Carbapenens e Monobactâmicos 2016

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Claudia Fernanda de Lacerda Vidal
PhD Medicina Tropical – UFPE
Coordenadora do Núcleo de Segurança do Paciente- NSP
Presidente Comissão de Controle de Infecção Hospitalar- CCIH
Hospital das Clínicas/UFPE/EBSERH
 Classe de antibióticos betalactâmicos, 
apresentando um anel pentacíclico não-
saturado ligado ao anel betalactâmico
 A presença do anel carbapenêmico garante a 
propriedade de potente ação sobre as 
bactérias Gram-positivas e Gram-negativas
Tienamicina
1976
Instabilidade química
N-formimidoil
tienamicina
1979
Imipenem
Ação Dipeptidades
(renal) = hidrólise 
Imipenem
Associação Cilastatina
Inativa a enzima renal
Meropenem
1987
Maior estabilidade
Grupamento metila no carbono 1
Doripenem
Classe: Penêmicos 
Subclasses:
Carbapenêmicos 
Doripenem, Ertapenem, 
Imipenem, Meropenem, 
Tomopenem, Tebipenem, 
Panipenem, Biapenem
Penêmicos
Faropenem
• Beta-lactâmicos
• Carbono posição 1, ligação C 2-3
• cadeia hidroxietila em trans-configuração (posição 6)
• estabilidade às betalactamases
• Naturais: Tienamicina
• Streptomyces (cattleya)-1978
• Sintetizados: Imipenem - 1979
Biosynthesis of the beta-lactam antibiotic, thienamycin, by Streptomyces cattleya. 
Journal of Biological Chemistry, 260, 4637-4647- 1985.
Reino: 
Filo:
Bacteria 
Actinobacteria
Classe: Actinobacteria
Ordm: Actinomycetales
• diferenças estruturais das penicilinas e Fcaemfilaial:oSstpreoptroimnyacsetaceae
Gênero: Streptomyces
Waksman & Henrici 1943
Diversidade: 550 espécies
http://en.wikipedia.org/wiki/Bacteria
http://en.wikipedia.org/wiki/Actinobacteria
http://en.wikipedia.org/wiki/Actinobacteria
http://en.wikipedia.org/wiki/Actinomycetales
http://en.wikipedia.org/wiki/Streptomycetaceae
• Amplo espectro com atividade limitada para BGN não ferm.
• Ertapenem
• GRUPO 2
• Amplo espectro com atividade para BGN não fermentadores
• Imipenem, Meropenem, Doripenem, Tebipenem, Biapenem
• GRUPO 3
• Amplo espectro com atividade para MRSA
• CS 023 (Tomopenem)
 atividade bactericida de amplo espectro
 melhor estabilidade diante das betalactamases
(resistência à hidrólise –cromossômicas e 
plasmideais)
 Ligam-se às proteínas fixadoras de penicilina 
presentes na parede bacteriana, principalmente 
as PBPg1 e PBP2, provocando a lise osmótica da 
bactéria.
 Efeito Pós-antibiótico (2-4 horas)
Mecanismo de Ação:
memb. externa
Porina
peptideoglicano
membrana citoplasmática
espaço 
periplásmico
B-
lactâmico
PBP
Scand J Infect Dis Suppl 101:33-43, 1996
• lise osmótica
• Ligação às proteínas 
fixadoras
de penicilinas
• Impede a bactéria de 
completar “cross-linking” 
do peptideoglican
• PBPs- PBP 1 e PBP 2
• Em algumas espécies 
PBP 3,PBP 5
Zhanel GG et al. Comparative review of the carbapenems. Drugs 67(7), 2007
• MEROPENEM- PBP2 (3, 1a, 1b)
• ERTAPENEM- PBP2 (3, 1a, 1b)
• DORIPENEM
• PBP3- P.aerug.
• PBP 1,2,4- S.aureus
• PBP2- E.coli
• BIAPENEM
• PBP1a,b- P.aerug.
