CASO CLINICO 1

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BIOQUÍMICA ii
CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS
Curso de Farmácia
Caso Clínico 1
Alunas: Gabriela Amaral
Giovana Maria Marques de Andrade
Fabrício Goto
Professora: Elizabeth Y. S. Ono
Londrina
2014
Sumário
1 – INTRODUÇÃO................................................................................. 3
2 – DESENVOLVIMENTO
	2.1 – Glândula Hipófise ............................................................ 4
	2.2 – Relação entre Hipotálamo e Hipófise Posterior ............ 4
	2.3 – Relação entre Hipotálamo e Hipófise Anterior .............. 5
	2.4 – Síntese Hormonal ............................................................. 9
		2.4.1 – Mecanismo de ação dos hormônios ................ 11
		2.4.2 – Regulação da secreção dos hormônios .......... 15
	2.5 – Etiologia do caso ............................................................. 17
		2.5.1 – Hipopituitarismo ................................................ 18
	2.6 – Tratamento ....................................................................... 20
	2.7 – Outros hormônios que podem ser alterados ............... 20
3 – CONCLUSÃO ................................................................................. 22 
4 – MÉTODOS DE IDENTIFICAÇÃO ................................................... 23
5 – REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICAS .................................................27
1 - INTRODUÇÃO
	Como objeto de estudo, durante este trabalho analisaremos os fatores envolvidos com o seguinte caso clínico:
	M.F.A, 49 anos, natural de Cambé, foi atendida no pronto-socorro da Santa Casa com queixa de vômitos incoercíveis, náuseas pós-prandiais, diarreia e astenia intensa a 3 dias. Negava episódios febris e mudança de hábitos alimentares ou infecções das vias aéreas superiores recentemente. Nos antecedentes patológicos, relatou que na última gravidez, realizada por parto normal domiciliar há 13 anos, teve sangramento uterino intenso por 15 dias, associada a agalactia e posterior amenorreia que persistiu até os dias atuais. Negou atendimento médico no período. Após 3 meses da instalação dos sintomas, a paciente notou redução dos pêlos na região axilar, pubiana e cabeça, fala arrastada e mudança dos hábitos intestinais (constipação que persistia por 7 dias). No exame clínico, visualizou-se atrofia mamária com hipopigmentação mamilar, ausência de pêlos em membros superiores, inferiores e região axilar. Diante dos dados clínicos, foi solicitado dosagem dos hormônios:
RESULTADO: 				VALORES DE REFERÊNCIA:
FSH: 2,9 mUI/mL 				9,7 – 11,1 mUI/mL
LH: 0,9 mUI/mL				14,2 – 52,3 mUI/mL
TSH: 0,6 µUI/mL				0,3 – 0,5 µUI/mL
T3: 25.380 ng/dl				80.000 – 200.000 ng/dl
T4: 1.500 µg/dl 				4.700 – 13.500 µg/dl
GH: <0,05 ng/mL				0 – 5 ng/ml
ACTH: <0,500 pg/mL			7,0 – 51,0 pg/mL
Prolactina: 0,500 ng/mL			3.000 – 20.000 ng/mL
Cortisol: 1,60 mCg/dl			5 – 23 mCg/dl
	A partir do caso apresentado, no decorrer deste trabalho buscaremos analisar os sintomas da paciente e correlacionar a ação dos hormônios dosados com o caso e ainda, citar a ação da glândula hipófise com o hipotálamo.
2 – DESENVOLVIMENTO
	2.1 – Glândula Hipófise 
	A glândula hipófise, também chamada de pituitária é uma estrutura que se localiza na sela túrcica do osso esfenóide. Ela liga-se por um pedúnculo ao hipotálamo na base do cérebro, com o qual guarda importantes relações anatômicas e funcionais. Utilizando-se de observações e experimentos foi formulada a hipótese de que substancias produzidas no encéfalo desciam pelo pedúnculo até a glândula, e de lá para o sangue. A hipófise é formada por dois tipos diferentes de tecido, que se uniram durante o desenvolvimento embrionário. A hipófise anterior é uma verdadeira glândula endócrina de origem epitelial, derivada do tecido embrionário que forma toda cavidade oral (céu da boca). Ela também é conhecida como adeno-hipófise, e seus hormônios são secreções adeno hipofisárias. A hipófise posterior, ou neuro-hipófise, é uma extensão do tecido neural do encéfalo. Ela secreta neuro-hormônios produzidos no hipotálamo.
Fig. 1 - Glândula hipófise protegida por uma cavidade óssea e está conectada ao encéfalo por uma fina haste.
	 O hipotálamo está ligado à hipófise por fina haste chamada infundíbulo. Funcionalmente o hipotálamo controla a hipófise, tanto por mecanismos neurais, como hormonais. O hipotálamo capta e integra informações recebidas do Sistema Nervoso Central e produz hormônios reguladores, chamados fatores de liberação, que atuam inibindo ou estimulando a secreção de hormônios pela hipófise.
2.2 - Relação Entre Hipotálamo e Hipófise Posterior
O lóbulo posterior da glândula hipófise secreta dois hormônios peptídicos, a vasopressina (hormônio antidiurético - ADH) e ocitocina, que atuam em seus respectivos tecidos-alvo – rim, mama e útero. As conexões entre o hipotálamo e o lobo posterior da hipófise são neurais. Na verdade, a hipófise posterior é uma coleção de axônios nervosos, cujos corpos celulares estão localizados no hipotálamo. Assim, os hormônios secretados pelo lobo posterior (ADH e ocitocina) são neuropeptídeos; em outras palavras são peptídeos liberados por neurônios.
