Aula 8 e 9 - Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) _ Glicocorticóides

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4/4/2020 
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SDE3853 – FARMACOLOGIA APLICADA À SAÚDE 
Aulas 08 e 09: ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO 
ESTEROIDAIS (AINEs) / GLICOCORTICOIDES 
 
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anteriores! 
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1. Um paciente hipertenso faz uso de Iproniazida (um IMAO), porém não tem 
sido observada uma redução significativa da pressão arterial. O médico 
começou a questionar sobre os hábitos alimentares dele, querendo saber se ele 
come muitos alimentos fermentados. Analisando farmacologicamente, isso tem 
algum fundamento? Justifique a sua resposta. 
 
 
 
1. Um paciente hipertenso faz uso de Iproniazida (um IMAO), porém não tem 
sido observado uma redução significativa da pressão arterial. O médico 
começou a questionar sobre os hábitos alimentares dele, querendo saber se ele 
come muitos alimentos fermentados. Analisando farmacologicamente, isso tem 
algum fundamento? Justifique a sua resposta. 
 
 
 
Sim. Alimentos fermentados, como alguns queijos, salsichas e peixe em 
conserva contém uma concentração muito alta de tiramina. A tiramina desloca 
a norepinefrina que foi armazenada, aumentando os níveis desse 
neurotransmissor na fenda sináptica, podendo levar o aumento da pressão 
arterial. 
 
 
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2. A atropina, derivada da planta Atropa belladonna, era utilizada desde o 
Império Romano como veneno. São efeitos da atropina, exceto: 
 
A) Midríase 
B) Aumento do peristaltismo 
C) Xerostomia (boca seca) 
D) Taquicardia 
E) Broncodilatador 
 
 
2. A atropina, derivada da planta Atropa belladonna, era utilizada desde o 
Império Romano como veneno. São efeitos da atropina, exceto: 
 
A) Midríase 
B) Aumento do peristaltismo 
C) Xerostomia (boca seca) 
D) Taquicardia 
E) Broncodilatador 
 
 
anticolinérgico 
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3. Qual desses fármacos é um antimuscarínico utilizado no tratamento da asma? 
 
A) Propanolol 
B) Betanecol 
C) Ipratrópio 
D) Escopolamina 
E) Acetilcolina 
 
 
 
 
 
 
3. Qual desses fármacos é um antimuscarínico utilizado no tratamento da asma? 
 
A) Propanolol 
B) Betanecol 
C) Ipratrópio 
D) Escopolamina 
E) Acetilcolina 
 
 
 
 
 
 
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4. Qual desses fármacos é um antagonista beta 1 específico? 
 
A) Propanolol 
B) Prazosina 
C) Fenilefrina 
D) Atenolol 
E) Clonidina 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4. Qual desses fármacos é um antagonista beta 1 específico? 
 
A) Propanolol 
B) Prazosina 
C) Fenilefrina 
D) Atenolol 
E) Clonidina 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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• A inflamação é uma resposta protetora que envolve células do hospedeiro, 
vasos sanguíneos, proteínas e outros mediadores e destinada a eliminar a 
causa inicial da lesão celular, bem como as células e tecidos necróticos que 
resultam da lesão original e iniciar o processo de reparo. 
• A inflamação realiza sua função protetora diluindo, destruindo ou 
neutralizando os agentes nocivos (p. ex., micro-organismos e toxinas). Ela 
movimenta os eventos que curam e reparam os sítios de lesão. 
• Sem inflamação, as infecções prosseguiriam sem controle e as feridas jamais 
cicatrizariam. 
• Embora a inflamação auxilie na remoção das infecções e outros estímulos 
nocivos e inicie o reparo, a reação inflamatória e o processo subsequente de 
reparo podem, contudo, causar danos consideráveis. 
Inflamação 
• A inflamação aguda é de início rápido e de curta duração, com duração de 
poucos minutos a poucos dias, e caracteriza-se pela exsudação de líquido e 
proteínas plasmáticas, e acúmulo de leucócitos, predominantemente 
neutrófilos. 
• A inflamação crônica pode ser mais insidiosa, é de duração mais longa (dias a 
anos) e caracterizada pelo influxo de linfócitos e macrófagos com proliferação 
vascular associada e fibrose (cicatrização). 
 
