ácido úrico e hipouricemia

Prévia do material em texto

Bioquímica – 2º Ciclo
Quais as causas de hiperuricemia?
· Produção excessiva de ácido úrico;
· Diminuição da sua excreção; 
· Carlão: hipoexcreção
Descrever as vias de metabolização de purinas: síntese de novo (ribose 5-p)
VIA OXIDATIVA
· NADP (vitamina do complexo b) retira um hidrogênio da glicose-6-fosfato, o carbono 6 estava ligado a um O e um H, e passa a fazer dupla ligação com o O
· Depois, uma água doa um O e se torna H2, e o cabono 6 passa a ater duas duplas ligações com o C 6 ( se torna o 6-fosfogluconato)
· NADP retira a estrutura “CO2” que era o carbono 6 e forma o ribose 5 fosfato
· As bases púricas são construídas em cima da molécula ribose fosfato
· A ribose 5 fosfato é ativada as custas de ATP pela enzima ribose fosfato pirofosfoquinase
· A ribose 5 fosfato com mias dois fosfatos doados pela ATP se torna a PRPP
· Toda base será formada em cima da PRPP
· Amidotransferase do fosforibosilo tira o grupamento pirofosfato e inclui um nitrogênio ao 5-fosforibosilamina (transformando glutamina em glutamato pela retirada do grupo amina)
· Após reações intermediárias a 5-fosforibosilamina se transforma em IMP
· O IMP se difere em GMP e AMP
· GMP e AMP inibem a amidotransferase do fosforibosilo, impedindo a produção em excesso. (REGULAÇÃO ALOSTERICA) 
· Existem problemas genéticas e o PRPP sintaase e há falha da regulação alosterica 
· Segunda seta azul: inclui um grupo amina e retira dois fosfatos
 
