3 e 6 (acido aracdonico) que originam.
Derivados de gases e nucleotídeos:
Oxido nítrico (vasodilatação)
Adenosina (ATP)
Quanto à natureza química: 
Quanto à solubilidade:
Hidrossolúveis
Lipossolúveis
Proteinas de transporte de hormônios no plasma: aumentam a meia vida e mantem a concentração dos hormônios no plasma, restringem as perdas renais (filtração glomerular não permite a passagem de proteínas) e o catabolismo hepático 
Tiroxina (T4): 
Globulina ligante de tiroxina (TGB) 70 a 75%
Pré-albumina ligante de tiroxina (TBPA) 15 a 20%
Albumina 10%
Livre: menos que 0,1 a 1%
Cortisol (aumenta em situações de estresse, junto com o nível glicêmico e diminui quando se esta dormindo)
Proteína ligante de corticosesteroides (CBG)
Estradiol:
Albumina
Proteína ligante dos hormônios sexuais (SHBG), sintetizada no fígado. 
Progesterona:
CBG
Testosterona:
SHBG
Albumina 
Homem:
Livre: 2%
Albumina: 54%
SHBG: 44%
Testosterona total: 250-900 ng/dL
Testosterona biodisponivel (livre + albumina, ligação fraca): 140-504
Mulher:
Livre: 2%
Albumina: 20%
SHBG: 78%
A ligação SHBG-testosterona é feita com muita afinidade, prendendo mais o hormônio. Por isso que é em maior quantidade na mulher, para impedir que a testosterona fique livre
HIPERSUTISMO: caracteres masculinos em mulheres menos SHBG ou mais albumina (ligação fraca)
Testosterona total: 20-80
Testosterona biodisponivel: 5-18
Funções dos hormônios:
Regulatória:
Homeostase – líquidos intra e extracelulares
Equilíbrio hidro-eletrolitico
Metabolismo carboidratos, lipídeos e proteínas
Resposta ao jejum, infecção, trauma e estresse
Regulação da função reprodutiva
Morfogênese:
Crescimento e desenvolvimento do organismo
Crescimento ósseo
Desenvolvimento das características sexuais 
Ação integrada (cascatas)
Ação independente (ex GH) ou combinada (ex GH e IGF)
Relações: hipotálamo, hipófise e órgãos efetores
Biorritmo:
24h – circadiano (ACTH)
90 min – pulsátil (LH)
Biossíntese dos hormônios peptídeos 
Genes de hormônios polipeptideos contem a informação para a síntese de hormônios
Alguns hormônios são codificados juntos, num único gene. Ex: o gene do pró-opiomelanocortina localizado no cromossoma 2p23.3 (polipeptideo precursor de 8 hormonios = ACTH, alfa-MSH, beta-endorfina, y-lipotropina, beta-lipotropina, y-MSH, beta-MSH)
Mutações nesse gene tem sido associado com obesidade, insuficiência adrenal e pigmentação alterada do cabeço. 
Sítios de clivagem no gene são pares de AA básicos (ex: Arg-Arg; Arg-Lys; Lys-Lys) reconhecidas por enzimas prohormonio convertase
Inativação e degradação de hormônios polipeptídicos 
A maioria dos hormônios polipeptídicos são degradados a AA pela hidrolise, que ocorre nos lisossomos das células hepáticas, por enzimas proteolíticas (ex: endopeptidase, que é uma hidrolase, esta dentro do lisossomo e quebra a proteína de dentro para fora)
Clivagemda estrutura dos hormônios causa sua inativação
Inativação metabólica de hormônios esteroides
Na maior parte, a inativação dos hormônios esteroides ocorre por redução e conjugação. 
Redução:
Enzimas (oxido-redutase) transferem eletrons
Radical (-OH) nos esteroides = já não é a mesma molécula, receptor não reconhece mais
As reações de inativação (redução e conjugação) predominam no fígado e, geralmente, tornam os esteroides mais solúveis em agua, como marcados pela subsequente conjugação com glucoronídeos e sulfatos, que são excretados na urina. 
A mensuração das concentrações urinarias dos metabolitos hormonais pode ser usada para fins de diagnostico. Ex: acido vanililmandélico
Eixo hipotalâmico-hipofisario-tireoidiano
Hipotálamo TRH que estimula a hipófise TSH que estimula a tireoide T3 e T4 hormônio livre vai fazer feedback negativo na hipófise.
TRH
Tripeptideo modificado
Secretado em ritmo pulsátil
Se liga em receptores de membrana das células tireotróficas da hipófise ligadas a fosfolipase C
Fosfolipase C: acoplada à membrana; fosfolipideos da membrana podem se tornar sinalizadores intracelulares = fosfoionositídios libera cálcio, que estimula a secreção de TSH abrindo os canais para o hormônio ser secretado
TRH não entra na célula: precisa da produção de segundo mensageiro, que estimula a liberação de cálcio intracelular
Segundos mensageiros:
DAG
IP3
AMPc
Fosfoionositídios resultantes estimulam a liberação de cálcio levando a excreção de TSH
Ações mais crônicas incluem a estimulação da biossíntese e glicosilação de TSH
TSH (tireotropina)
Glicoproteína de 28kDa (15% CHO) sintetizada pela tireotrofos da hipófise 
Secreção pulsátil e circadiana
Meia vida plasmática de 65 minutos
Concentração plasmática de 0,4-4mU/L
Atua via receptores transmembrana na tireoide
Funções:
Transporte de iodo (captação): substrato do T4 (4 iodos)
Formação de iodotirosina (peroxidases-TPO)
Síntese e proteólise da tireoglobulina (local de produção de T3 e T4)
Desionização da tiroxina (T4) para reciclagem = iodo + tirosina (MIT)
Crescimento da glandula tireoide
Tirosina + 1 iodo = MIT (monoiodotirosina)
Tirosina + 2 iodos = DIT (diiodotirosina)
MIT + DIT = T3 (6% na tireoide)
DIT + DIT = T4 (94% na tireoide) nos tecidos perifericos, se transforma em T3 = rT3 (inativo)
Síntese da tiroxina (T4) e triiodotironina (T3):
Ocorre no interior da tireoglobulina (TGB), que é uma glicoproteína grande de 660KDa e é 75% conteúdo proteico da tireoide
Iodinização da TGB (lumem folicular) pela enzima tireoperoxidase (TPO) ou iodinase
Hidrolise enzimática da TGB (coloide folicular): 25mg de TGB são diariamente hidrolisadas para a produção de 100ug de T4 e T3 (94% e 7%)
Tiroxina (T4):
É o hormonio tireoidiano quantitativamente mais importante
Estimula a taxa metabólica (termogênese)
Aumentando o metabolismo oxidativo mitocondrial
Aumentando o consumo de ATP pelo aumento da atividade da bomba sódio potássio ATPase
Ativação da lipase hormônio sensível via AMPc (lipólise) liberando mais AG para síntese de ATP usado na termogênese
A lipase libera também glicerol que contribui para a gliconeogenese. 