Uma vez sintetizados nos corpos celulares, os hormônios neuropeptídeos são transportados pelos axônios, nas vesículas neurossecretoras e armazenados nos terminais nervosos bulbosos na hipófise posterior. Quando o corpo da célula é estimulado, as vesículas neurossecretoras são liberadas pelas terminações nervosas por exocitose e o hormônio secretado entra nos capilares fenestrados próximos. O sangue venoso da hipófise posterior entra na circulação sistêmica, que distribui os hormônios para os tecidos-alvo. 
Fig.2 – Interação hipotálamo – hipófise posterior
2.3 - Relação do Hipotálamo e a Hipófise Anterior
O lobo anterior da hipófise deriva do intestino anterior primitivo. Ao contrário do lobo posterior, que é tecido neural, o lobo anterior é, essencialmente, coleção de células endócrinas. A hipófise anterior secreta seis hormônios peptídicos: hormônio estimulante da tireóide (TSH), hormônio folículo estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), hormônio do crescimento, prolactina e hormônio adrenocorticotrópico (ACTH). 
Os hormônios de liberação hipotalâmica e os hormônios de inibição da liberação são sintetizados nos corpos celulares dos neurônios do hipotálamo e percorrem os axônios desses neurônios até a eminência mediana do hipotálamo. Sob estimulação desses neurônios, os hormônios são secretados para o tecido circundante do hipotálamo e entram no plexo capilar circunvizinho. O sangue desses capilares (agora sangue venoso) drena para os vasos porta hipofisários sendo distribuído diretamente para o lobo anterior da hipófise. A partir disso, os hormônios hipotalâmicos agem sobre as células do lobo anterior da hipófise, onde estimulam ou inibem a liberação dos hormônios da hipófise anterior. Os hormônios da hipófise anterior, então, entram na circulação sistêmica, que os distribui para os seus tecidos-alvo. 
Fig. 3 – Interação hipotálamo – hipófise anterior
O hormônio estimulante da tireóide, TSH, é um hormônio glicoproteico secretado pela adeno-hipófise que aumenta a secreção de tiroxina (T4) e tri-iodotironina (T3) pela tireóide. Seus efeitos específicos sobre a tireóide são: 
· Aumento da proteólise da tireoglobulina já armazenada nos folículos, com o resultante aumento da liberação dos hormônios tireoidianos para o sangue circulante e a diminuição da própria substância folicular. 
· Aumento da atividade da bomba de iodo que aumenta a captura de iodo pelas células glandulares.
· Aumento da iodização da tirosina, formando os hormônios tireoidianos.
· Aumento da atividade secretora nas células tireoidiana.
A secreção do TSH pela hipófise é controlada pelo hormônio hipotalâmico, TRH (hormônio liberador de tireotropina), secretado por terminações nervosas na eminência mediana do hipotálamo. A partir da eminência mediana o TRH é transportado para a hipófise anterior pelo sangue através do sistema porta hipotálamo-hipofisário.
Os hormônios LH e FSH são glicoproteínasque regulam o desenvolvimento, crescimento, amadurecimento puberdal, processos reprodutivos e a secreção dos hormônios esteróides sexuais das gônodas de ambos os sexos. Os dois tipos de hormônios são estimulados pela ação do fator de liberação GnRH (Hormônio de liberação de gonadotropinas).
A regulação da secreção de LH e FSH engloba elementos que envolvem estágios da vida, elementos pulsáteis, periódicos, diários, cíclicos. A regulação também é diferente entre homens e mulheres. As gonadotropinas são reguladas por retroalimentação negativa por produtos gonodais. Dentre os produtos mais importante estão a testosterona (homens) e o estradiol (mulheres).
TSH, FSH e LH são todos glicoproteínas com radicais de açúcar covalentemente ligados a resíduos de asparagina, em suas cadeias de polipeptídeos. Cada hormônio é constituído por duas subunidades, α e β, que não são covalentemente ligadas; nenhuma das subunidades, isoladamente, é biologicamente ativa. As subunidades α do TSH, FSH e LH são idênticas e são sintetizadas a partir do mesmo RNAm. As subunidades β para cada hormônio são diferentes e, portanto, conferem a especificidade biológica. Durante o processo de biossíntese, o pareamento das subunidades α e β começa no retículo endoplasmático e continua no complexo de Golgi. Nos grânulos secretórios, as moléculas pareadas são redobradas em formas mais estáveis, antes da secreção.
O ACTH (hormônio adrenocorticotrófico), que é estimulado pelo hormônio hipotalâmico CRH (Hormônio de liberação de corticotropina) é um hormônio polipeptídico hipofisário anterior, que regula o crescimento do córtex da adrenal e a secreção de seus hormônios esteroidais. O hormônio mais importante da glândula-alvo é o cortisol, porém está também produz andrógenos e aldosterona, sendo que a aldosterona é o principal mineralocorticóide e o cortisol é o principal glicocorticóide. Os glicocorticóides agem nos tecidos através de receptores citosólicos, entra na célula e se liga ao receptor proteico. Esta proteína se origina no núcleo e migra para o citosol na presença de esteróides. Depois de ligados, ativa o complexo receptor-hormônio que entra no núcleo e interage com sítios da cromatina nuclear e se liga no DNA nuclear. Isso resulta na expressão de genes específicos e na transcrição de RNA mensageiro específicos. Esta formação resulta nos efeitos glicocorticóides em inibir ou estimular, dependendo da célula ativada.
