Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs)

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ANTIINFLAMATÓRIOS 
NÃO ESTEROIDAIS 
(AINES) 
AINEs 
 
 Constituem uma das classes de fármacos mais difundidas em 
todo mundo; 
 
 Utilizados no tratamento da dor aguda e crônica decorrente do 
processo inflamatório; 
 
 Para compreensão dos efeitos destes fármacos, faz-se 
necessário uma discussão da fisiopatologia inflamatória. 
INFLAMAÇÃO é uma reação estereotipada complexa do tecido conjuntivo 
vascularizado, cujo maior objetivo é remover o agente causador (ex. corpo 
estranho, microorganismo) e reparar o tecido lesado. 
 
 
 O estímulo lesivo, independentemente de sua natureza, química, 
física ou biológica, desencadeia no organismo uma série de 
alterações 
 
 Alterações funcionais e morfológicas em células, tecidos, vasos 
sanguíneos e linfáticos na área afetada, circunscrevendo a lesão 
provocada pelo estímulo irritativo. 
AGENTES 
FÍSICOS 
• Trauma 
mecânico; 
• Temperaturas 
extremadas; 
• Variação súbita 
de pressão; 
• Efeito da 
radiação; 
• Choque 
elétrico. 
AGENTES 
QUÍMICOS 
• Glicose ou sal 
em excesso; 
• Medicamentos; 
• Agrotóxicos; 
• Produtos 
químicos 
industriais; 
• Raticidas; 
• Drogas de 
abuso. 
AGENTES 
INFECCIOSOS 
• Vírus 
• Bactérias 
• Fungos 
• Parasitas 
• Os mecanismos 
de lesão celular 
para cada um 
desses agentes 
são bastante 
específicos para 
cada grupo de 
agentes. 
 As alterações fisiológicas que caracterizam os sinais cardinais da 
inflamação: calor, rubor, edema e dor, se expressam de forma 
padronizada, 
 
resultado do aumento do fluxo sanguíneo e metabolismo celular. 
Calor 
eritema é oriundo da dilatação de capilares e arteríolas (aumento 
do fluxo sanguíneo), que leva ao aumento de permeabilidade 
vascular e extravasamento de proteínas plasmáticas e outros 
elementos figurados do sangue para o interstício através de 
junções interendoteliais. 
Rubor 
Edema 
Experiência sensorial e emocional desagradável, relacionada 
com lesão tecidual real ou potencial, ou descrita em termo deste 
tipo de dano. 
Dor 
 
 É uma consequência da liberação de mediadores químicos que 
sensibilizam ou afetam diretamente os receptores periféricos da 
dor (nociceptores). 
 
 Adicionalmente, o acúmulo de líquidos e células comprime o 
tecido conjuntivo, que distendido pode estimular/pressionar as 
terminações nervosas sensoriais sensibilizadas, contribuindo 
para o agravamento da dor. 
 
INFLAMAÇÃO AGUDA 
 
 Agente pouco patogênico; 
 Contato único e ligeiro com um tecido saudável; 
 Agressão leve; 
 Reação inflamatória de curta duração (aguda) e de 
pequena intensidade. 
INFLAMAÇÃO CRÔNICA 
 
 Agente muito resistente e patogênico; 
 
 Contatos repetidos e persistentes, mesmo em 
tecidos saudáveis; 
 
 Agressão mais grave com reação inflamatória de 
longa duração (crônica) e de maior intensidade. 
 As funções da inflamação: 
 
 Matar microorganismos. 
 Coordenar reações imunitárias. 
 Eliminar células lesadas. 
 Reestruturar tecidos. 
 Restaurar a função normal ! 
MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO 
 
 Os fenômenos da inflamação são mediados por substâncias 
químicas, cuja interação é complexa. 
 
 Estas substâncias são oriundas do plasma, dos leucócitos, das 
plaquetas, do endotélio e do tecido conjuntivo. 
Histamina 
 Encontrada nos mastócitos, basófilos e plaquetas. 
 
 A quantidade de histamina é grande nos pulmões, pele e 
mucosa gastrointestinal. 
 
 A liberação de histamina ocorre pela degranulação dos 
mastócitos, através do rompimento da membrana, ou por 
processo ativo envolvendo energia, microtúbulos e fusão da 
membrana do grânulo com a plasmática. 
 
 A inativação da histamina ocorre no fígado, ou oxidação nos 
rins e intestinos através da histaminase. 
PAF (FATOR ATIVADOR DA PLAQUETA) 
 
 É derivado das membranas dos mastócitos, endotélio, 
basófilos, plaquetas, neutrófilos e eosinófilos. 
 
 Tem várias atividades, causando agregação e degranulação das 
plaquetas, migração e degranulação dos neutrófilos e aumento 
depermeabilidade vascular. 
 
 É pelo menos 1.000X mais potente que a histamina. 
PROSTAGLANDINAS E LEUCOTRIENOS 
 
 O ác. aracdônico está esterificado aos fosfolípidios da 
membrana celular; 
 
 São produzidos localmente pela ação da fosfolipase A2. 
 