Aumento da glicogenolise e gliconeogense
Síntese de muitas enzimas, proteínas estruturais e outros hormônios 
Liberação de cálcio no osso
Aumenta a necessidade de vitaminas decido ao aumento da síntese de enzimas e co-enzimas 
Crescimento e desenvolvimento do SNC (lactentes)
Regulam o TSG e o TRH por feedback
Triiodotironina (T3)
forma biologicamente ativa produzida pela iodotironina desionidase I (plasma) e II (núcleo) em tecidos-alvo (ex fígado e musculo)
80% do T4 se converte em T3, e rT3 pela ação da desionidase tipo II (catabolica)
Funções similares ao T4
Hiper/hipotireoidismo primário: aumento/diminuição de T4 problema na tireoide 
Hiper/hipotireoidismo secundário: aumento/diminuição de TSH, T4 problemas na hipófise
Eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal
Hormônio adrenocorticotrópico (ACTH)
Hormônio polipeptideo composto de 39 AA estimulado pelo CRH (hormônio liberador de corticotropina) e ADH
Secretado em pulsos relacionados ao estresse , sobrepostos a um ritmo diurno –pico às 5h
Estimula a síntese e a liberação de hormônios glicocorticoides (enzimas esteroidogenicas)
Receptores superfícies celulares no córtex suprarrenal com a produção de AMPc, mesmo mecanismo TRH/TSH
Aumenta a produção de cortisol em 3 minutos estimulando a atividade da colestol esterase
Capsula zona glomerulosa (aldosterona) zona fasciculata (cortisol) zona reticular (andrógenos) circulação portal medula (catecolaminas)
Esteroides adrenocorticais:
Glicorticoides: cortisol
Mineralocorticoides: aldosterona
Hormônios sexuais: andrógenos
Doença de addison (hipossecreção): deficiência adrenal primaria na qual a secreção de todos os hormônios adrenais esta diminuída . a causa geralmente é uma doença auto-imune/infecção, mas também pode ser defeito genético. Tratada com mineralocorticoides; defeito na suprarrenal hormônios hiperglicêmicos e hiponatremia.
Doença de cushing (hipersecreção): gordura na face, perda de musculatura esquelética, e intolerância à glicose; excesso de ACTH
Síndrome de cushing: excesso de cortisol
Funções fisiológicas do cortisol:
Situações de estresse: prioridade da glicose para o cérebro em situações de estresse, por isso ocorre maior utilização cerebral 
Perda de peso: hormônio hiperglicemico
Efeitos no metabolismo da glicose:
Aumenta a gliconeogenese
Aumenta a lipólise
Aumenta a glicemia
Diminui a utilização da glicose em tecidos periféricos
Efeitos no metabolismo das proteínas:
Maior catabolismo das proteínas no musculo
Maior síntese de proteínas no fígado
Efeitos na resposta imunológia e inflamatória: prioridade da glicose para o cérebro em situações de estresse 
Diminuição da formação de anticorpos para impedir doenças auto-imunes
Diminuição dos linfócitos, eosinófilos e monócitos circulantes
Diminuição da produção e inibição da ação de interleucinas e interferons
Estabiliza lisossomos
Inibe migração de leucócitos e a fagocitose
Funções fisiológicas da aldosterona:
Atua no túbulo distal renal
Aumenta a reabsorção de sódio e agua com excreção aumentada de potássio
Aumenta a pressão arterial e a regulação dos líquidos corporais
Produzida pela adrenal quando há pouco sódio no sangue ou quando a pressão arterial esta baixa por receptores nos rins
Esse sistema pode ser ativado por hipercalcemia ou hiperpotassemia 
Regulação do metabolismo:
Menor perfusão renal (baixa pressão sanguínea ou baixos níveis de sódio) produção de renina ativa o angiotensionogenio, convertendo-o em angiotensina I que sofre a ação de enzimas conversoras da angiotensina (ECA) angiotensina II que age:
Estimulando a produção de aldosterona no túbulo contorcido distal, promovendo reabsorção de sódio
No túbulo contorcido proximal promovendo a reabsorção de sódio
Fazendo vasoconstrição 
A aldosterona pode ser desativada por redução ou conjugação (torná-la soluvel) no fígado
Remédios para pressão alta inibem o ECA
Eixo hipotalâmico-hipofisario-gonadal
FSH e LH (neurohipofise)
Sob a influencia do GnRH (hormônio liberador de gonadotropina) (+) e da inibina (-)
Glicoproteínas de 28kDa
Meia vida do LH no plasma de 50 minulos e FSH de 4 horas
Taxa de produção do LH e FSH variam segundo sexo e a idade
Na pós-menopausa LH e FSH estão aumentados 
No homem:
LH se liga em receptores nas células de Leyding estimulando a colesterol desmolase para a produção de testosterona
FSH estimula com a testosterona a espermatogênese nos túbulos seminiferos (células de Sertoli)
Na mulher:
LH formação do corpo luteo que secreta progesterona
FSH crescimento folicular; estimula a síntese de estradiol 
Anticoncepcional: inibe FSH e LH/ estimula progesterona ou estradiol
Hormônios sexuais:
Andrógenos: masculinização do trato genital e o desenvolvimento e manutenção das características sexuais masculonas
Testosterona; diidrotestosterona/DHT (causa calvície;promove maior desenvolvimento das características sexuais secundarias e anabolismo da massa muscular, por isso mais pelos e massa corporal em homens)
Estrógenos: desenvolvimento e manutenção dos órgãos sexuais femininos e as características sexuais secundarias da mulher; regulação do ciclo menstrual e manutenção da gravidez
Estradiol, estriol e progesterona
Testosterona:
Aumenta a massa corporal
Reposição de pelos
Regulação de secreção de gonadotrofinas (LH, FSH)pelo hipotálamo (GnRH)
Inicio e manutenção da espermatogênese
Formação de fenótipo masculino durante a diferenciação sexual
Instalação da puberdade
Progesterona:
Alterações secretórias na mucosa das trompas uterinas e ajuda a nutrir o ovulo fertilizado
Prepara o endométrio para a implantação do ovulo fertilizado (nidação)
Estimula o crescimento das mamas e a proliferação do epitélio vaginal e diminui a excitabilidade do endométrio e as contrações uterinas
Estradiol (E2)
Secretado pela placenta e pelo ovário
Estimula o crescimento do endométrio (gestação)
Crescimento longitudinal (junto com IGF)
Desenvolvimento da mama
Maturação do trato urogenital e dos hábitos femininos
Remodelação óssea (osteoporose após a menopausa)
Supressão do FSH
Estimulação do LH
Testosterona + 5-alfa-redutase = DHT
Medicamentos para calvície inibem essa enzima (finasterida)
Enzima em maior quantidade em homens
Homens que usam anabolizantes exógenos em excesso tendem a ficar calvos antes do tempo