Inflamação 
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Mediadores químicos da inflamação 
• Os mediadores podem ser produzidos localmente pelas células no local da 
inflamação ou circular no plasma (sintetizados pelo fígado), como precursores 
inativos que são ativados no local da inflamação. 
• A maioria dos mediadores induz seus efeitos através da ligação a receptores 
específicos nas células-alvo. 
• As ações da maioria dos mediadores são estreitamente reguladas e de curta 
duração. 
 
Mediadores químicos da inflamação 
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• Os anti-inflamatórios são representados pelos 
glicocorticosteroides e pelos agentes anti-
inflamatórios não esteroides (AINEs). 
• Os três principais efeitos dessas drogas são: 
efeitos anti-inflamatórios, que modificam a 
resposta inflamatória, efeitos analgésicos, que 
reduzem alguns tipos de dor, e efeito 
antipirético, que reduz a temperatura elevada. 
• Os glicocorticosteroides são liberados de acordo 
com a necessidade sob a influência de ACTH 
secretada pela hipófise anterior. Exs.: cortisol, 
budesonida, flunisolida. 
 
Anti-inflamatórios 
• Todos os AINEs atuam inibindo a síntese das prostaglandinas (PGs). 
• As PGs e os compostos relacionados são produzidos em quantidades mínimas 
por praticamente todos os tecidos. Em geral, elas atuam localmente nos 
tecidos, onde são sintetizadas, sendo rapidamente metabolizadas em 
produtos inativos em seus locais de ação. Portanto, as PGs não circulam em 
quantidades significativas no sangue. 
• O ácido araquidônico é o principal precursor das PGs e dos compostos 
relacionados. Ele é componente dos fosfolipídeos das membranas celulares. 
• O ácido araquidônico livre é liberado dos fosfolipídeos teciduais pela ação da 
fosfolipase A2 por um processo controlado por hormônios e outros estímulos. 
Existem duas vias principais para a síntese a partir do ácido araquidônico: a via 
da ciclo-oxigenase e a da lipoxigenase. 
 
Agentes anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) 
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• Foram descritas duas isoformas relacionadas das enzimas ciclo-oxigenases: 
 
 - a ciclo-oxigenase-1 (COX-1) é responsável pela produção fisiológica de 
prostanoides. 
*prostanoides: são eicosanoides (ácidos graxos de 20 carbonos) sintetizados via 
da ciclooxigenase (COX) da cascata do ácido araquidônico. Pertencem a este 
grupo as prostaglandinas (mediadoras do processo inflamatório e de reações 
anafiláticas), as prostaciclinas, e os tromboxanos (mediadores da vasoconstrição). 
 
 - a COX-2 provoca o aumento da produção de prostanoides em locais de 
doença e inflamação crônicas. 
 
 
Via da ciclo-oxigenase 
• A COX-1 é uma “enzima constitutiva” que regula os processos celulares 
normais, como a citoproteção gástrica, a homeostase vascular, a agregação 
plaquetária e as funções reprodutiva e renal. A COX-2 é expressa de maneira 
constitutiva somente em alguns tecidos, como cérebro, rins e ossos. Sua 
expressão em outros locais aumenta durante os estados inflamatórios 
crônicos. 
 
 
Via da ciclo-oxigenase 
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Via da ciclo-oxigenase 
Hilário et al. J. Pediatr. (Rio J.) vol.82 no.5. 2006 
Em um “mundo ideal”, o que seria 
melhor, inibir a COX-1 ou a COX-2? 
• As PGs têm seu papel principal na modulação da dor, da inflamação e da 
febre. 
• Elas também controlam várias funções fisiológicas, como a secreção ácida e a 
produção de muco no trato gastrintestinal (TGI), a contração uterina e o fluxo 
de sangue nos rins. 
• As PGs também estão entre os mediadores químicos liberados nos processos 
alérgicos e inflamatórios. 
Prostaglandinas 
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• Os AINEs são divididos em não seletivos (inibem tanto a COX-1 como a COX-2) 
e seletivos. 
• Entre os seletivos, dá-se mais atenção aos seletivos para a COX-2, pois é a 
enzima que está expressa durante a inflamação, diferente da COX-1, que é de 
certa forma constitutiva. 
• Há mais de 50 AINEs! 
 