• PBP1,3-S.aureus
• PBP1,4- E.coli
• TEBIPENEM
• PBP 1ª,2b,e- Strep pn.
Ligação pobre: PBP2a- MRSA
PBP5- Enterococcus faecium
Gram 
negativos
Gram 
positivos
Neisseria
Moraxella
Staphylococcus
S. aureus
S epidermidis 
outros 
Streptococus
grupo A= S. pyogenes
grupo D= Enterococcus
cocos
Espectro de 
Ação
Gram 
positivos
Gram 
negativos
Bacillus
Clostridium
Corynebacterium
Listeria
Micobacteria
Fastidiosos:
Haemophilus
Bordetella
Enterobacterias
Escherichia coli
Klebsiella
Proteus
Salmonella
Não 
Fermentadores
Pseudomonas
Acinetobacter
Bacilos
Coloração 
específica 
de Ziehl Neelsen
Espectro de 
Ação
ANAERÒBIOS
“Supra Diafragma”
Peptococcus sp.
Peptostreptococcu
s sp.
Prevotella
Veillonella
Actinomyces
“Infra Diafragma”
Clostridium 
perfringens, 
tetani, e difficile
Bacteroides fragilis, 
disastonis, 
ovatus, 
thetaiotamicron
Fusobacterium
Espectro de 
Ação
Espectro de 
Ação
Acinetobacter
baumanni, 
Pseudomonas
aeruginosa, 
Campylobacter e 
Bacteroides fragilis
Enterobactérias 
produtoras ß-
lactamases
Gram-positivos R-
penicilinas
Droga Strep spp. &
MSSA
Entero-
bacterias
Não-
ferment.
Anaeróbios
Imipenem + + + +
Meropenem + + + +
Ertapenem + + Atividade
limitada
+
Doripenem + + + +
Zhanel GG et al. Comparative review of the carbapenems. Drugs 67(7), 2007
 Não é absorvido VO
 Removido da circulação por filtração glomerular
 Hidrolisado pela dehidropeptidase I no túbulo renal 
proximal:
 associação com cilastatina- inibidor
 Cilastatina: sem efeito antibacteriano
 Efeito pós- antibiótico: Gram neg.
-particularidades-
 Penetração liquórica com barreira inflamada
 Alta afinidade pelas células SNC
 Boa penetração óssea
 Infecções por Enterobactérias
 cepas cefalosporinas- resistente
 cepas produtoras de ESBL
 Empírico em infecções graves
 Antibioticoterapia prévia
 Neutropênicos febris
 Infecções polimicrobianas
 custo, efeitos colaterais
 Reação de hipersensibilidade imediata-1%
 Pode ter reação cruzada com penicilina
 2-4% : elevação de AST/ALT
Tonturas-1%
•Ajuste de dose com Clearence < 50 ml/min
Convulsões- 1%
-particularidades-
• Induz produção de beta-lactamases cromossômicas:
• Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas
• Cefalosporinases tipo I (Richmond e Sykes)
• Hidrólise de penicilinas, cefalosporinas
• Produção de cepas de bacilos Gram-negativos resistentes a 
outros betalactâmicos
• Novas cadeias nos carbonos 2 e 3
• maior atividade bacilos Gram-negativos
• Grupamento metila no carbono 1
• estabilidade à ação das dehidropeptidases renais
-farmacocinética-
• Não é degradado pela dehidropeptidase renal
• não necessita associações
• Menor potencial epileptogênico
• Menos nefrotóxico
• Ajuste de dose com Clearence < 50 ml/min
-particularidades-
• Maior atividade nos bacilos Gram-negativos
• alta afinidade pelas PBPs
• estabilidade às betalactamases
• Atividade em cepas de Pseudomonas aeruginosa resistentes ao 
Imipenem
• penetração mais rápida
Zhanel GG et al. Comparative review of the carbapenems. Drugs 67(7), 2007
Maior CIM 
enterobactérias
Maior atividade contra 
bactérias Gram-
positivas
Leucopenia, 
plaquetopenia
Neurotoxicidade,convuls
ões em 1% pacientes
Imipenem
Menor CIM 
enterobactérias
Maior potência de ação 
sobre Pseudomonas
Maior ação contra 
Clostridium perfringens
e C. difficile
Eosinifilia, trombocitose