**os receptores dos hormônios esteroides estão no citoplasma. Eles atravessam a membrana celular e a nuclear. 
Hormônios neurotransmissores: Catecolaminas (medula suprarrenal)
Adrenalina (epinefrina):
Sintetizada a partir da tirosina
Liberada na hipoglicemia, estresse, medo ou raiva
Luta ou fuga:
Dilata os bronquíolos
Eleva a FC
Vasodilatação da musculatura periférica
Estimula o glucagon
Aumenta a glicogenolise e a gliconeogenese e a lipólise para fornecer mais energia
Diminui o fluxo sanguíneo para a pele e para os rins
Fenilalanina tirosina pteridina redutase L-dopa + dopa descarboxilase dopamina dopamina beta-hidroxilase noradrenalina fenilbetanolamina N metil transferase + cortisol adrenalina
Estresse hipotálamo ACTH cortisol + noradrenalina enzimas adrenalina
Noradrenalina (noraepinefrina)
Sintetizada a partir da dopamina e na presença da tiramina (monoamina derivada da tirosina)
Aumenta a pressão arterial (vasoconstritora periférica) 
Dilata as pupilas
Relaxa sistema digestório
Intermediário na síntese da adrenalina
Dopamina
Produto de descarboxilação da dopa
Dilatar as artérias renais (útil na insuficiência renal)
Aumenta a FC
Constritora de musculatura periférica (aumenta a pressão)
Controle dos movimentos voluntários (falta: Parkinson)
Memoria e emoções (excesso: esquizofrenia)
Eixo do hormônio de crescimento (GH - adenohipofise)
Proteína de 22kDa controlada pelo GHRH (liberador de hormônio do crescimento) e somatostatina
Hipófise humana contém cerca de 10mg de GH (<5% é secretado por dia)
Liberado em pulsos de 3-4 horas com maior pico durante o sono
Maior em crianças e adultos jovens
Ação anti-insulinica/hiperglicêmica
Promove crescimento celular e tecidual
Estimula o cortisol (para obtenção de glicose)
IGF-I: inibir a secreção de GH; produzido no fígado
Durante a hipoglicemia o GH estimula a lipólise e induz a resistência periferia a insulina. Esses efeitos estimulam o uso de ácidos graxos nos tecidos periféricos, poupando a glicose para o uso cerebral. 
Durante o crescimento, o GH estimula a captação de AA e a sua incorporação em proteínas, especialmente em músculos. 
As ações indiretas do GH são mediadas pelo IGF. Essas ações promovem a proliferação de condrocitos e a síntese da matriz cartilaginosa nos tecidos do esqueleto.
Ação hormonal
Hormônios peptídicos e catecolaminas:
Receptor de membrana
Atuam através de mediadores intracelulares dependência e atuação de 2º mensageiro
Hormônio receptor protena G (mediador), quando um ligante ativa o receptor acoplado à proteína G, ele induz uma mudança conformacional no receptor (uma mudança no formato) que permite que o receptor funcione como um fator de troca do nucleotídeo guanina, colocando GTP no local do GDP que está na subunidade Gα. Isso desencadeia a dissociação da subunidade Gα (que está ligada ao GTP) do dímero Gβγ e do receptor. Ambas, Gα-GTP e Gβγ, podem então ativar diferentes cascatas de sinalização (vias de segundo mensageiro, como o AMPc, por exemplo) e proteínas efetoras ativa a adenilciclase (AC) que catalisa ATP para formar AMPc AMPc produzido é um segundo mensageiro no metabolismo celular e um ativador alostérico da proteína quinase A (PKA), quando aumenta no citosol, ativada pela porção alfa da proteína G, que tem ação catabolica.
Proteinas G:
São moleculas reguladoras acopladas a receptores
Possuem função catalizadoras (GTPases: hidrolisam GTP)
Intermediar a sinalização do receptor com seus elementos efetores que em geral são enzimas ou canais ionicos
A proteína quinase A consiste de quatro subunidades, duas subunidades catalíticas e um dímero regulatório, o qual se liga à molécula de AMPc. Desta forma, ocorre a dissociação da proteína quinase, ou seja, separação da subunidade regulatória da catalítica. A subunidade ativa da proteína quinase catalisa a fosforilação de certas proteínas intracelulares (fatores de transcrição) que atuam na ativação e inativação gênica. Ela induz a fosforilação e ativação de varias proteínas (síntese proteica). Quando a proteína quinase é ativada, o glicogênio estocado no musculo e no fígado sofre glicogenolise, pela enzima glicogênio-fosforilase, e sofre glicogênese pela enzima glicogênio-sintase.
OBS: uma enzima tem uma parte regulatória dentro dela mesma e tem substancias como o AMPc se liga a região regulatória, separando as duas partes da enzima, ativando a enzima. 
A porção alfa quando dissociada, ativa também a fosfolipase C, degradando o fosfolipideos, dando dois segundos mensageiros (aumenta sua concentração) acoplados à proteina G:
PIP3: aumenta o cálcio e promove contração muscular/ libera cálcio intracelular e é armazenado no RER exocitose, participa de processos de transferência de fosfatos como na ação da enzima fosfolipase, ativação da proteína quinase motilidade, diferenciação e proliferação celular, .
Quem tem doença maníaco depressiva tem problema nesse segundo mensageiro e ele age no reticulo endoplasmático onde temos cálcio armazenado, abrindo o canal de cálcio e faz a saída de cálcio para o citoplasma, como o lítio o inibe, os maníacos-depressivos são tratados com medicamentos a base dele (inibe a PLC – fosfolipase C)
DAG: síntese proteica e abertura de canais iônicos/ proteína quinase C fosforilação diversas funções, como excitabilidade neuronal e ativação de neurotransmissores. 
Hormônios esteroides e tireoidianos:
Receptor intracelular
Citoplasma: esteroides
Nucleares: tireoidianos
Mecanismo de ação independente de receptor:
Oxido nítrico (NO)
Atua diretamente sobre a cascata
Estimula a guanilato ciclase que leva a formação de GMPc (2º mensageiro)
Pacientes com angina são tratados com trinitrato de gliceril que se transforma em NO resultando no relaxamento dos vasos sanguíneos. 