O hormônio do crescimento (GH) é também chamado de somatotropina ou hormônio somatotrópico. Ele estimula o crescimento somático e o desenvolvimento pós-natal e ajuda a manter a massa corporal magra e a massa óssea normais em adultos, além de ter numerosas ações no metabolismo das proteínas, carboidratos e da gordura. Constituído de 191 aminoácidos em uma cadeia peptídica única e linear com duas pontes dissulfetos internas, possui o peso molecular de 22.005. 
Em contraste com outros hormônios, o GH não funciona através de uma glândula-alvo, mas exerce seus efeitos sobre todos ou quase todos os tecidos do corpo. O controle da secreção do GH é exercido pelo hipotálamo que libera o hormônio liberador de GH (GHRH) e somatostatina. Há influência também dos esteróides sexuais sobre a expressão do GHRH, sendo maior no sexo masculino do que no feminino. 
A prolactina é o principal hormônio responsável pela produção de leite e também participa do desenvolvimento das mamas. Em mulheres não grávidas, não lactantes e em homens, os níveis sanguíneos de prolactina são baixos. A prolactina é sintetizada pelo lactrofos que representam cerca de 15% do tecido do lobo anterior da hipófise. O número de lactrofos aumenta durante a gravidez e a lactação quando a demanda por prolactina é maior. Quimicamente, a prolactina está relacionada com o hormônio do crescimento, tendo 198 aminoácidos em polipeptídeo de cadeia única, com três pontes internas dissulfeto. 
Os estímulos que aumentam ou diminuem a secreção de prolactina o fazem alterando a transcrição do gene de prolactina. Assim, o TRH, um estimulante da secreção de prolactina, aumenta a transcrição do gene da prolactina, enquanto a dopamina, inibidor da secreção de prolactina, diminui a transcrição do gene.
Fig.4 - Eixo Hipotálamo/Hipófise, seus Hormônios e glândulas-alvo.
2.4 - Síntese Hormonal
Os hormônios são classificados em três classes, segundo sua natureza química: peptídeo e proteínas, esteroides e amina. Cada classe difere de acordo com sua via biossintética: os hormônios peptídicos e proteicos são sintetizados a partir de aminoácidos; os hormônios esteroides são derivados do colesterol e os hormônios amina são derivados da tirosina. 
Peptídeos: Estes hormônios são compostos por aminoácidos, podendo ser de 3 aminoácidos, até mais de 180 aminoácidos. Podem ser referidos como peptídeos ou polipeptídeos, ou proteínas, dependendo do seu comprimento de cadeia específica. É o grupo mais numeroso de hormônios. Os principais locais de produção são o hipotálamo, hipófise, ilhotas pancreáticas, placenta, paratireóide e trato gastrointestinal. 
Esteróides: Produzidos a partir do colesterol, nos tecidos esteroidogênicos das adrenais, gônadas, placenta. Nas adrenais são produzidos os glicocorticóides (cortisol, corticosterona e cortisona), e os mineralocorticóides (aldosterona). As gônadas produzem os andrógenos (testosterona), estrógeno e progesterona. A placenta, durante a gestação é uma fonte de estrógeno e progesterona.
	Aminas: Derivados da tirosina, produzidos pela medula adrenal, algumas células nervosas, e a tireóide. Tem as catecolaminas e as iodotironinas. Os mecanismos de ação das catecolaminas são similares aos peptídeos. 
 	Os hormônios hipotalâmicos e hipofisários são de natureza peptídica ou proteica. A síntese o empacotamento e a liberação desses hormônios ocorrem em 5 etapas:
I. No núcleo o gene para o hormônio é transcrito no RNAm. Geralmente, um só gene é responsável pela estrutura primária de cada hormônio peptídico.
II. O RNAm é transferido para o citoplasma e traduzido nos ribossomas no primeiro derivado proteico, um pré-pró-hormônio. A tradução do RNAm começa com o peptídeo de sinalização no terminal N. A tradução cessa, e o peptídeo de sinalização liga-se aos receptores no retículo endoplasmático por meio de “proteínas de ancoragem”. A tradução em seguida, continua no retículo endoplasmático até que toda a sequência de aminoácidos seja produzida (o pré-pró-hormônio).
III. O peptídeo de sinalização é removido no retículo endoplasmático, convertendo pré-pró-hormônio no pró-hormônio. O pró-hormônio contém a sequência completa do hormônio mais outras sequências peptídicas, que serão removidas em uma etapa final. Algumas das “outras” sequências de peptídeos, no pró-hormônio, são necessárias para o dobramento adequado do hormônio (p. ex., a formação de ligações intramoleculares).
IV. O pró-hormônio é transferido para o complexo de Golgi, onde é acondicionado em vesículas secretoras. Nas vesículas secretoras, as enzimas proteolíticas clivam sequências peptídicas do pró-hormônio para produzir o hormônio final. Outras funções do complexo golgiense incluem a glicosilação e a fosforilação do hormônio.
V. O hormônio final é armazenado em vesículas secretoras, até que a célula endócrina seja estimulada. 
Fig.5 – Síntese hormonal
2.4.1- Mecanismos de Ação dos Hormônios 
Todos os hormônios atuam através de receptores específicos presentes nas células-alvo. Os receptores fornecem o meio pelo qual os hormônios interagem inicialmente com as células, e podem se localizar na membrana plasmática, citosol e no núcleo celular. São proteínas as quais, os hormônios correspondentes, com alta especificidade e afinidade, provocam mudanças conformacionais que desencadeiam reações modificadoras do metabolismo da célula-alvo, constituindo a resposta celular. Os receptores não são componentes fixos, podendo variar o número de receptores para cada tipo de célula, com isso variando o grau de resposta. A união hormônio-receptor é forte, mas não covalente, sendo equivalente à uniãode um efetor alostérico com a enzima que o regula.
