Fisiopatologia: Estudo das Lesões Celulares e Morte

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RESUMO – FISIOPATOLOGIA P1
Etiologia: estudo das causas
Patogênese: estudo dos mecanismos
Anatomia Patológica: estudo das altera ções morfológicas dos tecidos que, em conjunto, recebem o nome de lesões.
Fisiopatologia: estudo das alterações morfológicas dos tecidos que, em conjunto, recebem o nome de lesões.
Alterações moleculares e morfológicas: as alterações bioquímicas e estruturais induzidas nas células e órgãos do corpo.
Manifestações Clínicas: consequências funcionais dessas alterações.
· Patologia Geral: estudo das alterações morfológicas dos tecidos que, em conjunto, recebem o nome de lesões.
· Patologia Especial: se ocupa das doenças de um determinado órgão ou sistema, ou estuda as doenças agrupadas por suas causas.
Lesão celular: ocorre quando os limites da resposta adaptativa são ultrapassados ou se as células são expostas a agentes lesivos ou estresse, privadas de nutrientes essenciais, ou ficarem comprometidas por mutações que afetam os constituintes celulares essenciais.
· Lesão reversível
· Lesão irreversível: ocorre após sucessivas lesões reversíveis, até tornar-se irreversível e acarretar em morte celular.
Morte celular: resultado final da lesão celular progressiva.
· Apoptose
· Necrose
OBS: O cálcio é frequentemente depositado em sítios de morte celular, resultando em calcificação patológica.
LESÃO CELULAR E MORTE CELULARES
Lesão celular reversível: as alterações morfológicas e funcionais são reversíveis se o estímulo for removido. Ocorre redução da fosforilação oxidadativa, com depleção do armazenamento de ATP e tumefação celular ( desequilíbrio iônico); degeneração gordurosa ( hipóxia, lesões metabólicas e tóxicas; formação de vacúolos lipídicos grandes no citoplasma; ocorre principalmente em hepatócitos e células miocárdicas) e citoesqueleto podem mostrar alterações.
Morte celular (lesão irreversível): a lesão torna-se irreversível devido a persistência do dano. Existem dois tipos: necrose e apoptose.
Causas da lesão celular: privação de oxigênio, agentes físicos ( traumatismos mecânicos, extremos de temperatura etc), agentes químicos e drogas, agentes infecciosos, reações imunológicas ( doenças autoimunes), defeitos genéticos, desequilíbrios nutricionais.
Alterações Morfológicas
NECROSE
Necrose: desnaturação de proteínas intracelulares e da digestão enzimática das células lesadas letalmente. Ocorre rompimento de membranas, extravasamento de conteúdos celulares. As células necróticas mostram eosinofilia aumentada em HE.
Necrose significa morte celular ocorrida em organismo vivo e seguida de autólise. Quando a agressão é suficiente para interromper as funções vitais (cessam a produção de energia e as sínteses celulares), os lisossomos perdem a capacidade de conter as hidrolases no seu interior e estas saem para o citosol, são ativadas pela alta concentração de Ca++ no citoplasma e iniciam a autólise. Os lisossomos contêm hidrolases (proteases, lipases, glicosidases, ribonucleases e desoxirribonucleases) capazes de digerir todos os substratos celulares. É a partir da ação dessas enzimas que dependem as alterações morfológicas observadas após a morte celular. Após necrose são liberadas alarminas (HMGB1, uratos, fosfatos), que são reconhecidas em receptores celulares e desencadeiam uma reação inflamatório.
Características da necrose
▪ Tamanho aumentado 
▪ Alterações nucleares 
▪ Rompimento de membrana 
▪ Digestão enzimática 
▪ Desencadeia inflamação 
▪ Sempre patológico
Há a possibilidade de a célula poder retornar ao estado inicial; lesão reversível. Quando a manutenção do fator agressor é continua, a célula entra em processo de lesão irreversível.
Ocorre a interrupção das bombas de cálcio, seguido do intumescimento da célula.
O núcleo celular se desestrutura; o material genético é quebrado.
Não há gasto energético.
Há rompimento de membranas.