Etiologia dos distúrbios endócrinos
Excesso ou deficiência de hormônios normalmente produzidos pelas glândulas endócrinas
Produção de hormônios anormais
Resistência a ação hormonal
Ação hormonal alterada
Transporte e metabolismo alterados
Produção ectopica de um hormônio especifico (ex. tumores neuroendócrinos: ACTH pelos túbulos digestivos)
Anormalidades endócrinas múltiplas: síndromes
Diagnostico laboratorial dos distúrbios endócrinos
Ensaios hormonais:
Sangue, urina e outros líquidos biológicos
Tipos: bioensaios, ensaios de receptores e imunoensaios
Testes funcionais:
Supressão/estimulo
Testes moleculares:
Southern blot, PCR, RLFP, imunoensaio especifico (ELISA) mais luz, mais hormônio 
Coleta de material
Normalmente jejumde 12 horas ou em ocasiões especiais (ex após supressão)
Soro ou plasma colhido com EDTA
Tubo e seringa refrigeradas
Centrifugar sob refrigeração
Valores de referencia:
Idade
Gravidez
Menstruação
Sexo
Diagnostico laboratorial:
Prolactina
Valores aumentados: gravidez, amamentação, adenoma hipofisario, ginecomastia, galactorreia, infertilidade
Valores reduzidos: osteoporose, destruição hipofisaria
GH
Valores aumentados: acromegalia, gigantismo, inanição, hipoglicemia
Valores reduzidos: deficiência congênita, hipopituitarismo, hiperglicemia, nanismo
FSH
Valores aumentados: agenesia testicular (pequeno), amenorreia (primaria; falta de menstruação, problema na glandula), hiperpituitarismo, hipogonadismo
Valores reduzidos: amenorreia (secundaria), menopausa, anticoncepcionais orais
LH
Valores aumentados: hipogonadismo
Valores reduzidos: anorexia, desnutrição, anticoncepcionais orais
TSH
Valores aumentados: adenoma hipofisario, hipotireoidismo primário (problema na tireoide: hipófise aumenta a produção de TSH para que a tireoide produza mais T4 mas a tireoide não responde a esse estimulo)
Valores reduzidos: hipertireoidismo primário, síndrome de Sheehan (hipopituitarismo)
ACTH
Valores aumentados: doença de addison, doença de cushing ou adenoma hipofisario; estresse
Valores reduzidos: hipercortisolismo primário, hipopituitarismo, Cushing iatrogenico 
ADH
Valores aumentados: síndrome da secreção inadequada de ADH
Valores reduzidos: diabetes insipidus
Catecolaminas
Valores aumentados: feocromocitona (tumor na suprarrenal)
T4 (livre)
Diagnostico de hiper ou hipotireoidismo
T3
Confirmar o hipertireoidismo
Aldosterona
Valores aumentados: hiperaldosteronismo primário (hipertensão)
Cortisol
Valores aumentados: síndrome de cushing
ALTERAÇÕES DO METABOLISMO DE CARBOIDRATOS
DIABETES MÉLITO (DM)
DEFINIÇÃO: é um grupo de doenças metabólicas caracterizadas pela hiperglicemia resultantes do defeito de secreção e ou ação da insulina.
CLASSIFICAÇÃO DA DM:
DM tipo I:
Destruição das células B, usualmente levando a deficiência absoluta de insulina
Mediada pelo sistema imune (tipo A)
Idiopática (tipo B)
Sempre depende de insulina injetavel
DM tipo II:
Resistência (defeito no receptor) ou deficiência de insulina, ou ambas
Causada por diversos fatores, como a obesidade
Pode ou não depender de insulina injetável.
DM gestacional: intolerância à glicose
DM tipo I, II e gestacional não são distúrbios de caráter genético, apenas são influenciados geneticamente
Outros tipos: defeitos genéticos das células B (MODY), na insulina, doenças do pâncreas, endocrinopatias (ex acromegalia), drogas deabetogenicas como por ex a pentamidina e glicocorticoides, infecções, formas incomuns de diabetes mediadas pelo sistema imune, síndromes genéticas associadas com a diabetes. 
INSULINA
Hormônio polipeptídico proteico (2 cadeias de AA ligadas por pontes de sulfeto)
Secreção: é estimulada pela oxidação de glicose via GK e pela estimulação da oxidação de glutamato pela leucina, via GDH. Níveis anormalmente elevados de piruvato na célula beta estimulação a secreção de insulina. Não atravessa a membrana: receptores encaixe cascata de sinalização intermediada pela tirosida-quinase síntese de GLUT. O cálcio estimula a exocitose e a secreção de insulina. 
Célula B recebe: piruvato, leucina, glicose e AA e libera ATP para fechar o canal de K despolarizando a membrana. 
A secreção responde à alimentação (maior após). Possui duas fases para atingir o equilíbrio esperado:
Fase I: liberação rápida
Estímulos:
Glicose
AA
Sulfonilureias
Glucagon
Hormônios GI
Conteudo: insulina estocada
Fase II: liberação lenta
Estimulo: glicose
Conteúdo: 
Insulina pré-formada
Insulina recém-sintetizada
Pró-insulina
Diferenciar o tipo de DM (cada molécula de insulina produz um peptídeo C e são equimolares):
Sem peptídeo C: tipo I
Com peptídeo C: tipo II
Ação fisiológica: hipoglic./lipogenico/proteogenico/glicogenico/anabólico/anticetogenico
Aumenta a entrada de glicose nas células, tornando os tecidos permeáveis a ela. Aumenta a expressão de transportadores de glicose GLUT
Aumenta a atividade da glicoquinase, e portanto, da fosforilação da glicose em glicose-6-fosfato a qual entra na via glicolitica
Aumenta a atividade glicogênio-sintase e portanto, da glicogênese
Diminui a atividade da glicose6-fosfatase, a qual acelera a velocidade de formação da glicose, associada com o decréscimo de formação de glicose-6-fosfato (gliconeogenese)
Inibe a catabolização dos lipídeos, acelerando sua formação. Diminuindo os AG circulantes, sendo a insulina, desta forma, um composto anticetogenico.
Possui ação anabólica sobre o metabolismo das proteínas, diminuindo a gliconeogenese, por isso no DM-1 há perda de massa muscular. 
GLUT:
Transportador de glicose na membrana das celulas, tornando a célula permeável à insulina
É ativado por estímulos da insulina, que aumenta a expressão de GLUT, que sai de vesículas internas e se encaminha até a membrana para captar glicose
Todas as células tem GLUT, mas nem todas tem o receptor da insulina. Há outros meios da glicose entrar na célula sem envolver insulina
Glicose dentro da célula:
Pode voltar para o sangue
ATP
Glicogênese 
Glicólise (via glicolítica)
Lipase é inibida pela insulina, na falta da insulina, ela age, provocando cetoacidose diabética pela degradação dos lipídeos em ácidos graxos + glicerol
Retinopatias: são comuns pela grande quantidade de glicose na retina pois não há controle feito pela insulina, não depende dela para a glicose entrar na celula.
GLUCAGON
Ação fisiológica: hiperglicêmico, lipólise, proteólise, gligenólise, catabolico, cetogenico 
Possui atividade glicogenolítica: estimulo da adenilciclase no fígado, aumentando o AMPc que ativa a proteína quinase, convertendo fosforilase b, inativa, em fosforilase a, ativa, assim quebrando as ligações que unem as glicoses no glicogênio
Estimula a gliconeogenese por aumento da atividade da via metabólica por onde o piruvato é convertido em fosfoenolpiruvato, com formação de oxalacetato como intermediário. 