Existem diversos mecanismos através dos quais os hormônios agem em suas respectivas células-alvo e fazem-nas executar alguma função, e esses mecanismos variam de acordo com a solubilidade e natureza química do hormônio. Destes, dois mecanismos são bastante importantes:
· Os hormônios que possuem seus receptores na superfície externa da membrana plasmática das células-alvo, costumam exercer seus efeitos, pela alteração da permeabilidade da membrana, ou pela ativação de enzimas, a adenilciclase e a guanilciclase produzindo AMPc e GMPc respectivamente, conhecidos como “segundos mensageiros” e que têm suas concentrações aumentadas no interior da célula em resposta ao hormônio primário, regulando e modificando a velocidade de transcrição de genes específicos. Os hormônios deste grupo são transportados de forma livre pela corrente circulatória, sendo um mecanismo de ação mais rápido causando rápidas modificações metabólicas. O tempo de ação destes hormônios é de minutos ou segundos. As catecolaminas e os hormônios peptídeos utilizam este método.
· Os hormônios que podem atravessar a membrana plasmática das células-alvo têm os seus receptores localizados no núcleo celular. Os hormônios devem atravessar a membrana plasmática e o citosol até chegar ao núcleo. A interação hormônio-receptor altera diretamente a transcrição de genes específicos, o que requer tempo para síntese de RNAm no núcleo e a subsequente síntese de proteínas nos ribossomos. Os hormônios são transportados ligados a proteínas específicas, e os esteroides e hormônios tireoideanos, utilizam este mecanismo e o tempo de ação é de horas e até dias.
Os receptores de membrana são: receptores acoplados à proteína G e receptores tirosina-quinase. Os receptores acoplados a proteína G são formados por cadeias polipeptídicas simples e possuem 7 domínios; a proteína G, é uma proteína intermediária ligadora de GTP e possui três subunidades, α, β e γ. Receptores tirosina-quinase cobrem toda a membrana celular e possui um receptor, que compõe a porção externa e possui na porção interna, o segmento tirosina-quinase.
Quando um hormônio se liga ao seu receptor de membrana que é acoplado a proteína G, ocorre uma alteração na subunidade α da proteína G, que substitui o GDP por GTP, ativando toda a proteína. A partir de então, ocorre catalisação de segundos mensageiros, que podem ser o AMP-cíclico, o fosfatidil inositol (IP3) e o diacilglicerol (DAG) ou o Ca2+.
 - Quando o AMPc é o segundo mensageiro, a partir do momento que a proteína G é ativada pelo GTP, esta se movimenta em direção à adenilil-ciclase, ativando-a. A adenilil-ciclase ativada, catalisa a formação de AMPc a partir do ATP. O AMP-cíclico, enquanto presente no interior da célula, executa na mesma uma série de alterações fisiológicas como: ativação de enzimas; alterações da permeabilidade da membrana celular; modificações do grau de contração de músculo liso; ativação de síntese protéica; aumento na secreção celular. 
Fig.6 – Mecanismo de ação dos hormônios. Receptor acoplado a proteína G. Segundo Mensageiro: AMPc.
Os hormônios LH, FSH, ACTH, TSH, GH, GhRH, CRH utilizam como segundo mensageiro o AMPc.
- Quando o fosfatidil inositol – IP3 e o diacilglicerol – DAG são os segundos mensageiros, a partir do momento em que o hormônio se liga a um receptor de membrana, a proteína G é ativada pelo GTP, e esta se movimenta em direção a fosfolipase C, ativando-a. A fosfolipase C catalisa a formação dos segundos mensageiros IP3 e DAG. O IP3 segue em direção ao retículo endoplasmático, se liga a receptores, e em seguida, ocorre a abertura de canais de cálcio. A abertura desses canais possibilita que o cálcio seja liberado no citosol e ative a proteína quinase C, que por sua vez, fosforila outras proteínas, induzindo uma resposta celular. 
Fig.7- Mecanismo de ação dos hormônios. Receptor acoplado a proteína G. Segundo Mensageiro: IPE/DAG.
Os hormônios ADH, TRH e ocitocina utilizam o IP3/DAG como segundo mensageiro.
- Quando o receptor de membrana é um receptor tirosina-quinase, os eventos que ocorrem devido a ligação do hormônio ao receptor são os seguintes: com a ligação do hormônio, ocorre uma mudança conformacional no domínio tirosina-quinase. Essa mudança permite que ocorra ativação desse domínio e conduz à auto fosforilação da tirosina-quinase, possibilitando que outras proteínas alvo sejam ativadas, induzindo uma resposta celular.
Fig. 8 - Mecanismo de ação dos hormônios. Receptor tirosina-quinase.1.Dimerização (ligação de 2 receptores), 2. Dimerização/Ativação da enzima, 3. Adição de grupos fosfatos, 4. Ativação de enzimas, 5. Resposta celular.
	Hormônios esteróides e tireoidianos, que são lipossolúveis, não precisam de receptores de membrana para entrar na célula alvo. Estes hormônios entram na célula por difusão e se ligam a receptores intracelulares, formando um complexo hormônio e receptor. Esse complexo se liga em sequências específicas do DNA, chamadas de elemento responsivo aos hormônios, e essa ligação faz com que haja regulação da transcrição. 