· Morfologia nuclear: rompimento das organelas; picnose do núcleo (cromatina intensamente condensada) dificultando a leitura do DNA; cariorrexis (fragmentação da cromatina); cariólise (o núcleo perde a basofilia, apaga o núcleo e diminui a distinção da cromatina no meio citoplasmático, quando corado); aumento da eosinofilia do citoplasma devido ao rompimento da membrana; intenso processo inflamatório e fagocitose.
É um processo patológico.
Estímulos Agressores da necrose
Hipóxia x Isquemia; 
Espécies reativas de O2 (radicais livres), que modificam a estrutura de proteínas importantes.
Agentes infecciosos.
Necrose de coagulação: a arquietura básica dos tecidos mortos é preservada por alguns dias; os tecidos exibem estrutura firme; é causada por isquemia; a área localizada de necrose de coagulação é chamada de infarto.
Necrose liquefativa: é caracterizada pela digestão das células mortas, resultando na transformação do tecido em uma massa viscosa líquida.O material necrótico é amarelo cremoso – leucócitos mortos ( pus); é observada em infecções bacterianas focais.
Necrose gangrenosa: é um termo aplicado geralmente a um membro (ex: perna) que tenha perdido o suprimento sanguíneo e que sofreu necrose ( de coagulação) envolvendo várias camadas de tecido.
Necrose caseosa: encontra-se em focos de lesão tuberculosa; aparência friável esbranquiçada, exibe uma coleção de células rompidas e restos granulares amorfos encerrados dentro de uma borda inflamatória ( granuloma).
Necrose gordurosa: não é um padrão específico de necrose; refere-se a areas focais de destruição gordurosas, ex: em doenças do pâncreas e cavidade peritoneal.
Necrose fibrinoide: observada nas reações imunes que envolvem os vasos sanguineos. Ocorre quando complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes das artérias. Imunocomplexos + fibrina extravasada dos vasos = aparência amorfa e róseo-brilhante em HE.
GANGRENA 
A gangrena é uma forma de evolução de necrose que resulta da ação de agentes externos sobre o tecido necrosado. 
Causa: perda do suprimento de sangue induzindo necrose coagulativa que envolve múltiplos planos teciduais 
▪ Pode haver infecção concomitante, induzindo necrose de liquefação (“gangrena úmida”) 
▪ Não é considerado um padrão específico de morte
Gangrena Cor escura: se deve à impregnação por pigmentos derivados da hemoglobina, sendo comum a existência de uma linha nítida (reação inflamatória) no limite entre o tecido morto e o não lesado.
Gangrena Seca: Desidratação – Mumificação 
Gangrena Úmida: Microrganismos anaeróbios + Enzimas
Gangrena Gasosa: Clostridium Proteases, Lipases + Gases= Bolhas
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR
Depleção de ATP 
Associada à lesão isquêmica e química.
PRINCIPAIS CAUSAS
Privação de O2: hipóxia ou anoxia – asfixia, altitudes extremas
Isquemia: obstrução arterial
Agentes físicos: trauma mecânico, queimaduras, radiação solar, choque elétrico, radiação ionizante
Agentes químicos: álcool, medicamentos, poluentes ambientais, venenos, drogas ilicitas 
Agentes infecciosos: vírus, bactérias, fungos e protozoários 
Reações imunológicas: doenças autoimunes, reações anafiláticas 
Defeitos genéticos: anemia falciforme
Alterações nutricionais: obesidade, desnutrição 
 
Lesão Isquêmica: o suprimento de oxigênio e nutrientes é diminuído, mais frequentemente como consequência de obstrução mecânica no sistema arterial.
Lesão de Isquemia- Reperfusão: Restauração do fluxo sanguíneos isquêmicos pode promover a restauração das células. No entanto, quando o fluxo sanguíneo é restaurado para as células isquêmicas, a lesão é paradoxalmente exacerbada e prossegue em ritmo acelerado.
Resultado: os tecidos reperfundidos continuam a perder células, além daquelas que foram lesadas irreversivelmente no fim da isquemia.
Lesão Química (Tóxica): - Terapia com drogas; como muitas drogas são metabolizadas no fígado, este órgão é alvo frequente da toxicidade das drogas.