Agentes anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) 
A classe inclui derivados: 
-do ácido salicílico (ácido acetilsalicílico [AAS], diflunisal e salsalato); 
-do ácido propiônico (ibuprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, 
naproxeno e oxaprozina); 
-do ácido acético (diclofenaco, etodolaco, indometacina,cetorolaco, 
nabumetona, sulindaco e tolmetina); 
-do ácido enólico (meloxicam e piroxicam), 
-de fenamatos (ácido mefenâmico e meclofenamato) 
e do inibidor COX2 seletivo (celecoxibe). 
AINEs 
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O AAS pode ser considerado um AINE tradicional, mas ele apresenta efeito anti-
inflamatório apenas em dosagens relativamente altas, raramente usadas. 
Seu mecanismo de ação é o bloqueio irreversível das COX. 
Atualmente, seu uso principal se dá por ação antiagregante de plaquetas: tido 
inicialmente como efeito adverso (hemorragia), hoje é considerado terapêutico por 
prevenir o infarto e fenômenos trombóticos. 
Os efeitos colaterais são: sangramento gástrico; crise de asma, salicismo (zumbido, 
hipoacusia auditiva e vertigens), insuficiência renal e e intoxicação aguda 
(estimulação central inicial seguida de depressão). 
Deve-se ter cuidado ao utilizar aspirina com outras drogas, como varfarina, pois pode 
haver aumento do risco de sangramento pelo efeito antiagregante e deslocamento da 
varfarina das proteínas aumentando sua fração livre. 
AAS 
Usos terapêuticos 
Usos anti-inflamatório e analgésico: Os AINEs são usados no tratamento da 
osteoartrite, da gota e da artrite reumatóide. Esses fármacos também são usados 
para tratar condições comuns que requerem analgesia (p. ex., cefaleia, artralgia, 
mialgia e dismenorreia). 
Uso antipirético: AAS, ibuprofeno e naproxeno podem ser usados para combater a 
febre. 
Aplicações cardiovasculares: O AAS é usado para inibir a aglutinação plaquetária. 
Aplicações externas: O ácido salicílico é utilizado topicamente no tratamento de 
acne, calosidades, calos ósseos e verrugas. 
Obs: A maioria dos AINEs está na categoria C de risco à gestação nos primeiros dois 
trimestres (O paracetamol é o fármaco preferido para efeito antipirético ou 
analgésico durante a gestação). 
AAS e outros AINEs 
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Os efeitos colaterais comuns aos AINEs são: 
trato gastrointestinal – dor abdominal, náusea, diarreia, anorexia, erosão/úlcera 
gástrica, anemia, hemorragia digestiva, perfuração/obstrução; 
plaquetas – inibição da ativação plaquetária; aumento do risco de hemorragia; 
rins – retenção de água e sal, edema, piora da função renal em pacientes 
renais/cardíacos/ hepatopatas, redução do efeito anti-hipertensivo, redução do efeito 
diurético das drogas, redução da excreção de urato (especialmente com aspirina); 
cardiovascular – fechamento do ducto arterial, infarto do miocárdio, infarto, 
trombose; 
sistema nervoso central (SNC) – cefaleia, tontura, confusão, hiperventilação; 
útero – prolongação da gestação, inibição do trabalho de parto; 
hipersensibilidade – rinite vasomotora, asma, urticária, rubor, hipotensão e choque. 
AINEs 
As drogas seletivas para a COX-2 foram desenvolvidas com base na premissa de que 
seriam mais eficientes, pois a COX-2 está hiperexpressa nos tecidos inflamados e 
sua inibição resultaria em menos efeitos colaterais. No entanto, isso não é verdade 
em razão das complicações cardiovasculares, que incluem aumento do risco de 
infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, 
insuficiência renal e hipertensão arterial. 
O risco desses efeitos adversos é maior em pacientes com história prévia de 
doença cardiovascular ou com alto risco para desenvolvê-la. 
 