Fig.9 – Mecanismo de ação de hormônios esteróides e tireoidianos.
2.4.2 – Regulação da secreção hormonal – SISTEMA DE FEED BACK
A atividade do sistema endócrino é regulada por mecanismo de "feedback” ou retro-controle. O "feedback" é denominado "feedback negativo" quando a concentração do hormônio secretado por uma glândula atinge uma concentração acima do necessário ocorrendo interrupção da secreção deste hormônio e a consequente interrupção deste circuito de ação. O "feedback" é denominado "feedback positivo" quando a concentração de um hormônio é baixa e há necessidade de a glândula secretá-lo para que uma determinada atividade fisiológica possa ser desenvolvida.
· Fig.10 – Alças de retroalimentação negativa no eixo hipotálamo adeno-hipófise.
2.5 – Etiologia do Caso
Tendo conhecimento dos hormônios secretados pela adeno-hipófise, sua regulação e ação, e tendo em vista que no caso clínico apresentado estes estão fora dos valores de referência, podemos concluir que o paciente apresenta um caso caracterizado como hipopituitarismo. 
	O hipopituitarismo consiste na função pituitária diminuída, é um distúrbio endócrino. Envolve a glândula pituitária anterior, podendo acometer isoladamente um, mais do que um, ou todos os seus hormônios trópicos. Embora o termo pan-hipopituitarismo seja utilizado para descrever a situação na qual todos os hormônios trópicos estejam comprometidos, na prática, a síndrome clínica varia de acordo com o tipo de célula dominante envolvida.
	Em geral, quando mais de um hormônio está comprometido isto pode ocorrer de forma concomitante ou em sequência. A rigor, a falência multitrópica da hipófise anterior costuma obedecer a uma sequência de deficiência hormonal com o seguinte encadeamento: GH, LH/FSH, TSH, ACTH e PRL. Ressaltando-se, com tudo, que a falência hormonal é passível de ocorrer em qualquer sequência. Por outro lado, as deficiências de TSH e ACTH refletem, usualmente, em um envolvimento mais severo no processo patológico, ao passo que a deficiência de PRL é rara exceto nos casos de necróse pituária pós-parto ou infarto pituário. 
	A etiologia do hipopituitarismo pode ser proveniente de diferentes causas, como:
· Deficiência de Fatores de Transcrição: defeitos relacionados aos genes que codificam os fatores de transcrição cuja expressão é necessária para diferenciação e proliferação das células da adeno–hipófise. Pit-1, um fator de transcrição restrito à pituitária e relaciona-se com a diferenciação dos somatotrofos, lactotrofos e tirotrotofos. É uma proteína de 33 Da e 291 aminoácidos, pertencem a família homeobox de proteínas reguladoras da transcrição. Surge precocemente, em torno da sexta semana de vida fetal; liga-se às sequências promotoras dos genes do hormônio de crescimento, da prolactina e do TSH, cuja secreção inicia-se em torno de 8 a 12 semanas. Foram descritas duas isoformas: Pit-1β, que ativa a transcrição do gene do GH e PRL,e Pit-1T, que ativa a transcrição do gene do TSH. Interage com vários outros genes e fatores de transcrição, assim como os receptores para glicocorticóides, para dopamina, genes do receptor do hormônio liberador de GH e da somatostatina, exercendo importante papel na citodiferenciação pituitária.
A deficiência de PIT-1 envolve mutações heterogêneas, englobando diversos códons, com padrão de herança variando de autossômica recessiva e autossômica dominante. Manifesta-se por insuficiência na secreção de GH, TSH e prolactina, em grau variável, e corresponde a uma causa rara de deficiência combinada de hormônios hipofisários.
· Tumores pituitários (intra-selar): adenoma das células lactotrópicas (prolactinona), adenoma das células somatotrópicas (acromegalia), adenoma das células gonadotrópicas, adenoma das céulas corticotrópicas (doença de Cushing), adenoma pituário não funcionante (adenoma cromófobo), metástases.
· Tumores secundários (extra-selar): craniofaringioma, pinealoma, meningioma, glioma do nervo óptico, cordoma.
· Infiltrativas/Inflamatórias: hipofisite auto-imune, hemocromatose, sarcoidose, histiocitose X/granuloma eosinofilico, tuberculoses e meningites.
· Causas Vasculares: necrose hipofisária pós-parto (síndrome de Sheehan), apoplexia hipofisária (síndrome com sela vazia secundária), aneurisma da artéria carótida interna, diabetes mellitus e anemia falciforme.
· Causas funcionais e hipotalâmicas: estresse psicogênico, anorexia nervosa, síndrome de má-absorção, doenças sistêmicas (insufucuência renal, hepática e diabetes mellitus descompensado), uso prolongado de glicocorticóides, esteróides gonadias e hormônios tireoidianos.
· Causas hipotalâmicas congênitas: Defeito genético do hormônio hipotalâmico GnRH (Síndrome de Kallman) e outros déficits hormonais.
· Outras causas: Síndrome da sela vazia primária, traumas e radiação.
2.5.1 - Hipopituitarismo
Devido aos antecedentes patológicos apresentados, podemos concluir que a causa do hipopituitarismo dessa paciente é decorrente à necrose hipofisária pós-parto, já que a ela relatou que o último parto foi realizado em domícilio, com consequente sangramento uterino intenso, por 15 dias, assossiada a agalactia e posterior amenorréia. Em seguida a paciente notou mudanças corporais, com redução dos pêlos da região axilar, pubiana e cabeça, além de fala arrastada e mudança dos hábitos intestinais.