Estimula a conversão de acido láctico e AA em glicose. O estimulo da gliconeogenese é mediado por uma ativação da lipase hepática pelo AMPc, que produz uma ativação da gliconeogenese pelos AG resultantes 
Em DM, mesmo que haja grande quantidade de glicose no sangue, as células entendem que está faltando glicose, pois ela não entra nas células por falta de insulina. Por isso ocorre a lipólise, proteólise, glicogenolise das substancias reservadas, causando cetonia e hiperglicemia
CATECOLAMINAS
Ação fisiológica:
Agem na rápida transformação do glicogênio hepático em glicose, por aumento da glicogenólise hepática
A ação da adrenalina é medida pelo estimulo da formação de AMPc a partir de ATP, por ativação da AC. A ação da noradrenalina, nesse caso, é bem menos que a da adrenalina (1/20)
Transformam o glicogênio muscular em acido láctico, aumentando o lactato sanguíneo, associado ao estimulo da atividade da fosforilase quinase pela ação do AMPc, que estimula a ação da adrenalina através da AC.
No tecido adiposo, a adrenalina tem um efeito acentuado sobre a lipólise, resultando em rápida liberação de ácidos graxos e glicerol. Estes AG servem de combustível nos músculos e podem ativar a gliconeogenese no fígado. 
A adrenalina tem uma ação inibidora direta sobre a liberação de insulina pelo pâncreas. E estimula o glucagon, nas células alfa.
GLICOCORTICÓIDES
Ação fisiológica: catabolica/proteólise/lipólise/gliconeogenese
Os glicocorticoides no musculo e no tecido adiposo tem ação catabolica (para gerar glicose para o sangue) e tendem a poupar glicose
A captação da glicose e a glicólise são reduzidas nestes tecidos
A síntese de proteínas sobre redução, enquanto sua degradação aumenta
No tecido adiposo, glicocorticoides aumentam a lipólise.
No fígado, eles acentuam a remoção de AA e a gliconeogenese, aumentando a atividade das enzimas-chave de sua regulação (piruvatocarboxilase, fosfoenolpiruvato carboxilase, frutose 1, 6 difosfatase e glicose 6 fosfatase).
Desta forma, os glicocort. Aumentam a taxa de glicose, AG e AA circulantes.
Cicatrização nos diabéticos: glicose gera problemas no colágeno
DM-1 (5 A 10%)
Fisiopatologia: 
Presença de reações imunes:
Ac contra antígenos 2 de células beta do pâncreas (AI-2) ou contra as ilhotas do pâncreas (ICA)
Ac anti-insulina
Ac contra acido glutâmico descarboxilase (GAD65)
Associada ao HLA (avalia histocompatibilidade em transplantes) (MHC TIPO II DQ) tipos DR4 e DQw8 (relação positiva) e DR2 e DQw1.2 (relação negativa)
Idiopática:
Frequência baixa e altamente correlacionada com herança familiar, ocorre mais em africanos e asiáticos. 
Características clínicas:
Maior incidência em crianças, adolescentes, adultos jovens
Pacientes magros
Inicio abrupto dos sintomas
Facilidade para cetose e grandes flutuações da glicemia
Pouca influencia hereditária (risco de 10% com mais de 50 anos para parentes de primeiro grau)
Deterioração clinica, se não tratada imediatamente com insulina
DM-2 (90 A 95%)
Fisiopatologia:
Obesidade: por excesso de ingestão alimentar e/ou baixa atividade física levam a uma resistência a insulina
Maior obesidade maior produção de leptina (adipocitina) inibe a produção de insulina = aumenta a resistência 
Relação com:
Hipertensão
Dislipidemia (altos valores de TG e baixos de HDL, aumento da LDL pequeno)
Resistência a insulina
Hiperinsulinemia
Obesidade central
Aumento de inibidor do sistema fibrinolítico aumentando a formação de coágulos
Aumento de risco a aterosclerose
Características clinicas:
Inicio insiodioso, com sintomas inespecíficos, o que, muitas vezes, retarda o diagnostico
Obesidade especialmente androide ou tipo “maça” (RCQ >1 para homens; RCQ >0,85 para mulheres)
Forte componente hereditário
Idade > 30 anos embora possa ocorrer em qualquer época. Atualmente tem surgido DM tipo II em crianças e adolescentes, principalmente nas obesas.
Pode não apresentar os sintomas clássicos de hiperglicemia
Complicações crônicas micro e macrovasculares
Não propensão a cetoacidose diabética, exceto em situações especiais de estresse agudo.
SÍTIOS DE RESISTENCIA INSULÍNICA
Pós receptor defeitos na transdução de sinais: diminuição do IP3, IRS (2os mensageiros), e enzimas chaves (glicogênio sintase). Local mais importante de resistência no DM
Transportador de glicose translocação defeituosa dos GLUT. Papel importante na diabetes
Pré receptor Ac anti-receptor. Raro
Receptor diminuição no numero de receptores ou na afinidade. Não é importante na diabetes
SINTOMAS CLÍNICOS E LABORATORIAIS
Hiperglicemia
Poliúria (aumento da glicose no sangue, havendo muito soluto para ouco solvente, causando desidratação celular para manter a osmolaridade)
Polidipsia (sede)
Perda de peso (quebra lipídeo para usar como outras fontes de energia, já que a insulina não esta colocando glicose na célula)
As vezes polifagia (fome), visão nebulosa e susceptilidade a certas infecções
Criança: dificuldade no crescimento, poliúria, polidipsia, polifagia. 
Falta de insulina:
Lipólise cetonemia (vômitos; coma) cetonuria
Hiperglicemia glicosuria
Gliconeogenese perda de peso e hiperglicemia
Consequências da diurese osmótica:
Desidratação
Poliuria
Hipotensão
Polidipsia 
COMPLICAÇÕES
Perda de visão (retinopatias), nefropatia com evolução para falha renal, neuropatia periférica (lesões nas TN; falta de sensibilidade ao frio/calor), ulcerações das extremidades (problemas vasculares e necroses – pé diabético), neuropatia autonômica causando distúrbios gastro-intestinais, genito-urinario (infecções: ereção, urina glicosada) e sintomas CV e disfunção sexual.