 As PG e LT são portanto derivados da membrana celular. 
Antinflamatórios não-esteroidais (AINEs) 
 
 Existem mais de 50 AINEs diferentes no mercado; 
 
 Estão entre os agentes terapêuticos mais utilizados no 
mundo inteiro; 
 
 Ações farmacológicas: 
 antiinflamatórios 
 analgésicos 
 antipiréticos 
 
 Os AINEs possuem como estratégia terapêutica básica retardar ou 
inibir o processo responsável pela lesão, no sentido de aliviar a dor 
e reduzir o edema presente em algumas patologias inflamatórias; 
 
 Entretanto, somente os AINEs possuem a propriedade de reduzir a 
febre oriunda da destruição tecidual ou infecções induzidas por 
microorganismos. 
 
 A aspirina, considerada o protótipo dos AINES, foi até pouco tempo 
um dos fármacos mais utilizados, sem prescrição no tratamento da 
inflamação. 
 
 Atualmente, outros AINEs com ação terapêutica e segurança 
superior vêm substituindo o papel da aspirina. 
 
Mecanismo de ação 
 
 Inibição periférica e central da atividade da enzima 
ciclooxigenase e subsequente diminuição da biosíntese e 
liberação dos mediadores da dor, inflamação, e febre (PGs). 
Mecanismo da ação antinflamatória 
 
 Bloqueio da formação de PGs por inibição da 
COX; 
 
 Inibição da liberação de histamina; 
 
 Diminuição da migração PMN e monócitos 
 
 
 
 Mecanismo da ação analgésica 
 Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX; 
 
 
 Mecanismo da ação antitérmica 
 Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX 
 
 
 Ciclooxigenase 
 
 COX-1 está presente na maioria das células de tecidos do 
organismos e catalisa a formação das prostaglandinas e 
tromboxano na manutenção homeostásica (função 
fisiológica) 
 
 COX-2 responsável pela inflamação (induzida por gatilhos 
inflamatórios como hipóxia e dano de tecidos) 
 
 COX-3 provável isoforma da ciclooxigenase encontrada no 
sistema nervoso central 
Salicilatos 
 Aspirina® (ácido acetilsalicílico); 
 
 Apesar da molécula de aspirina ser ativa farmacologicamente, 
a maior atividade anti-inflamatória dessa substância é 
resultante da ação do seu produto de metabolização. 
 
 Ações farmacológicas: 
 Analgesia: fármacos eficazes contra a dor latejante da inflamação, 
mas são pobres no tratamento de dor profunda, intermitente de 
vísceras consequente à estimulação direta de nervos sensitivos. 
 Antipirese: 
 
 ação hipotermizante, em doses moderadas, é rápida e eficaz, sendo mais 
eficiente em estados febris decorrentes de infecções por microorganismos 
e outras causas. 
 
 Anti-inflamatória: 
 bloqueio de ambas COX com inibição da síntese de PG  potentes 
agentes vasodilatadores responsáveis pelo rubor, calor e aumento de 
permeabilidade vascular. 
 
 A aspirina possui também ação direta sobre células inflamatórias, 
reduzindo assim a adesão e quimiotaxia dos leucócitos e macrófagos. 
 
 Adicionalmente, a aspirina causa estabilização dos lisossomos e interfere 
na síntese de cininas. 
 Ação antiagregante plaquetário: 
 
 Doses baixa e única de aspirina (<100 mg ao dia) causam aumento discreto no 
tempo de sangramento, devido à inibição da agregação plaquetária, 
provavelmente decorrente da inibição da COX plaquetária. 
 
 Tal efeito perdura por volta de uma semana ou 10 dias, tempo máximo de 
sobrevida da plaqueta. Assim, a incidência de ataques isquêmicos transitórios, 
tromboses, angina e incidência de câncer de cólon é bastante reduzida. 
Farmacocinética 
 São bem absorvidos por via oral; 
 
 Após absorvidos, os salicilatos distribuem-se pela maioria dos 
tecidos e líquidos orgânicos; 
 
 Biotransformação ocorre em muitos tecidos, principalmente no 
fígado; 
 
 São excretados pelo rim, nas formas de ácido salicílico livre e 
demais metabólitos. 
Efeitos Adversos e tóxicos 
 Distúrbios gastrintestinais; 
 
 A ingestão, mesmo de doses moderadas, de salicilatos pode 
produzir dor epigástrica, indigestão, náuseas e vômitos. 
 
 Sintomas mais sérios incluem a ulceração gástrica, exacerbação 
de úlcera péptica e hemorragias gastrintestinais em indivíduos 
submetidos a altas doses do fármaco. 
 