A necrose hipofisária pós-parto foi no passado uma frequente causa do hipopituitarismo anterior. Ela foi definida apenas em 1937, por Sheehan, por isso, esse caso é também conhecido como Síndrome de Sheehan. Com a melhoria da assistência obstétrica, a incidência dessa doença vem progressivamente diminuindo, sendo, atualmente pouco comum em países industrializados, contudo essa síndrome ainda é frequente em países em desenvolvimento, em função das precariedades das condições do atendimento obstétrico. E embora também possa ocorrer nos casos partos conduzidos em ambiente hospitalar, essa condição, em grande número de casos, é encontrada em partos domiciliares, realizados, geralmente, por pessoas não habilitadas.
Durante a gestação, em razão das maiores necessidades metabólicas, a hipófise hipertrofia-se, o que se acompanha de aumento considerável da sua vascularização, tornando-se mais vulnerável à hipoxemia e a vasoconstrição. Se, por ocasião do parto, houver uma grande hemorragia, um colapso circulatório, pode ocorrer isquemia dos vasos pituitários, com consequente necrose da hipófise, podendo ressaltar em comprometimento funcional dessa glândula, que caracteriza a síndrome de Sheehan. A placenta prévia e a retenção placentária são as causas mais usuais dos sangramentos relacionados a essa condição. Raramente, a necrose pós-parto pode ocorrer de abscessos metastáticos hipofisários ou de afibrinogenemia. O grau de comprometimento pituitário pode ser parcial ou total, dependendo da duração e da gravidade hemorrágica. Classicamente, na síndrome de Sheehan, ocorre uma destruição de 95 a 99% da hipófise anterior, resultando em um hipopituitarismo anterior total.
Dentre os hormônios alterados, a deficiência de gonadotropinas (FSH e LH), é, frequentemente, a mais precoce e ocasionalmente se apresenta de forma isolada nas lesões da adeno-hipófise. No caso da paciente, essa deficiência levou a manifestações clínicas como: amenorréia primária e secundária, a perda do libido, atrofia mamária, dispareunia, e infertilidade. Isso vem em decorrência da diminuição da secreção de estradiol. A diminuição estrogênica é também responsável pela atrofia da genitália, diminuição do volume mamário e redução de pelos.
A deficiência tireotrófica esta relacionada a deficiência de outros hormônios hipofisários. Como a paciente apresenta essa deficiência, ela esta sujeita ao hipotireoidismo, que gera uma ausência de resposta adequada após os estímulos de TRH, com isso o nível sérico de TSH podem estar normal ou levemente elevado. O grau da evolução do hipotireoidismo após a necrose hipofisária na síndrome de Sheehan é lenta, com redução gradual do TSH e posteriormente do T4, o que então gera estímulo à síntese e à secreção do TSH nos tireotróficos remanescentes por ação direta ou indireta sobre os núcleos hipotalâmicos paraventriculares. O principal fator é glicolisação do TSH o que reduz a sua taxa de degradação proporcionando uma meia-vida prolongada ao hormônio. Destacasse que esse TSH glicosilado tem baixa atividade biológica o que influencia no hipotireoidismo.
A atrofiação mamária é decorrente da deficiência da prolactina (PRL) que quando diminuída inibe a lactação em mulheres. Sua deficiência é rara pois trata-se do único hormônio hipofisário que está sobre o controle inibitório podendo sua deficiência ocorrer somente após a destruição da pituitária.
A deficiência de ACTH pode ser o motivo de alguns dos sintomas da paciente, já que esse hormônio geralmente gera um quadro clínico de astenia, náuseas e vômito, que são queixas da paciente. Em decorrência da deficiência de ACTH, há diminuição na estimulação das camadas fasciculada e reticular da adrenal, prejudicando assim, a secreção de glicocorticóides, sobretudo o cortisol, e androgênios. Portanto a deficiência de cortisol que a paciente apresenta é decorrente da deficiência do ACTH. A hipossecreção de cortisol pode ocorrer como resultado das falências do hipotálamo, da pituitária ou da adrenal. 
Os níveis séricos de GH apresentam enorme flutuação, tornando a dosagem basal de GH de pouco valor clínico. Porém, os níveis do hormônio na paciente apresentam-se baixos devido à deficiência da hipófise.
2.6 - Tratamento
No caso desta paciente, que possui insuficiência adrenocortical, ela necessita de reposição de glicocorticóides, que pode ser feita com hidrocortisona 20 a 30 mg/dia, ou prednisona, 5 a 7,5 mg/dia. A dose deve ser dividida em dois terços pela amanhã e um terço a tarde visando mimetizar a variação circadiana do cortisol.
A deficiência tirotrófica consiste na reposição da levotiroxina sódica (1,0 a 1,5 µm/kg/dia ou 100 µm/m2 de superfície corporal) em uma única tomada em jejum. Como no caso da paciente, a deficiência hormonal combina os hormônios TSH e ACTH a reposição de glicocorticóides deve preceder a de tiroxina em pelo menos uma semana. 
Para sanar a deficiência de hormônios gonadotróficos é feito um combinado de estrogênio e progestogênio, como o estradiol 1 a 2 mg/dia ou estrogênios conjugados 0,3 a 1,25 mg/dia.
2.7 – Outros hormônios que podem ser alterados
Como resultante da insuficiência adeno hipofisária, o rim será afetado e um outro hormônio que pode ser alterado, a aldosterona, uma vez que a síndrome pode levar um caso de falência renal, e isso, afetaria a excreção hidroeletrolitica. Com isso haverá uma diminuição da corrente plasmática renal e do seu filtrado. Além de apresentar uma diminuição da capacidade dos túbulos renais de reabsorção. Isso gera na mulher uma constipação.