Meropenem
• 1-beta-metil carbapenem
• grupamento metila no carbono 1
• estabilidade à dehidropeptidade renal
• cadeia lateral hidroxietil no carbono 6
• resistência a várias betalactamases
• Alta ligação proteica
• permite dose única diária
• Metabolização e excreção renal
• Sem ajustes para insuficiência hepática
• Ajuste somente em insuficiência renal grave
• Administração EV ou IM
• Excelente eficácia clínica nas seguintes indicações:
• infecções intra-abdominais
• infecções de pele e anexos
• infecções pélvicas agudas
• Posologia conveniente: uma vez ao dia
• Segurança comparável ao “padrão-ouro”
• ceftriaxona e piperacilina/tazobactama
Lancet 2005, 366:1695-703
ERTAPENEM
- infecções em pé diabético -
• 7 meses após a introdução
• 19 meses após a introdução
• 3 anos após a introdução
• 9 anos após introdução
Goff et al. ICAAC 2004 
Goff et al. J Inf (57) 2008 
Goldstein et al. AAC(53) 2009 
Nicolau DP. JAC (66) 2011
 Administração por via parenteral, uma vez que 
não são absorvidos por via oral em função da 
sua instabilidade no meio gástrico
 Boa difusão pelos tecidos e líquidos orgânicos, 
incluindo LCR
 Eliminação via renal
 Ajuste na insuficiência renal (Cl Cr)
 Imipenem/cilastatina: 50mg/kg/dia, a cada 6 
horas- SF0,9% ou SG5%
 Meropenem: 10-20 mg/kg/dose a cada 8 horas
40mg/kg/dose- meningites
infusão em 3 horas
 Boa tolerabilidade
 Náuseas, vômitos e diarréia em 4% dos 
pacientes
 Reações alérgicas com rash cutâneo, prurido, 
febre, reaçãoanafilática e reação cruzada à 
penicilina
Infecções intra-
abdominais
Sepse
hospitalar
Meningites
Pneumonias
Infecções 
urinárias
Infecções 
hospitalares 
MDRO
infecções hospitalares graves, 
com falência terapêutica a outras 
drogas decorrente de resistência 
bacteriana
 Agente antibacteriano sintético do grupo dos 
carbapenêmicos
 Mecanismo de ação, resistência e espectro de 
ação semelhantes IMI, MER
 Mesmas indicações clínicas
 Efeitos colaterais similares
• DORIBAX ® – EUA- ITU e IAB complicadas
• BGN, CGP, aeróbios e anaeróbios
• Altera síntese parede celular
• Mais estável após reconstituição
• -Infusão prolongada, tempo > MIC
• Menor risco de convulsões
• Ajustar dose na insuficiência renal grave
FDA Drug Safety Communication: FDA 
approves label changes for antibacterial 
Doribax (doripenem) describing increased 
risk of death for ventilator patients with 
pneumonia
Kollef MH, Chastre J, Clavel M, et al. A randomized trial of 7-day doripenem versus 10-
day imipenem-cilastatin for ventilator-associated pneumonia. Critical Care 2012, 16: 
R218. doi:10.1186/cc11862
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm3
87971.htm
 Doribax (doripenem) is approved for the treatment of adults with 
complicated intra-abdominal infections and complicated urinary 
tract infections including pyelonephritis.
 In the clinical trial that was stopped early, patients with ventilator-
associated bacterial pneumonia received either 7-day Doribax 
treatment or 10-day treatment with imipenem and cilastatin, 
another antibacterial drug.1 In the intent-to-treat population, the 28-
day all-cause mortality was higher in the Doribax arm (23.0 
percent; n=31/135) than in the imipenem and cilastatin arm (16.7 
percent; n=22/132) . Clinical cure rates were also lower in the 
Doribax arm.