- Mercúrio: causa aumento da permeabilidade da membrana e inibição do transporte de íons.
- O cianeto envenena a citocromo- oxidase mitocondrial e inibe a fosforilação oxidativa.
- Oxidases de função mista do P-450 transformam substânciasquímicas de forma inativa em ativa, por meio da conversão em metabólitos tóxicos reativos que agem sob moléculas-alvo.
· A falha da bomba de sódio e potassio leva à entrada de sódio e sua acumulação dentro das células e difusão do potássio para fora. O ganho final de soluto é acompanhado por um ganho isosmótico de água, causando tumefação celular e dilatação do RE.
· A falência na bomba de Ca2+ leva ao influxo de Ca2+, com efeitos danosos em vários componentes celulares.
Danos Mitocondriais
Podem ser danificadas por aumentos de Ca2+ citosólico, espécies reativas de oxigênio e privação de oxigênio.
Consequências
Poro de transição de permeabilidade: A abertura desse canal leva à perda do potencial de membrana da mitocôndria, resultando em falha na fosforilação oxidativa e depleção progressiva de ATP, culminando na necrose da célula.
O aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial externa pode resultar em extravasamento de proteínas( citocromo C e proteínas que ativam indiretamente enzimas que induzem apoptose) para o citosol e morte por apoptose.
Influxo de Calcio e perda da Homeostasia do cálcio
Ativação de enzimas com potenciais efeitos prejudiciais: fosfolipases (causam danos à membrana), proteases ( clivam as proteínas de membrana e do citoesqueleto), endonucleases (responsáveis pela fragmentação da cromatina e do DNA) e as ATPases ( aceleram a depleção de ATP).
Acúmulo de Radicais Livres: Levam a condição de estresse oxidativo, peroxidação dos lipídios das membranas, oxidação das proteínas e lesões do DNA.
Edema intracelular: ocorre quando a célula é incapaz de manter o seu equilíbrio iônico, ocorrendo entrada e acumulo de sódio e água na célula.
Esteatose: ocorre por hipóxia, agressão por toxinas ou alterações metabólicas. Neste caso formam-se vacúolos pequenos ou grandes de lipídeos no citoplasma. Ocorre principalmente nos hepatócitos e células miocárdicas.
APOPTOSE
Via de morte celular induzida por um programa de suicídio regulado em que as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e as proteínas celulares e citoplasmáticas.
Corpos apoptóticos: fragmentos de células apoptóticas com porções do citoplasma e núcleo.
A apoptose é destinada a eliminar células envelhecidas ou potencialmente perigosas e indesejáveis.
Apoptose em Situações Fisiológicas
- Destruição programada de células durante a embriogênese.
- Involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação de hormônio. Ex: descamação do endométrio no ciclo menstrual.
- Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos
- Morte de células que já tenham cumprido seu papel.
Apoptose em Condições Patológicas
- Lesão de DNA. A eliminação da célula pode ser a melhor alternativa do que arriscar em mutações no DNA lesado, as quais podem progredir para uma transformação maligna.
- Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas. O acúmulo excessivo dessas proteínas no RE leva a uma condição conhecida como estresse do RE, que culmina em morte apoptótica das células. A apoptose causada pelo acúmulo de proteínas anormalmente dobradas foi considerada como base de várias doenças degenerativas do sistema nervoso central e de outros órgãos.
- Morte celular em certas infecções, particularmente as infecções virais, nas quais a perda de células infectadas é devida em grande parte à apoptose que pode ser induzida pelo vírus ou pela resposta imune do hospedeiro.
- Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto, como ocorre no pâncreas, na parótida e no rim.
ALTERAÇÕES BIOQUÍMICAS E MORFOLÓGICAS NA APOPTOSE
Morfológicas:
- Retração celular
- Condensação da cromatina
- Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos
- Fagocitose das células apoptóticas ou corpos apoptóticos, geralmente pelos macrófagos.
- A apoptose não induz à inflamação.
Bioquímicas:
- Ativação das Caspases: a presença de caspases ativas é um marcador de apoptose nas células.