	Outro hormônio alterado em quadro de hipopituitarismo é o ADH (hormônio anti-diurético). O quadro deste hormônio é modificado,pois a função renal é dependente de cortisol, e a taxa de filtração glomerular é prejudicada na ausência do cortisol, podendo assim, mascarar uma deficiência coexistente de ADH. Além do ADH, o cortisol também têm grande influência na homeostase da glicose, ele é um hormônio contrarregulador, trabalhando através de receptores nucleares para induzir a biossíntese das enzimas gliconeogênicas e, ao mesmo tempo, inibir a captação de glicose e o seu uso pelos tecidos periféricos.
3 – Conclusão
A partir do caso proposto, podemos concluir que a paciente M.F.A é portadora de hipopituitarismo decorrente à necrose hipofisária pós-parto, umas das etiologias da doença que também é conhecida como Síndrome de Sheehan. Essa observação pode ser feita devido ao relato da paciente em relação ao seu último parto, devido aos sintomas da paciente. O quadro foi comprovado pelo exame clínico e pela avaliação bioquímica em que foram dosados os hormônios hipofisários (GH, TSH, FSH, LH, prolactina, ACTH), os quais são afetados no quadro de hipopituarismo.
A decorrência desse hipopituitarismo no caso dessa paciente, é provavelmente devido às condições em que ocorreu o parto, a qual gerou uma necrose hipofisária e como consequência os hormônios secretados pela adeno-hipófise passam a estar em concentrações que não se enquadram aos valores de referência. 
4– Métodos de Identificação
Radioimunoensaio (RIA)
Um dos métodos mais sensíveis para análise quantitativa antígeno-anticorpo. O RIA foi a primeira técnica imunológica padronizada capaz de detectar e quantificar substâncias de ordem de nano e picogramas. Torna-se então possível determinar qualquer tipo de molécula biológica, desde que haja um receptor específico e que a molécula biológica possa ser marcada. É mais empregado em ensaios com antígenos marcados.
-Principio Geral: Baseado na observação de que, a reação entre anticorpos e antígenos, forma um precipitado de antígeno-anticorpo ou um agregado insolúvel. O método de RIA incorpora uma reação de ligação competitiva, na qual uma quantidade fixa de antígeno radio-marcado e antígeno da amostra competem por um número limitado de sítios de ligação de anticorpos específicos. Ambos os antígenos, marcado e não marcado, ligam-se ao anticorpo e formam complexos precipitáveis. Os antígenos marcados livres e os ligados ao anticorpo devem então, ser separados por centrifugação, antes de se mensurar a radioatividade dos radioisótopos ligados.
Sensibilidade: Esse método possui uma sensibilidade muito alta, ou seja, permite dosagem de substâncias não encontradas em concentrações suficientes para serem percebidas por outras técnicas (poloipeptídios, catecolaminas, esteroides, antibióticos, hormônios tireoidianos, proteínas, vitaminas, drogas e outra). 
Interferências: Auto-anticorpos circulantes contra hormônios tireoideanos, descritos em doenças tireoideanas ou não tireoideanas, são uma importante classe de fatores interferentes, podendo alterar o resultado final dos ensaios. Esta interferência poderia levar a uma investigação clínica desnecessária ou mesmo a um tratamento inapropriado.
Vantagens:
-Método muito sensível 
-Específico e de alta sensibilidade
-Baixo custo
-Requer pouca quantidade de amostra
Desvantagens:
- a utilização do radioisótopo 125 I que exige licença e instalações adequadas para sua manipulação e descarte.
-Instabilidade dos radioisótopos.
-Elevado custo de biossegurança
Quimioluminescência
Método imunológico baseado na emissão de energia luminosa a partir de uma reação química. Quantifica antígeno ou anticorpo presente em fluidos corporais. Muito usado para dosagens de hormônios, marcadores tumorais e outras proteínas séricas. Um dos métodos de escolha para substituir o radioimunoensaio que envolve material radioativo, validade desse reagente muito curta e demora na execução do teste.
Principio Geral: A técnica se baseia na ligação de antígeno-anticorpo. Um dos dois reagentes é conjugado a uma substância que, quando ativada, emite luz visível, os reagentes se transformam em estados intermediários eletronicamente excitados, e ao passarem para um estado de menos excitado, liberam a energia absorvida na forma de luz. A emissão de luz é proporcional ao reagente pesquisado. 
A análise baseia-se na medida de luz emitida pela amostra através de um fotomultiplicador que transforma esses fótons em pulsos elétricos. A unidade é contagem de pulsos por segundo, essa unidade é proporcional a quantidade de antígenos presentes na amostra.
Nesse método utiliza-se anticorpos ligados a um marcador luminescente (cromógeno) que pode ser o luminol ou mais modernamente derivados de acridina. Quando utiliza-se os derivados de acridina como marcador lusminescente, é necessário um pré ativador e um ativador. O peróxido de hidrogênio é o pré ativador, que oxida o acridino, excitando-o e como consequência ocorre emissão de luz que é detectada em um luminômetro. O hidróxido de sódio é o ativador, que deixa o meio da reação alcalino permitindo que ocorra uma reação redox.
Vantagens
-Opção de ensaio com elevada sensibilidade e especificidade adequada
-Exame basicamente automatizado e rápido.