 
Catabolismo de nucleotídeos púricos
· O AMP pode passar por um processo de desaminase (perder um grupo amina) e se tornar IMP
· AMP pode passar por uma desfosforilação e se tornar adenosina
· A adenosina pose sofrer um processo de desaminase e se tornar uma inosina 
· O IMP pode sofrer uma desfosforilação e se tornar inosina
· A inosina perde uma Ribose-1-P e se torna uma hipoxantina
· A hipoxantina passa por oxidação dando origem à xantina
· O GMP passa por desfosforilação e se torna guanosina
· A guanosina perde uma Ribose-1-P e se torna guanina
· A guanina passa por uma desaminase e se torna xantina
· Tanto o GMP, quanto AMP e IMP se tornam xantinas por esses processos
· A xantina passa por oxidação e se torna o ácido úrico
· Xantina oxidase oxida a hipoxantina em xantina e a xantina em ácido úrico. Alopurinol inibe a xantino oxidase, causando acúmulo de xantina → xantinoma, lise dos hepatócitos 
 Via de salvação
· Salva bases nitrogenadas de serem degradadas em ácido úrico, transformando-as novamente em bases nitrogenadas.
· Recicla as bases nitrogenadas e os nucleotídeos livres gerados pela degradação dos ácidos nucleicos. As bases livres podem servir de intermediário na biossíntese.
· Bases purínicas e pirimidínicas são constantemente produzidas no interior das células durante a degradação metabólica dos nucleotídeos. Entretanto, essas purinas livres são em grande parte recuperadas e empregadas na síntese de nucleotídeos.
· Um nucleotídeo purínico perde o grupo fosfato e se torna um nucleosídeo – enzima HPRT
· O nucleosídeo perde a ribose e dá origem a base púrica
· A base púrica pode ser usada na síntese de acido úrico 
· O nucleosideo pode ser recuperado pela cinase de nucleosídeo, que utiliza o ATP para formar novamente um nucleotídeo.
· A base púrica também pode ser recuperada, sendo substrato para as transferases de fosforibosilo, que junta à base púrica com PRPP e regenera o nucleotídeo.
· A ausência dessas atividades, a pessoa pode desenvolver doenças como a síndrome de Lesch-Nyhan, devido o acúmulo de urato e alto consumo de ATP pela via “de novo”.
Descrever as influências metabólicas que podem desencadear crises de gota a partir de hiperuricemia sintomática
· Uma crise é iniciada quando os macrófagos, presentes no líquido sinovial, fagocitam cristais, iniciam a cascata inflamatória, liberam mediadores e fazem quimiotaxia de neutrófilo. 
· Aumento da atividade de PRPP SINTASE, esse aumento influencia diretamente na síntese de novo, ocasionando uma superprodução de purina
· Redução da atividade da enzima HGPRT, essa redução diminui a via de salvamento que gera maior direcionamento de bases para a produção de ácido úrico.
· Deficiência de glicose 6-fosfatase, gera aumento de glicose 6 que é desviada para vias das riboses alimentando a via das purinas.
· Redução da excreção em casos de insuficiência renal ou de algum fator gênico.
· Estresse metabólico como infarto agudo do miocárdio, cirurgias
· Ingestão excessiva de álcool
Descrever como ocorre a fisiopatologia da gota e a relação com o Urato de Na+
· A fisiopatologia da gota envolve a deposição de cristais de urato e inflamação. 
· Urato é o produto final da degradação de purinas no organismo humano, sendo a forma em que o ácido úrico se encontra no plasma sanguíneo.
· O corpo humano não consegue decodificar o gene que traduz a enzima uricase. Esta enzima produz um composto mais solúvel, conhecido como alantoína. 
· A ausência da uricase, combinada com reabsorção aumentada do urato filtrado resulta em níveis plasmáticos de ácido úrico elevados. 
· A formação dos cristais de urato monossódico necessita da supersaturação do urato. 
· Na crise aguda de gota, os cristais iniciam uma atividade inflamatória dependendo de múltiplos fatores, como o tamanho dos cristais, as proteínas que os envolvem e as células que os encontram primeiro. 
· Caso haja a deposição ou a liberação dos cristais de depósitos pré-formados, há uma infiltração por neutrófilos, monócitos e macrófagos. 
· A interação com os fagócitos ocorre por dois meios: primeiro, ativam as células por meio da via convencional, forma estereotípica de fusão lipossomal e liberação de mediadores inflamatórios (e que gera a imagem típica da fagocitose de cristais que é critério diagnóstico da doença). 
· O outro mecanismo envolve propriedades particulares do cristal de se envolver com as membranas celulares por perturbação e ligação cruzada das glicoproteínas de membrana no fagócito, ativando proteínas G, fosfolipase C e D, SYK quinases, quinases ERK1/ERK2, cinases c-Jun N-terminal e outras, o que leva à expressão de IL-8 induzida por cristais. Outras interleucinas, como a IL-1, a IL-6 e o TNF-alfa estão associados com a inflamação. Há ainda a ativação do sistema complemento, aumento da permeabilidade vascular e outras prostaglandinas vasoativas.
· A interação dos neutrófilos endoteliais leva a um maior fluxo de neutrófilos e maior ativação da cascata inflamatória. A IL-1 age na iniciação e na amplificação do ataque de gota por meio do inflamossomo, um complexo de proteínas celulares que é ativado quando há a exposição a elementos microbianos como o RNA bacteriano e toxinas. A ativação deste complexo leva à liberação da caspase-1, que cliva a pro-IL-1β em IL-1β, agindo de forma essencial na fisiopatologia da inflamação da gota. 
· Quase sempre, a crise de gota é autolimitada, resolvendo em uma a duas semanas. A limpeza dos cristais pelos macrófagos leva à inibição dos leucócitos e ativação endotelial. Isto, somado ao aumento da permeabilidade vascular e à liberação de estímulos anti-inflamatórios como o aumento de corticosteroides endógenos e interleucinas anti-inflamatórias leva à resolução do ataque de gota. Simultaneamente, há a liberação de enzimas proteolíticas para quimiocinas, lipoxinas e outras que ajudam na resolução de flares agudos.
GOTA
O NADH QUE DEVERIA AUXILIAR NO CATABOLISMO É DIRECIONADA P/ TRANSFORMAR O ETANOL EM ACETALDEIDEO
Turnover
Dano celular/ doenças crônicas → degradação celular alta → degradação do núcleo → degradação de DNA e RNA → degradação de nucleotídeos púricos → grande produção de ácido úrico