 Em tratamentos duradouros, existe a possibilidade de se instituir 
um quadro de gastrite erosiva e anemia, devido provavelmente, a 
perda de sangue (hemorragia) deflagrada pelo aumento da 
secreção ácida no estômago. 
Derivados da Pirazolona 
 dipirona, aminopirina e fenibultazona; 
 Potentes antitérmicos; 
 Rapidamente absorvidos pelo trato gastrintestinal, transformados no 
fígado e lentamente excretados pelo rim, o que aumenta sua 
toxicidade. 
 Efeitos adversos mais comuns: náuseas, vômitos e ardor epigástrico. 
Derivados do ácido para-aminofenol 
 Exibem ações antitérmica e analgésicas, com baixa ou nenhuma 
ação anti-inflamatória; 
 Acetanilida, acetofenetidina (fenacetina) e seu metabólito 
acetaminofeno (paracetamol); 
 São fármacos bem absorvidos pelo trato gastroduodenal e são 
metabolizados no fígado. 
 Em doses terapêuticas, não afetam o tempo de coagulação, não 
produzem irritação ou erosão gástrica ou fenômenos hemorrágicos. 
Porém, a superdosagem causa hepatoxicidade grave e a ingestão 
crônica aumenta o risco de lesão renal. 
Derivados do ácido propiônico (ibuprofeno, naproxeno, 
cetoprofeno e outros). 
Apresentam efeitos anti-inflamatório, antitérmico e antiálgico. 
Apresentam efeitos adversos representados por irritação da mucosa 
do trato gastrintestinal e lesões pré-ulcerosas. 
Outros fármacos dessa classe são cetoprofeno, fenoprofeno, 
flurbiprofeno e oxaprozina. 
 
Inibidores seletivos da COX2 
 
 A primeira geração disponibilizada no mercado farmacêutico 
nacional: celocoxiba, rofecoxiba e nimesulida. 
 
 A principal característica dos inibidores seletivos da COX2 é a 
redução da incidência de efeitos adversos gastrintestinais. 
 
 Em função da baixa seletividade pela COX1, acreditava-se 
que esses fármacos em doses terapêuticas adequadas não 
interfeririam nos processos fisiológicos normais de tecidos, 
como na integridade das mucosas do estômago e intestino e na 
agregação plaquetária. 
Celecoxiba 
Moderadamente absorvida pelo trato gastrintestinal, com pico de 
concentração variando entre 2 e 4 horas. O fármaco apresenta alta 
afinidade pelas proteínas plasmáticas. 
 
A biotransformação ocorre no fígado e a menor parte do fármaco na 
forma inalterada é excretada na urina e nas fezes. 
 
Potente anti-inflamatório e antirreumático, mas também é utilizado 
em analgesia pós-cirúrgica em ortopedia e cirurgia oral menor. 
Nimesulida 
 tem atividade anti-inflamatória, analgésica e antitérmica. 
 
Além da inibição seletiva da COX2, a nimesulida inibe a ativação 
de neutrófilos e exibe propriedades antioxidantes. 
 
Apresentam baixa incidência de efeitos adversos, especialmente 
efeitos gastrintestinais. 
 
Estudos clínicos em crianças fazem com que seja indicada em 
Pediatria. 
 
 Anti-inflamatórios não 
esteroidais: 
não seletivos ou seletivos, 
qual o melhor? 
 
 
 AINES não seletivos  atuam inibindo preferencialmente a 
COX-1, e em quase todos os tecidos normais é detectada a 
presença desta enzima; 
 
 
 A COX-2 está em maior número nos tecidos inflamados, fatores 
de crescimento e estimulantes tumorais, concentrando um 
aumento de citonas. 
 
 
 E é responsável pela liberação de diversas substâncias 
relacionadas a inflamação e a dor, como prostaglandinas, 
prostaciclinas e tromboxanos. 
 
 A preferência pela utilização de fármacos seletivos  inibindo a 
ação da COX-2, pode-se combater a inflamação sem causar tantos 
efeitos colaterais; 
 
 
 Erosões e ulcerações gástricas  COX-1 na mucosa gástrica; 
 
 
 Prevenindo as lesões mais frequentes na utilização de AINE não 
seletivos  as gastropatias, hepatopatias e nefropatias. 
 
 1995  primeira geração de Coxibes  Rofecoxib e Celecoxib, 
começam a ser sujeitos a vários ensaios clínicos; 
 
 Fármacos reduzem a dor e a inflamação aguda e crónica, tendo 
igual eficácia aos AINEs e melhor segurança GI. 
 
 2000 primeiras dúvidas a respeito do risco CV dos Coxibes, dado 
o aumento de ocorrência de eventos CV graves nos pacientes. 
 
 Na sequência destes resultado e de alertas de ocorrência de eventos 
arteriais trombóticos após a comercialização do Rofecoxoib e 
Celecoxib, em julho de 2002 a EMA dá início a um procedimento 
de revisão de segurança dos Coxibes. 
 
 
 
 O risco CV inerente à utilização dos Coxibes depende de vários 
fatores como o tempo de exposição, os antecedentes 
cardiovasculares do próprio paciente, predisposição genética para a 
trombose, HTA o que condiciona a sua utilização terapêutica em 
inúmeros pacientes que poderiam beneficiar com a melhor 
tolerabilidade GI destes fármacos, comparativamente com os AINEs 
clássicos. 
 
 
 Conclui-se assim, que os Coxibes são uma classe de fármacos que 
requer precaução no momento da sua prescrição, sendo necessário 
ponderar as características individuais do doente, administrando 
sempre a menor dose com eficácia, durante o menor período de 
tempo, de modo a que o tratamento com os Coxibes seja seguro.