Seletivos para COX-2 
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Celecoxibe: 
O celecoxibe é aprovado para o tratamento de artrite reumatóide, osteoartrite e 
dor de leve a moderada. No tratamento da dor, a eficácia do celecoxibe é similar à 
dos AINEs. 
Efeitos adversos: Cefaleia, dispepsia, diarreia e dor abdominal são os efeitos 
adversos mais comuns. 
Seletivos para COX-2 
*Como grupo, com exceção do AAS, esses fármacos podem aumentar infartos e ataques do miocárdio. 
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• O paracetamol inibe a síntese das prostaglandinas no SNC. Isso explica suas 
propriedades antipiréticas e analgésicas. 
• Exerce menor efeito sobre as cicloxigenases nos tecidos periféricos devido à 
inativação periférica, o que contribui para a sua fraca atividade anti-inflamatória. 
• Esse fármaco não afeta a função plaquetária nem aumenta o tempo de 
sangramento. 
• Não é considerado um AINE. 
• É um substituto adequado para os efeitos analgésicos e antipiréticos dos AINEs em 
pacientes com problemas ou riscos gástricos, nos quais o prolongamento do 
tempo de sangramento não é desejável, e naqueles que não necessitam da ação 
anti-inflamatória dos AINEs. 
Paracetamol (Acetaminofeno) 
• Em dosagens terapêuticas normais, o 
paracetamol é praticamente livre de efeitos 
adversos significativos. Em dosagens altas, pode 
ocorrer necrose hepática, uma condição muito 
grave e potencialmente fatal. 
• Os pacientes com doença hepática, hepatite 
viral ou história de alcoolismo correm mais 
riscos de hepatotoxicidade induzida pelo 
paracetamol. 
Paracetamol (Acetaminofeno) 
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Glândula suprarrenal (ou adrenal) 
Glândula suprarrenal (ou adrenal) 
Mineralocorticoide 
(ex.: Fludrocortisona) 
Corticoesteroides: glicocorticoides + mineralocorticoides 
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Cortisol 
• A forma neurogênica de estresse (p. ex., medo) e a 
sistêmica (p. ex., hipoglicemia, hemorragia, citocinas) 
estimulam a liberação de CRH. 
• O CRH está, também, sujeito a uma forte regulação 
rítmica diária do núcleo supra-quiasmático, fazendo 
com que o nível de cortisol aumente durante o final da 
madrugada e as primeiras horas da manhã e vá 
continuamente declinando durante o dia até o 
anoitecer. 
Obs: Hidrocortisona é o nome do hormônio cortisol 
quando fornecido como medicamento. 
 
Cortisol 
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Cortisol 
O cortisol atua 
primariamente por meio do 
receptor glicocorticoide, 
que regula a transcrição 
gênica. 
Em geral, todos os glicocorticoides realizam as seguintes funções: 
• Promoção do metabolismo intermediário normal: Os glicocorticoides favorecem 
a gliconeogênese, aumentando a captação dos aminoácidos pelo fígado e pelos 
rins e elevando a atividade das enzimas gliconeogênicas. Eles estimulam o 
catabolismo proteico (exceto no fígado) e a lipólise, fornecendo, assim, os 
elementos e a energia necessários para a síntese de glicose. 
• Aumento da resistência ao estresse: Aumentando os níveis de glicose plasmática, 
os glicocorticoides proveem o organismo com energia para combater o estresse 
causado por traumatismo, luta, infecção, sangramento ou doença debilitante. 
• Alterac ̧ão no nível das células sanguíneas no plasma. 
Glicocorticoides 
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• Ação anti-inflamatória: As propriedades terapêuticas mais importantes dos 
glicocorticoides são suas potentes atividades anti-inflamatórias e 
imunossupressivas. Esses efeitos terapêuticos são resultado de numerosas ações, 
como: 
 - Diminuic ̧ão dos linfócitos circulantes; 
 - Inibem a habilidade dos leucócitos e dos macrófagos de responder a mitógenos e 
antígenos; 
 - Diminuem a produção e a liberação de citocinas pró-inflamatórias; 
 - Inibem a fosfolipase A2, que bloqueia a liberação de ácido araquidônico (o 
precursor de prostaglandinas e leucotrienos) dos fosfolipídeos ligados à membrana. 
 - Influenciam a resposta inflamatória estabilizando membranas de mastócitos e 
basófilos, o que resulta em menor liberação de histamina. 
Glicocorticoides 
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Antes de ser iniciada a terapêutica com os glicocorticoides, uma série de 
considerações devem ser levantadas para que a relação risco/benefício do uso desses 
fármacos seja a melhor possível: 
- Se há certeza do diagnóstico da doença de base; 
- Se ela é grave ao ponto que se justifique o uso deles por períodos prolongados; 
- Se é possível afastar a possibilidade de infecção ativa concomitante e/ou de 
infecção oportunista em pacientes já em uso de algum imunossupressor; 
- Se é possível avaliar a possibilidade do desencadeamentode diabetes, intolerância 
a glicose e hipertensão arterial; 
- Se é possível identificar grupo de risco para desenvolvimento de osteoporose e 
promover esquemas preventivos, além de investigar antecedentes de distúrbios 
de comportamento. 
Usos terapêuticos 
Os corticosteroides são usados em terapêutica de reposição e no tratamento de 
reações alérgicas graves, asma, artrite reumatoide, outros distúrbios inflamatórios e 
alguns cânceres. 
Tratamento de reposição para a insuficiência suprarrenal primária (doença de 
Addison): A doença de Addison é causada pela disfunção do córtex suprarrenal 
(diagnosticada pela falta de resposta ao ACTH). A hidrocortisona, que é idêntica ao 
cortisol natural, é administrada para corrigir a deficiência. A não adoção desse 
tratamento leva à morte. 
Tratamento de reposição para a insuficiência suprarrenal secundária ou terciária: 
Esses distúrbios são causados por defeito na produção de CRH pelo hipotálamo ou na 
produção de ACTH pela hipófise. A hidrocortisona é usada para essa deficiência. 
 