Pacientes diabéticos são mais susceptíveis as doenças cardiovasculares, vasculopatia periférica, doenças cerebrovascular e infecções recorrentes. A hipertensão é a mais frequente dos diabéticos e anormalidade do metabolismo lipoproteico e doenças periodentais (carie)
Disfunção psicossocial do paciente e familiares
A glicação das proteínas dos tecidos (formação dos AGES/produtos finais de glicosilação avançada – aldeídos reativos que produzem danos teciduais peroxidação lipídica = radicais livres) e outras macromoléculas e o excesso de produção de compostos poliois (aldeídos) a partir da glicose são os mecanismos as quais se produzem danos teciduais (peroxidação lipídica) pela hiperglicemia crônica
Glicose aldo redutase sorbitol (em grande quantidade, catarata, produto da redução da glicose) poliol dehidrogenase frutose 
METODOS E CRITÉRIOS PARA DIAGNOSTICO
Exame de glicemia: aferia no plasma (preferencial ou no soro, que é sem o fluoreto e a determinação deve ser imediata); coletados em tubos com fluoreto de sódio (anticoagulante) e congelado (não altera o valor)
Jejum (8h):
Normal: <100
Tolerância a glicose diminuída: >100 e <126 (recomenda-se TTGO)
DM: >126
2h após 75g de glicose:
Normal: <140
Tolerância diminuída: >= 140 e <200
DM: >= 200
Casual:
DM: >= 200 com sintomas clássicos (poliuria, polidipsia, perda de peso não-explicada)
O diagnostico de DM deve ser sempre confirmado pela repetição do teste em outro dia, a menos que haja hiperglicemia inequívoca com descompensação metabólica aguda ou sintomas óbvios de DM
Teste de tolerância a glicose (TTGO)
Ingestão de 75g de glicose ou 1,75g/kg no máximo em 5 minutos
Jejum de 10 a 16h
Ingestão de pelo menos 150g diárias de glicídios nos últimos 3 dias
Comunicar presença de infecções, ingestão de medicamentos ou inatividade
Duas coletas:
Glicose basal: glicemia em jejum, para evitar complicações com indivíduos com hiperglicemia já presente
Glicose após 2h
<= 140 (normal)
140 e 200 (pré diabetes)
>=200 (diabetes)
DMG
É a intolerância aos carboidratos diagnosticada pela primeira vez durante a gestação, e que pode ou não persistir após o parto
Existe um risco de 17% a 63% de desenvolver DM2 dentro de 5-16 anos após o parto
Ocorre em 1 a 4% de todas as gestações e é associada ao aumento da morbidade e mortalidade perinatal
Maior propensão a doenças afetando o feto (crescimento excessivo) após o parto pode apresentar hipoglicemia e ir a óbito 
Fatores de risco:
Idade superior a 35 anos
Obesidade ou ganho excessivo de peso na gravidez atual
Deposição central excessiva de gordura corporal
Historia família de diabetes em parentes de primeiro grau
Baixa estatura (<1,5)
Hipertensão ou pré-eclampsia na gravidez atual
Antecedentes obstétricos de morte fetal ou neonataç, de macrossomia (crescimento fetal excessivo) ou de DMG
Diagnostico laboratorial:
Exame de glicemia em jejum deve ser realizado em todas as gestantes, exceção as com menos de 25 anos não obesas e sem histórico familiar
TTGO entre a 24º e 28º semana de gestação (glicemia após ingerir 50g ou jejum)
Teste positivo: necessidade de um teste completo com sobrecarga de 75g ou 100g de glicose
Glicemia de jejum: >=85
Glicemia após 50g: >=140
Glicemia em jejum 8h >92h
TTGO 75g de glicose:
1h > 180
2 > 153
TTGO com 100g de glicose:
Jejum: 95
1h: 180
2h: 155
3h: 140
Dois ou mais valores acima dos mencionados: diagnostico de DMG
HEMOGLOBINA GLICADA
Hemoglobina glicosilada, glicoemoglobina ou A1C
Pode ser usada para diagnostico, porem é mais usada para controle
Dependendo do método de analise laboratorial, a fração A1C corre responde a cerca de 3% a 5,7% da HbA total em pessoas normais, alcançando até 20 em diabéticos mal controlados
Glicação: glicose + AA da Hb = reação permanente e não enzimática
Adição não enzimática de açúcar ao AA valina N-terminal da cadeia beta da hemoglobina A, sendo esta reação não dissociável.
Perfil da Hb no adulto:
Hb A (2 cadeias alfa e 2 beta: 97%
Hb A2: 2,5%
Hb F: 0,5%
A formação da Hb glicada é diretamente proporcional a concentração de glicose no sangue
O percentual de hemoglobina glicada reflete o valor integrado de glicose plasmática de 60 a 90 dia anteriores a dosagem
Os testes de A1C devem ser realizados pelo menos duas vezesao ano por todos os pacientes diabéticos
Quatro vezes por ano (3-3 meses) por pacientes que se submeterem a alterações do esquema terapeutico ou que não estejam atingindo os objetivos recomendados com o tratamento vigente
Impacto das glicemias mais recentes versus as mais antigas sobre os níveis de A1C
1 mês antes da coleta: 50%
2 meses antes: 25%
3 a 4 meses antes: 24%
Teste de monitoramento: 1% = +25mg/dl
	Nível de Hb glicada (%)
	Glicemia média correspondente
	5
	100
	6
	135
	7
	170
	8
	205
	9
	240
	10
	275
	11
	319
	12
	345
Correlação direta com a evolução das complicações microvasculares em pacientes diabéticos
Indicado no acompanhamento do DM1 e DM2
Parâmetro importante no tratamento do diabetes (ADA)
Indicado como um dos parâmetros para o diagnostico de diabetes e pré-diabetes
Diagnostico de diabetes pode ser feito quando o nível de A1C for superior a 6,5%
Valores entre 5,7 e 6,4% são agora indicativos diagnósticos para pré-diabetes
Objetivos ADA: acima de 7% intervenção; abaixo não diabético.
Metas terapêuticas da SBD (sociedade brasileira de diabetes) e ADA:
	Parâmetro laboratorial
	Metas terapeuticas
	
	SBD
	ADA
	A1C
	<7%
	<7%
	Glicemia em jejum
	<100
	90-130
	Glicemia pré-prandial
	<110
	90-130
	Glicemia pós-prandial (2h)
	<140
	<180
TRATAMENTO
Regime dietético, exercício físico, medicação (insulina ou antidiabéticos orais)
Tipo I
Insulina com doses variadas 3 a 4 vezes no dia (basal e prandial)
Terapia de infusão continua de insulina subcutânea (CSII)
Ajuste da dose de insulina de acordo com a ingestão de carboidratos, a glicemia pré-prandial e a intensidade da atividade prevista
Para muitos pacientes, especialmente se a hipoglicemia gor um problema, recomenda-se o uso de análogos de insulina
Tipo II
glicemia <200: MEV +metformina 500mg/dia
glicemia entre 200 e 300: MEV +metformina + antidiabéticos orais
glicemia >300: insulinoterapia
Na DM2 recém-diagnosticada aqueles pacientes bastante sintomáticos ou com elevação considerável de glicemia ou dos níveis de A1C, a terapia insulínica deve ser considerada desde o inicio do tratamento, associada ou não a outros agentes antidiabéticos
Caso a monoterapia não-insulinica em doses máximas toleradas não consiga atingir ou manter as metas de A1C em 3 a 6 meses, adicionar um 2º agente oral ou um agonista de receptor de GLP1 ou insulina
Gestacional
Orientações alimentares: ganho de peso controlado (300 a 400g) por semana
Atividade física (independente da redução de peso, melhoram o controle glicogenico e reduz a A1C)
Uso de insulina (inicial 0,5U/Kg)
Antidiabéticos orais: glibenclamida e a metformina
Antidiabéticos orais:
Tem finalidade de baixar a glicemia e mante-la normal:
Jejum <100
Pré-prandial <110
Pós-prandial <140
Mecanismo de ação principal:
Sulfonilureias (ex glibenclamida e glinidas) incrementam a secreção pancreática de insulina
Inibidores das alfaglicosidades (ex acarbose) reduzem a velocidade de absorção de glicídios 
Biguanidas (ex metforminas) diminuem a produção hepática de glicose
Glitazonas (ex pioglitazona) aumentam a utilização periférica da glicose
Gliptinas ou inibidores da enzima hipeptidilpeptidase IV (DPP-4)/novos agentes incretinas (GLP-1): aumentam a secreção de insulina apenas no estado de hiperglicemia. Inibem a degradação do GLP-1, que é uma incretina, hormônio secretado por células endócrinas no intestino delgado, aumentando sua vida media.