- Quebra do DNA e Proteína: atividade de endonucleases.
- Alterações da membrana e reconhecimento pelos fagócitos.
Mecanismos da Apoptose:
- Fase de iniciação: algumas caspases se tornam cataliticamente ativas
- Fase de execução: outras caspases iniciam a degradação de componentes celulares críticos.
· A apoptose ocorre principalmente por sinais originados de duas vias distintas: via intrínseca ou mitocondrial, e a via extrínseca ou morte iniciada por receptor.
ACÚMULOS INTRACELULARES
Esteatose ( Degeneração Gordurosa): 
- Acúmulos anormais de triglicerídeos dentro das células parenquimatosas.
- Ocorre principalmente no fígado, mas também pode ser encontrada no coração, músculo e rins.
- Causas: toxinas, desnutrição proteica, diabetes melitus, obesidade e anóxia.
-O acúmulo excessivo de triglicerídeos dentro do fígado pode resultar de entrada excessiva ou de defeitos de metabolismo e exportação dos lipídios.
- O álcool é uma hepatotoxina que altera as funções mitocondriais e microssômicas, levando ao aumento de síntese e redução da degradação dos lipídios.
- O CCl4 e a desnutrição proteica causam degeneração gordurosa por reduzirem a síntese de apoproteínas, a hipoxia inibe a oxidação dos ácidos graxos e a inanição aumenta a mobilização dos ácidos graxos das reservas periféricas.
Aterosclerose: Nas placas ateroscleróticas, as células musculares lisas e os macrófagos dentro da túnica íntima da aorta e das grandes artérias estão repletos de vacúolos lipídicos, a maioria dos quais compostos de colesterol e ésteres de colesterol. Tais células exibem uma aparência espumosa (células espumosas), e agregados dessas células na íntima produzem os ateromas amarelos carregados de colesterol.
Xantomas: O acúmulo intracelular de colesterol dentro dos macrófagos também é característico dos estados hiperlipidêmicos hereditários e adquiridos. Aglomerados de células espumosas são encontrados no tecido conjuntivo subepitelial da pele e tendões, produzindo massas tumorais conhecidas como xantomas.
Acúmulo de proteínas: Os acúmulos intracelulares de proteína geralmente aparecem como gotículas eosinofílicas arredondadas, vacúolos, ou agregados no citoplasma. À microscopia eletrônica, podem ter aparência amorfa, fibrilar ou cristalina. Em alguns distúrbios, como em certas formas de amiloidose, proteínas anormais se depositam principalmente nos espaços extracelulares.
Degeneração Hialina: é produzida por uma variedade de alterações e não representa um padrão específico de acúmulo. Os acúmulos de proteínas são exemplos de depósitos hialinos intracelulares.
Degeneração Hidrópica: lesão celular reversível; caracteriza-se pelo acúmulo de água e eletrólitos no interior da célula, causando tumefação. É causada por distúrbios no equilíbrio eletrolítico que resultam em retenção de eletrólitos e água. Pode ser provocada por grande variedade de agentes lesivos: hipóxia, desacopladores da fosforilação mitocondrial, inibidores da cadeia respiratória e agentes tóxicos que lesam a membrana mitocondrial etc. As diferentes causas culminam em um fenômeno comum: retenção de sódio, redução de potássio e aumento da pressão osmótica intracelular, o que leva à entrada de água no citoplasma e à expansão isosmótica da célula.
AMILOIDOSE
· Grupo de doenças que têm em comum a deposição no interstício de material protéico fibrilar, substância amilóide, que apresenta características físico-químicas e tintoriais particulares.
· Os depósitos amiloides são constituídos por material amorfo e acidófilo que se deposita no interstício, comprimindo e hipotrofiando as células.
· O material amiloide é constituído pela proteína amiloide (90%) e pela glicoproteína do componente P(10%). A proteína amiloide, fibrilar, forma bainhas pregueadas , vistas na coloração em vermelho congo.
Tipos de proteínas
- AL: amielóde de cadeias leves, derivada de plasmócitos, contém cadeias leves de Ig. Tipo mais comum de Amiloidose Sistêmica. Também ocorre em pacientes com linfoma B.