 DOU Nº 87, segunda-feira, 9 de maio de 2011. Seção 1, páginas 39 a 41 
RESOLUÇÃO-RDC Nº 20, DE 5 DE MAIO DE 2011 Dispõe sobre o 
controle de medicamentos à base de substâncias classificadas como 
antimicrobianos, de uso sob prescrição, isoladas ou em associação.
 ANEXO I LISTA DE 
ANTIMICROBIANOS REGISTRADOS 
NA ANVISA (Não se aplica aos 
antimicrobianos de uso exclusivo 
hospitalar) 
44. Doripenem
45. Doxiciclina 
46. Eritromicina
47. Ertapenem 
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA
-CARBAPENÊMICOS-
 Produção de ß-lactamases de origem 
cromossômica (carbapenemases)
 Alteração no canal porínico Dg2
 Induzir a produção de betalactamases
cromossômicas em bacilos Gram-negativos, as 
cefalosporinases, levando à resistência cruzada 
entre monobactânicos, cefalosporinas de 
segunda e terceira geração, ureidopenicilinas e 
eventualmente o próprio grupo
Resistência bacteriana
Produção de enzimas inativadoras:
memb. externa
Porina
peptideoglicano
membrana citoplasmática
espaço periplásmico
B-lactâmico
PBP
B-lactamase
Scand J Infect Dis Suppl 101:33-43, 1996
Pseudomonas cepacia, Aeromonas 
hydrophila, Legionella e 
Bacteroides fragilis
Resistência bacteriana
Impermeabilidade da membrana:
memb. externa
Porina
peptideoglicano
membrana citoplasmática
espaço periplásmico
B-lactâmico
PBP
Scand J Infect Dis Suppl 101:33-43, 1996
Pseudomonas aeruginosa
Enterobactérias
J Hosp Infect. 2015 Feb 4
 “None of the drugs currently in the development pipeline would 
be effective against certain killer bacteria, which have newly 
emerging resistance to our strongest antibiotics 
(carbapenems) and fatality rates of up to 50%.”
Chan, M. “Antimicrobial Resistance in the European Union and the World”. World Health Organization, 
http://www.whoChan, M. “Antimicrobial Resistance in the European Union and the World”. World Health 
Organization, 2012.
Carbapenemases by Classification, Activity and Organisms
Enzyme 
Type 
Classification by 
Ambler Class 
Activity Spectrum Organism(s) 
KPC A All β-lactams 
Enterobacteriaceae Ps. 
aeruginosa 
SME A 
Carbapenems and aztreonam, 
but not 3rd/4th G 
cephalosporins 
S. marcescens 
NMC–A, 
IMI 
A Same as for SME Enterobacter spp. 
GES A 
Imipenem and 3rd/4th 
cephalosporins 
Ps. Aeruginosa and 
Enterobacteriaceae 
IMI, VIM 
B (metallo-β-
lactamases) 
All β-lactams; can test 
susceptible to aztreonam 
Pseudomonas spp. 
Acinetobacter spp. 
Enterobacteriaceae 
OXA D 
Weakly active against 
carbapenems 
A. baumanni, P. Aeruginosa, and 
rare Enterobacteriaceae 
 
Pediatr Infect Dis J. 2010;29(1):68-70
Sem novas drogas
Mecanismos de resistência emergentes:
• carbapenemases são móveis,
Detecção de carbapenemases e implementação 
de medidas de controle para deter epidemias
Zhanel GG et al. Comparative review of the carbapenems. Drugs 67(7), 2007
Munoz-Price Ls. Controlling multidrug-resistant Gram-negative bacilli in your hospital: a transformational journey. J 
Hosp Infec :feb, 2015
Novos antibióticos aprovados nos EUA 1983-2009
Bassetti M et al. New treatment options against gram-negative organisms. Critical Care, 2011, 15: 215
Koga T et al. Potent in vitro activity of tomopenem (CS-023) against methicillin-resistant Staphylococcus aureus and Pseudomonas
aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Aug;52(8):2849-54.