Entre as ações do GLP-1:
Estimulo da síntese e secreção de insulina dependente da glicemia, inibição da secreção de glucagon e retardamento do esvaziamento gástrico 
Insulinas 
Existem vários tipos com características diferentes. 
A insulina regular pode ser complexada com proteínas para liberação lenta )ex insulina isofana ou NPH, e insulina PZI) ou modificando o tamanho da partícula (ex suspensão de insulina de zinco).
De acordo com a duração do efeito podem ser classificadas:
De curta duração (regular): ao redor de 6h
Ultra rápida (lispro): 15 a 30 minutos
De efeito intermediário (NPH): até 24h
De longa duração: ao redor de 36h (glargina lantus)
3 tipos: suína, bovina e humana regulares, simples, single plak.
Exercício físico:
Benéfico na DM2:
Melhora o controle glicêmico, reduzindo a A1C, independente da redução de peso corporal
Reduz o risco cardiovascular
Contribui para o programa de redução de peso
Melhora a auto-estima
Tipo: exercício aeróbico (DM2, por causa do coração), exercício de resistência (DM1; ajuda na diminuição da A1C, mas ter cuidado com o coração)
Frequencia: três a cinco vezes por semana
Duração: por dia, 30 a 60min ou 150min/semana contínuos
Intensidade:
Recomenda-se atividade moderada (VO2 maximo de 40-60% ou 50-70% da FC máxima)
O exercício vigoroso (VO2 max > 60% ou 70% da FC máxima) tem um efeito mais significativo na A1C, porem difícil e muitas vezes pouco seguro de ser alcançado em DM2.
Considera-se a possibilidade de aumento da intensidade para beneficio adicional no controle glicêmico 
DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
EIM 
Grupo de doenças geneticamente determinadas, decorrente de deficiência em alguma via metabólica que esta envolvida na síntese, enzimas, (anabolismo), transporte ou na degradação (catabolismo) de uma substancia.
Primeira doença estudada foi a alcaptonuria, aumento da excreção de acido homogentísico, deixando a urina escura.
Causas:
Deficiência de determinada enzima ou cofator faz com que certas reações químicas não se processem com a velocidade e eficiências necessárias, ocorrendo um bloqueio de determinada via metabólica
Uma proteína que esta envolvida no transporte de determinadas substancias através dos diversos compartimentos celulares ou da membrana citoplasmática encontra-se deficiente, acarretando distúrbio na função metabólica da célula. 
Poder causar sintomas e sinais antes do nascimento, no período pós-natal, na infância, no período escolar, na adolescência e na vida adulta. 
As formas de inicio mais tardio de EIM costumam ter apresentações mais atípicas e são, em geral, mais difíceis de serem diagnosticadas 
Uma vez que os EIM são decorrentes de problemas em uma via metabólica, as manifestações clinicas tanto podem ser decorrentes do acumulo de substrato de uma reação, como da falta de produto dessa mesma reação. Alternativamente, pode haver o acumulo de uma substancia originada de via metabólica alternativa, não necessariamente bons. 
AMINOÁCIDOPATIAS
Desordens hereditárias raras do metabolismo dos AA
Anormalidades na atividade de uma enzima especifica na via metabólica ou no sistema de transporte de membrana dos AA
Mais de 100 identificadas 
FENILCETONÚRIA (PKU)
Doença hereditária autossômica recessiva 
Deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase clássica tipo I (fenilalanina-4-mono-oxidase) catalisa a conversão de fenilalanina (AA essencial) em tirosina (AA não essencial)
Acumulo de fenilalanina VIA ALTERNATIVA (meio do organismo de excretar o excesso de fenilalanina, visto que esta não é excretada na urina) acumulo de metabolitos derivados de fenilalanina = acido fenilpirúvico, acido fenilláctico, acido fenilacético (fenilacetilglutamina) presentes no sangue e na urina (odor de bolor)
Em acumulo no sangue: acidose metabólica e toxicidade.
Sintomas: 
Crianças: dificuldades na alimentação, vômitos e retardo mental; defeitos tóxicos do fenilpiruvirato e seus metobolitos causam deterioração do cérebro. Iniciam na 2º ou 3ª semana de vida.
Mae com fenilcetonuria: sem tratamento = prole microcefálica e com retardo mental
Pacientes com hipopigmentação: fenilalanina é inibidora da tirosinase (enzima) que é a via de produção da melanina e das catecolaminas. 
Níveis elevados de fenilalanina (>10mg/dl) reduzem teores de noradrenalina, melanina e serotonina. 
Serotonina é derivada do triptofano que é gerado a partir da PHE, que é formado da fenilalanina. Níveis elevados de PHE inibem a enzima que convertetriptofano em serotonina, triptofano hidroxilase. 
Hiperfenilalaninemia neonatal transiente (forma transitória):
Retardo na maturação hepática do sistema enzimático da fenilalanina hidroxilase
Aumento da fenilalanina (4 a 10mg/dl)
Abaixo de 4: normal
Retornam a valores normais após a maturação do fígado
Não é hereditário
Triagem laboratorial:
Diagnostico pré-natal e detecção do risco familiar
Estudo de células do liquido amniótico ou da vilosidade corial
Analise de DNA por biologia molecular
Múltiplas mutações no locus do gene da fenilalanina hidroxilase (polimorfismos gênicos)
Exames laboratoriais:
Ensaio de inibição bacteriana Guthrie: bactérias eram inibidas com presença de fenilacetato, fenilpiruvato e fenillactato
Microfluorométrico (dosagem direta da fenilalanina no sangue coletado com discos de papel)
Amostras positivas método de referencia: HPLC (cromatografia liquida de alta resolução; mede varias substancias)
Teste calorimétrico em urinas = acido fenilpiruvico. Acompanhamento do tratamento dietético
Através da analise das concentrações da fenilalanina e da tirosina e da relação fenilalanina/tirosina é possível fazer o diagnostico diferencial entre as diversas causas de hiperfenilalaninemia. 