- AA: associada ao amielóide, proteína não-Ig singular sintetizada pelo fígado (SAA). 
Doenças inflamatórias crônicas infecciosas(hanseníase, tuberculose, osteomielite, bronquiectasias).
Doenças inflamatórias crônicas não infecciosas (Artrite reumatóide, Sarcoidose, colite ulcerativa, psoríase e Doença de Crohn, Doença de Hodgkin e Carcinoma renal). 
- Amielóde Aβ: encontrada em lesões cerebrais. Ex: Doença de Alzheimer.
· As proteínas amilóides apresentam grande diversidade estrutural, mas têm em comum o fato de serem betapregueadas.
· No fígado, os depósitos começam nos espaços de Disse, comprimindo e destruindo as lâminas de hepatócitos.
· Nos rins, os depósitos são freqüentes nos glomérulos; iniciam-se no mesângio e, progressivamente, formam massas que comprimem os capilares.
· No baço, os depósitos podem localizar-se em folículos formando nódulos brancos, conferindo aspecto de baço em sagu. Podem formar depósitos perifoliculares e perissinusoidais na polpa vermelha.
· No coração, os depósitos iniciam-se, geralmente, na região subendocárdica, comprometendo o sistema de condução
Classificação da Amiloidose:
- Sistêmica ou Localizada;
- Primária ( idiopática) ou Secundária ( provocada por uma doença);
- Hereditária, quando condicionada por um fator genético conhecido.
Patogênese:
- A lesão decorre de modificação na conformação normal das proteínas precursoras da amiloide, o que resulta em sua agregação e disposição em vários órgãos,
- A amiloidose resulta de: produção excessiva de proteínas precursoras capazes de formar agregados; mutações em certos genes, que codificam proteínas mais suscetíveis de se agregar; incapacidade de degradar as proteínas alteradas.
PIGMENTAÇÕES PATOLÓGICAS
➣ O acúmulo anormal de pigmentos nos tecidos indica que a célula sofreu agressões;  
➣ Portanto, uma pigmentação anormal é um sinal de perda da homeostase celular; 
➣ Os pigmentos podem ser de origem endógena ou exógena.  
Produzido por melanoblasto, a melanina tem cor castanho-enegrecida, sendo responsável pela coloração das mucosas, pele, globo ocular, neurônios, cabelos, e etc. O processo de síntese da melanina é controlado por hormônios, principalmente da hipófise e da supra renal e pelos hormônios sexuais. Caso haja uma disfunção nessas glândulas pode gerar uma alteração na produção de melanina causando um aumento generalizado, ou uma exposição aos raios UV.
 
PIGMENTOS ENDÓGENOS
PIGMENTOS MELÂNICOS 
Melanoma:
➣ Processo neoplásico em melanócitos com excesso de produção de melanina
➣ Frequentemente associado à exposição UV.
➣ Manchas escuras de natureza cancerosa. Ocorre o aumento dos melanócitos, nos quais encontram-se totalmente alterados, originando um tumor malígno.
Nevos Celulares: 
➣ Localização heterotrópica de melanoblastos (na camada basal da epiderme), podendo ser planos ou elevados
Efélides ou Sardas: 
➣ hiperpigmentação da membrana basal causada por melanoblastos.
Vitiligo: 
➣ causado pela diminuição da quantidade de melanócitos produtores de pigmentos na epiderme, manifestando clinicamente como manchas claras.
Albinismo: forma recessiva autossômica, localizada na região do crânio. Os melanócitos encontram-se em número normal mas não produzem pigmentos.
MELANOSE
As máculas de melanina se dispõem caracteristicamente em "tabuleiro de xadrez", com limites nítidos, sendo mais frequentes e intensas em animais (principalmente ovinos) jovens. Não tem significado clínico.
Cutânea (melanodermia facial, similar ao lentigo humano - comum em cães) ou visceral (geralmente congênita, afetando principalmente serosas como as meninges, pleura, capsula de Glisson hepática, e as vezes a aorta).