-Várias amostras podem ser analisados e distintas moléculas podem ser quantificadas de uma só vez.
Desvantagens
-O composto quimioluminescente luminol, depende de pH, fazendo com que a reação fique mais lenta e gradual.
Interferências: O composto luminol apresenta uma série de interferências de fundo ao emitir sua luz.
Elisa (Ensaio imunoabsorvente ligado à enzima)
Teste imunoensaio competitivo. As quantidades do anticorpo e do antígeno adicionado em cada reação é constante e limitante. Deste modo, as quantidades relativas de antígeno marcado ligado ao anticorpo e a quantidade de antígeno que ficou livre em solução são determinadas pela quantidade de antígeno não marcado ou hapteno presente na amostra do paciente, nos padrões ou nos controles.
Principio Geral: O anticorpo é adsorvido sobre a superfície sólida da parede do tubo plástico, ou câmara de reação, ou contas (bolhas) de plástico. O antígeno da amostra (hormônio ou droga), dos padrões ou dos controles e uma quantidade fixa do antígeno marcado com a enzima são adicionados ao tubo para competirem pelo número limitado de sítios de ligação do Ac. O antígeno marcado com a enzima não ligado é eliminado pela decantação do sobrenadante. A atividade enzimática do antígeno marcado ligado ao anticorpo é determinada por incubação com o substrato. A concentração do antígeno na amostra do paciente é obtida a partir de uma curva padrão.
	As enzimas que podem ser utilizadas para marcar o antígeno são peroxidase e fosfatase alcalina, cujos substratos cromógenos são respectivamente peróxido de hidrogênio e p-nitrofenilfosfato (NPP).
Vantagens
- Teste com alta especificidades (características que indica que o teste em questão identificará somente o antígeno ou anticorpo desejado).
-Permite que várias amostras sejam testadas ao mesmo tempo.
-Realização relativamente rápida, simples e de custo baixo a médio em comparação com outras técnicas de imunodiagnostico.
Desvantagens
-Necessidade de mão de obra especializada.
-Alguns reagente podem degradar-se com facilidade, com exposição a luz do sol ou a elevadas temperaturas.
-Por ser uma técnica altamente sensível e especifica, é muito susceptível a erros de pipetagem, variações nos tempos de incubação e lavagens, e alterações mos reagentes.
Sensibilidade: Teste com alta sensibilidade (habilidades de detectar quantidades mínimas do antígeno ou anticorpo pesquisado), detecta moléculas na ordem de nanogramas). Menor risco de falsos-negativos.
Interferências:
- auto-anticorpos
- anticorpos heterofilos (A interferência ocorre por reação cruzada, e pode acontecer não só nos testes de função tireoideana, assim como em outros exames laboratoriais)
- fator reumatóide 
Imunoensaio de Fluorescência Polarizada
Técnica de imunofluorescência do tipo homogênea, também chamado de fluoroimuensaio. As moléculas fluorescenteabsorvem luz de um comprimento de onda (excitação) e emitem luz de outro comprimento de onda (emissão), de forma que a detecção ocorre através da emissão de luz colorida quando as moléculas fluorescentes são excitadas por uma luz de comprimento de onda apropriado. 
Principio Geral: Os antígenos são marcados com fluorocromos, os quais vão competir com um antígeno não-marcado presente na amostra, pelo sítio de ligação no anticorpo.
Quando há grande quantidade de antígenos não-marcados na amostra, este vai se ligar ao anticorpo e deixar livres os antígenos marcados, os quais vão se movimentar rapidamente em solução e, quando excitados, emitem menos luz polarizada. 
Quando há menor quantidade de antígenos não marcados ocorre a ligação dos antígenos marcados com os anticorpos e a formação de um imunocomplexo, o qual possui uma movimentação limitada, devido ao seu elevado tamanho , e com isso a luz emitida pelo fluorocromo é mais polarizada.
A quantidade de antígeno na amostra é inversamente proporcional a quantidade de luz polarizada detectada.
Vantagens
-Técnica de elevada sensibilidade
-Metodologia simples
Desvantagens
-Necessidade de microscopia e subjetividade de leitura
-Impossibilidade de automação.
Interferências
- Drogas que podem interferir no aumento ou diminuição do hormônio.
5 – Referências Bibliográficas
- Costanzo, Linda S. Fisiologia. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011. 
- VILAR, Lucio. Et al; Endocrinologia Clínica. 2ª Ed. Rio de Janeiro: Medsi, 2001
- BANDEIRA, Francisco. Endocrinologia e Diabetes. 1ª Ed. Medsi, 2003
- GUYTON. HALL. Tratado de Fisiologia Médica. 12ª Ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
- GAW, A.; COWAN, R.A., O’REILLY, D.S.J.; STEWART, M.J; SHEPHERD,J. Bioquímica Clínica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001.
- MOLINA, Patricia. Fisiologia Endócrina. 2ª ed. São paulo: McGraw-Hill Interamericanado Brasil, 2007.
- GANONG, William. Fisiologia Médica. São Paulo: McGraw-Hill Interamericanado Brasil.
- BAYNES, J.; DOMINICZACK, M.H.; Bioquímica Médica. 1ª ed. São Paulo: Manole, 2000.
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Disponível em: http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/70119/000821947.pdf?sequence=1
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Disponível em: http://www.goldanalisa.com.br/arquivos/%7B43E10487-14C1-40F6-84F8-BEF35A95D379%7D_Funcao_Tireoidiana[1].pdf
Disponível em: http://pt.slideshare.net/labimuno/quimioluminescencia-3540384
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