Usos terapêuticos 
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Diagnóstico da síndrome de Cushing: A síndrome de Cushing é causada pela 
hipersecreção de glicocorticoides (hipercortisolismo), que resulta do excesso de liberação 
de ACTH pela hipófise anterior ou de um tumor suprarrenal. 
O tratamento crônico com doses altas de glicocorticoide é uma causa iatrogênica fre- 
quente da síndrome de Cushing. 
Os níveis de cortisol (urina, plasma e saliva) e o teste de supressão de dexametasona são 
usados para o diagnóstico da síndrome de Cushing -> dexametasona suprime a liberação 
de cortisol em indivíduos normais, mas não naqueles com síndrome de Cushing. 
 
Aceleração da maturação pulmonar: A síndrome da angústia respiratória é um problema 
em recém-nascidos prematuros. O cortisol fetal é um regulador da maturação pulmonar. 
Um regime de betametasona ou dexametasona administrado por via intramuscular (IM) à 
mãe 48 horas antes de realizar o parto prematuro pode acelerar a maturação pulmonar do 
feto. 
Usos terapêuticos 
Alívio dos sintomas inflamatórios: Os corticosteroides diminuem significativamente 
as manifestações da inflamação associadas com artrite reumatoide e condições 
inflamatórias da pele, incluindo vermelhidão, inchaço, calor e sensibilidade que 
podem estar presentes no local da inflamação. 
Estes fármacos também são importantes para manter sob controle os sintomas de 
asma persistente, bem como para tratar exacerbações asmáticas e doença intestinal 
inflamatória ativa. 
Tratamento de alergias: Os corticosteroides são benéficos no tratamento da rinite 
alérgica e das reações alérgicas por fármacos, soro e transfusões. 
Usos terapêuticos 
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As preparações de corticosteroides administrados por via oral são facilmente 
absorvidas. Compostos selecionados também podem ser administrados por via 
intravenosa (IV), IM, intra-articular (p. ex., em articulações artríticas), topicamente, 
por inalação ou aplicação intranasal. 
Todos os glicocorticoides tópicos ou inalados são absorvidos em alguma extensão e, 
portanto, têm potencial de causar supressão do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal. 
Vias de administração 
Efeitos 
adversos 
O aumento do apetite não é 
necessariamente um efeito 
adverso -> é uma das razões 
para o uso da prednisona na 
quimioterapia do câncer. 
 
Os pacientes diabéticos 
devem monitorar a glicemia 
e ajustar a medicação de 
acordo. 
 
 
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A retirada (ou descontinuação) súbita destes fármacos pode ser um grave problema 
se o paciente tem supressão do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal. Nesse caso, a 
retirada do corticosteroide causa insuficiência suprarrenal aguda, que pode ser fatal. 
Esse risco, associado à possibilidade de que a retirada pode causar agravamento da 
doença, determina que a dosagem deve ser reduzida lentamente de acordo com a 
tolerância individual. O paciente deve ser cuidadosamente monitorado. 
Retirada 
Dúvidas? 
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Para discussão... 
De uma forma geral, o que os autores discutem sobre o tratamento da 
asma?