 • Popularmente alguns pacientes são diagnosticados com “Amarelão”. Quais são os pigmentos que corariam a pele justificando este popular diagnóstico? Como diferenciá-los? 
A bilirrubina é um pigmento normal importante encontrado na bile. É derivada da hemoglobina, mas não contém ferro. Sua formação e excreção normais são vitais para a saúde, e a icterícia é um distúrbio clínico comum causado por excessos desse pigmento dentro das células e tecidos. 
Caracteriza a condição de coloração amarelada do plasma, pele e mucosas, determinada pelo acúmulo dos pigmentos biliares. Em estágio mais avançado, a urina, a lágrima e até o suor podem se apresentar amarelados devido ao acúmulo de bilirrubina conjugada. O metabolismo dos pigmentos biliares revela a produção de bilirrubina como produto final da degradação do grupo heme, o qual pode provir das hemoglobinas envelhecidas, dos eritrócitos da medula óssea por eritropoese ineficaz e, em menor parte, formada a partir da degradação de outros complexos proteicos (catalase, mioglobina e citocromo P-450), especialmente no baço, onde é posteriormente transportado para o fígado pela circulação esplênica. A bilirrubinemia está em excesso quando a produção de bilirrubina é elevada e atinge o máximo da capacidade de ligação do pigmento pela albumina, sai da circulação e dirige-se para vários tecidos, em especial fígado, rins, pulmões, coração, glândulas suprarrenais e cérebro.
PIGMENTOS HEMÁTICOS 
Esses pigmentos se originam da hemoglobina. A lise dessa estrutura origina os pigmentos denominados hemossiderina e bilirrubina.
HEMOSSIDERINA
É uma espécie de armazenagem de íons de ferro cristalizado. Esse se acumula nas células, principalmente no retículo endotelial. É originado da lise das hemácias e representa uma das duas principais formas de armazenamento intracelular de ferro, e a outra é a  ferritina.
A deposição excessiva de hemossiderina no tecido pode ser localizada ou sistêmica.
· Hemossiderose localizada: Logo após um traumatismo, a hemorragia é vista como uma área vermelho azulada, ou negro-azulada, devido a presença de hemoglobina desoxigenada. Com o início da degradação da hemoglobina e a formação de biliverdida e bilirrubina, a pele adquire tonalidade verde-azulada a amarelada, e finalmente com a formação de hemossiderina, cor ferruginosa ou amarelo-dourado.
· Hemossiderose sistêmica: ocorre em consequência do aumento da absorção intestinal do ferro, observado especialmente nas anemias hemolíticas e após transfusões de sangue repetidas.
Porfirinas: pigmento originado semelhante a hemossiderina, sendo encontrado mais na urina em pequenas quantidades. Quando ocorre o aumento destes pode ocasionar doenças chamadas porfirias.
BILIRRUBINA (BB)
Formação: Aproximadamente 80% da Bb provém da hemoglobina livre resultante de destruição das hemácias senescentes (velhas) pelos macrófagos no baço, fígado, medula óssea. Para que a Bb possa ser liberada a partir da hemoglobina, é necessário que a fração Heme seja separada da fração protéica (globina). Em seguida abre-se o anel porfirínico do heme, resultando na formação de biliverdina, ferro e monóxido de carbono. A biliverdina é reduzida em bilirrubina por meio da ação da enzima biliverdina redutase.
Transporte: A Bb é lançada na circulação sob forma insolúvel, sendo denominada bilirrubina não-conjugada. Por ser insolúvel em soluções aquosas, a Bb não conjugada não pode ser eliminada facilmente. Seu metabolismo depende da conjugação com o ácido glicurônico nos hepatócitos, formando-se compostos hidrossolúveis que facilitam sua excreção. Cerca de 91% da Bb do plasma são transportadas para o fígado através da albumina.
Nos hepatócitos contém o Complexo Citocromo -P450 que fazem a biotransformação da bilirrubina. A biotransformação é um conjunto de reações orgânicas que tem como objetivo ajudar na eliminação da Bb.Contém duas fases:
Fase I: Conjunto de reações orgânicas cujo o objetivo é modificar a estrutura da molécula, alterando sua atividade. (Relação estrutura/atividade: Se mudar a estrutura da molécula, a atividade também se altera.) Ex.: reação de adição, substituição, hidroxilação, descarboxilação..