Dosagem de relação Phe/Tir: identificação do tipo de PKU relação aumentada: fenilcetonuria clássica e deficiência de BH4 (cofator da enzima fenilalanina hidroxilase), orientando a indicação terapêutica
Tipos de PKU:
O diagnostico é feito em função da atividade residual da enzima e da taxa de fenilalanina no sangue:
PKU típica ou clássica (atividade <1%), taxa >20mg/dl
PKU atípica ou moderada (atividade 1-5%), taxa entre 10 e 30.
Hiperfenilalaninemia (atividade >5%), taxa <10: é preciso obrigatoriamente informar a família (para que fique atenta, e assim proteja as gerações futuras), mas não é necessário um regime alimentar rigoroso.
Tratamento:
Dieta com baixo teor de fenilalanina
Dieta com reposição de tirosina 
Durante a vida toda
TIROSINEMIA
Desordens metabólicas de ordem familiar
Defeitos enzimáticos no catabolismo da tirosina
Excreção da tirosina e seus metabolitos na urina (tirosinuria e aciduria fenólica)
Tipo I
Desordem rara (1 para 100000)
Atividade reduzida da enzima acido fumarilacetoacetato hidroxilase (FAH) como também da HPPD e da PBG sintase como consequência da primeira
Caracterizada pelo aumento da excreção de acido hidroxifenilpiruvico (dieta normal) e da excreção de hidroxifenilacetico (dieta com excesso de tirosina)
Níveis elevados de tirosina no sangue e urina e da metionina no sangue (inibida pela FAH)
O dano hepático resulta em insuficiência aguda gravidade cirrose morte (dez anos de idade)
Fenilalanina PAH tirosina tirosina aminotransferase (vai dar ácidos fenilpiruvico, fenilacetico, fenillactico) acido fenilpiruvico HPPD acido fumarilacetoacético FAH fumarato e acetoacetato (ciclo de Krebs; processos energéticos e colesterol)
Defeito na FAH = acumulo de ac. Fumarilacetoacético gera compostos intermediários:
Succinilacetona: seu acumulo inibe a HPPD e a PGB sintase, a ultima é responsável pela síntese do heme e a sua falta causa problemas na síntese de hemoglobina e outras proteínas. 
Sintomas:
Logo nos primeiros meses de vida senão detectada e tratada precocemente
Déficit de crescimento (em altura e peso)
Diarreia, vômitos, sangramentos espontâneos (deficiência de fatores de coagulação costuma preceder a elevação das transaminases, AST e ALT)
Hepatoesplenomegalia
Odor característico (repolho cozido)
Icterícia, evoluindo para insuficiência hepática, renal (por lesão tubular)
Osteomalácia (falta de calcificação dos ossos, por causa da ativação da vitamina D no figado)
Achados laboratoriais:
Aumento na concentração de succinilacetona no sangue e urina (até 100x)
Aumento na concentração de tirosina no sangue
Aumento na concentração de metionina no sangue
Aumento na concentração de fenilalanina no sangue
Aumento na concentração de acido delta amino-levulanico na urina
Aumento na concentração da alfafetoproteina (até 100x), mesmo na ausência de hepatocarcinoma
Teste genético do gene FSH para investigar as 4 mutações mais comuns. 
Tipo II
Aumento na enzima hepática: tirosina aminotransferase
Lesões oculares (erosão das córneas), lesões de pele, das palmas das mão e solas dos pés cristais de tirosina inflamação]
Ocasionalmente retardo mental
Níveis elevados de tirosina no sangue e urina, acido fenólico e tiramina na urina. Defere da tirosinemia tipo I pela metionina normal
Sedimento urinário com cristais em forma de agulha
Tirosinemia neonatal transiente: imaturidade hepática volta ao normal em 48 semanas.
Tratamento 
Dieta com restrição de proteínas animais e vegetais (fontes de tirosina)
Medicamentos (tirosinemia tipo I), com medicação especifica (NTBC-nitisone, orfadin que inibe a enzima HHPD, diminuindo os metabolitos tóxicos)
Medidas de suporte (para a insuficiência de órgãos) e possibilidade de transplante hepático
Futuro: terapia genica. 
ALCAPTUNÚRIA (ACIDÚRIA HOMOGENTÍSTICA)
Rara: 1 para 250.000
Deficiência da enzima hemogentisato dioxidase que catalisa a transformação do acido homogentísico em acido maleil acetoacético
Caracterizada em crianças: escurecimento da urina após exposição ao ar ou a luz do sol ou pela adição de álcali.
Persiste durante a vida
Sem gravidade
Acumulo de polímeros de ácidos homogentísico nas células causam pigmentação escura nas cartilagens e no tecido conjuntivo além de alterações artríticas
ALBINISMO
Ausência ou deficiência da enzima tirosinase que converte a tirosina em melanina
Dois tipos (autossômicos recessivos) dependendo da quantidade de melanina produzida
Eumelanina: castanho esculo
Feomelanina: amarelo a castanho avermelhado
Tipo I:
1/10000 nascimentos
Nenhuma melanina é produzida
Ilhós, cabelos e pele afetados
Visão bastante comprometida
Tipo II:
1/60000 nascimentos
Pequena quantidade de melanina produzida
Visão não é tao afetada 
CISTINÚRIA
Defeito no transporte de cistina pelas células dos túbulos renais (reabsorção) e intestino (absorção)
Aminoaciduria secundaria
Autossômica recessiva com 1/10000 nascimentos em homozigotos
Manifestação clinica da doença é a formação de calculo urinário (urolitiase):
Inicia quando as concentrações urinarias de cistina excedem 30mg/dl, ocorre durante a infância com incidência máxima na 3ª década de vida
São branco-amarelados, e muitas vezes moles.
A detecção de cristais de cistina (hexagonais) no sedimento urinário pode ser indicativo de formação de calculo de cistina
Tratada com restrição de metionina (precursor da cisteína)
SÍNDROME DE HARTNUP
Aminoaciduria secundaria
Defeito no transporte de triptofano nos túbulos renais. 
Precursor da serotonina
Convertido em nicotinamida, vitamina que dá origem ao NAD que é derivado da niacina (mesma coisa)
Nicotinamida gera ATP através do NAD e FAD
1/18000
Ocorre deficiência de nicotinamida,.
Manifestação: exantema de pelagra (menos niacina e NAD): dermatite, diarreia e demência
Podem ocorrer manifestações neurológicas, dor de cabeça, dificuldades em concentrar-se, fraqueza nos membros e ataxia (movimentos), metabolismo baixo. 
TESTE DO PEZINHO
Fenilcetonuria, fibrose cística, hipotireoidismo, anemia falciforme, homoglobinopatias
No ato da coleta deixar o sangue sair normalmente
Não deve ser feita massagem no local da punção
Para aumentar o fluxo: compressa de agua quente por 3 minutos antes
Encostar o papel de filtro no local da picada, deixando o sangue saturar todos os círculos do cartão, até vazar no verso.
Deixar secar em temperatura ambiente e enrolar em papel alumínio.
Círculos necessários: consulte os exames solicitados.
Incorporado pelo programa nacional de triagem neonatal (PNTN)