Bassetti M et al. New treatment options against gram-negative organisms. Critical Care, 2011, 15: 215
Grata.
 Classe de antibióticos betalactâmicos, 
formado por uma estrutura monocíclica, onde 
o anel betalactâmico não se encontra ligado a 
outro grupamento cíclico
 Descobertos em 1975 através de testes com 
seres vivos extraídos de amostras do solo de 
diversas regiões (fungos e bactérias Gram-
negativas)
Nocardina
1975
cepas de Nocardia
uniformis
Tsuyama, Japão
Sulfazecina e 
isosulfazecina
1981- Japão
Baixa atividade Gram-
negativos
Aztreonam
Sykes e cols. (EUA)
Maior atividade 
contra Gram-
negativos
P. aeruginosa
 Nocardinas
 monobactâmicos N-sulfonados
 derivados do ácido 3-aminomonobactâmico
 Grupos sob pesquisa: monofosfamas, 
monocarbamas e monossulfactamas
 bactericida, agindo na síntese da parede 
celular
 liga-se à proteína fixadora de penicilina 3 
(PBPg3)
 transpeptidase: responsável pela formação do 
septo que divide a bactéria durante a 
multiplicação
 altamente resistentes à inativação por 
betalactamases
Principais mecanismos de RM
Alteração de permeabilidade
As bactérias utilizam esta estratégia na
aquisição de resistência. Alteração específica
da membrana celular externa de P.
aeruginosa, pela qual o imipenem
geralmente se difunde, pode excluir o
antimicrobiano de seu alvo, tornando P.
aeruginosa resistente ao imipenem.
Não induz resistência cruzada a 
outros betalactâmicos através 
das betalactamases.
 ativo contra a maioria das enterobactérias, 
como E.coli, Klebsiella, Proteus, Morganella, 
Salmonella e Providencia
 atividade contra Pseudomonas aeruginosa é 
inferior à de cefalosporinas de terceira 
geração e carbapenêmicos
 ação contra Haemophilus influenzae, 
Neisseria meningitidis e N. gonorrhoeae
 uso exclusivamente parenteral (intramuscular 
ou intravenoso)
 boa distribuição orgânica, incluindo o liquor
 administrado por via intravenosa (via 
preferencial), atinge o pico sérico em cinco 
minutos
 meia-vida sangüínea= 2 hras
 o efeito pós-antibiótico superior a seis horas
 Administração: 8/8h a 12/12h
 principal via de excreção é urinária e apenas 
5% ocorre por via biliar
 insuficiência renal: aumento de meia vida 
para seis horas, sendo necessário um ajuste 
posológico
 ligação protéica= 56%
 maior parte eliminada pelos rins como droga 
ativa.
 EV= flebite em 1,7% dos casos após uma 
semana
 IM= 5% casos dor e edema locais
 Reações de hipersensibilidade como rash 
cutâneo, febre, prurido e eosinofilia= 1%
 Menor frequência: diarréia, náuseas e 
vômitos; alteração do paladar e icterícia; 
elevação TGO/TGP, FA; plaquetopenia, 
leucopenia e menor atividade de protrombina
 O aztreonam destaca-se por ser isentode 
nefrotoxicidade e ototoxicidade, podendo 
ter preferência, em alguns casos, sobre os 
aminoglicosídeos
 Bacilos Gram-negativos
 MDR
 Produtores de ß-lactamases
 Indicado para falências terapêuticas e IH
 Eficaz em sepse, pneumonia, ITU, intra-
abdominais, meningoencefalites
 Pode ser utilizado nos alérgicos a penicilinas 
e cefalosporinas (sem hipersensibilidade 
cruzada)
 RN: 30 mg/kg/cada 12h- 1ª semana
cada 8 horas- até 28 dias de vida
 Dose habitual: 50mg/kg/dose – 6/6h
 Via: EV / IM