Fase II: São reações de conjugação responsáveis por aumentar a hidrossolubilidade de uma substância facilitando sua eliminação.
Então, a Bb só irá sair do fígado e ir para a circulação para ser eliminada na urina depois que sofrer biotransformação.
Se essa Bb não for biotransformada e houver um aumento na sua quantidade, provocará um sinal clínico chamadode icterícia ocasionado pela deposição desta na pele, nas mucosas e nos diversos tecidos e órgãos, nos quais vão produzir diversas colorações que vai do amarelo ao negro, passando por várias tonalidades de verdes.
Hematoidina: Pigmentos de coloração mais amarelada que a hemossiderina, não possui ferro semelhante a Bb, formando-se em locais com pouco oxigênio.
PIGMENTOS EXÓGENOS
ANTRACOSE: Pigmentação por sais de carbono.
A antracose em si não gera grandes problemas, mas sua evolução pode originar disfunções pulmonares graves (Pneumoconiose).
SIDEROSE: Pigmento alaranjado de Ferro de origem exógena. 
TATUAGEM: Inoculação de pigmentos coloridos na pele.
Pigmentos fagocitados pelos macrófagos que se fixam no tecido.
Saiba mais...
Obs: Patogenese: processo mecânico 
Esteatose Hepática: degeneração gordurosa (deposito em tecidos / mucosa). Conjugação bilirrubina indireta (pouco solúvel).
CALCIFICAÇÃO PATOLÓGICA 
A calcificação patológica é a deposição anormal de sais de cálcio nos tecidos, junto com quantidades menores de ferro, magnésio e outros sais minerais. Há duas formas de calcificação patológica. 
Quando a deposição ocorre localmente em tecidos mortos, é conhecida como calcificação distrófica; ela ocorre apesar de níveis séricos de cálcio normais e na ausência de alterações no metabolismo do cálcio. 
Em contraste, a deposição de sais de cálcio em tecidos normais é conhecida como calcificação metastática, e quase sempre resulta da hipercalcemia secundária a algum desequilíbrio no metabolismo do cálcio.
Calcificação Distrófica 
A calcificação distrófica é encontrada em áreas de necrose, sejam elas do tipo coagulativa, caseosa ou liquefativa, e em focos de necrose enzimática da gordura. A calcificação quase sempre está presente nos ateromas da aterosclerose avançada. Também se desenvolve comumente nas valvas cardíacas envelhecidas ou danificadas, dificultando ainda mais a sua função.
Morfologia 
Histologicamente, com a coloração de rotina de hematoxilina e eosina, os sais de cálcio exibem aparência
granular, amorfa e basofílica, algumas vezes formando grumos. Podem ser intracelulares, extracelulares, ou se encontrar em ambas localizações.
CALCIFICAÇÃO METASTÁTICA 
A calcificação metastática ocorre nos tecidos normais sempre que há hipercalcemia. A hipercalcemia também acentua a calcificação distrófica. Há quatro causas principais de hipercalcemia: 
(1)aumento da secreção do paratormônio (PTH) com subsequente reabsorção óssea, como no hiperparatireoidismo devido a tumores das paratireoides, e secreção ectópica de proteína relacionada ao PTH por tumores malignos; 
(2)destruição de tecido ósseo, decorrente de tumores primários da medula óssea (p. ex., mieloma múltiplo, leucemia) ou metástases esqueléticas disseminadas (p. ex., câncer de mama), remodelamento ósseo acelerado (p. ex., doença de Paget) ou imobilização; 
(3)distúrbios relacionados à vitamina D, incluindo intoxicação por vitamina D, sarcoidose (na qual macrófagos ativam um precursor da vitamina D) e hipercalcemia idiopática da lactância (síndrome de Williams), caracterizada por sensibilidade anormal à vitamina D.
(4)insuficiência renal, que causa retenção de fosfato, provocando hiperparatireoidismo secundário. Causas menos comuns incluem intoxicação por alumínio, que ocorre em pacientes sob diálise renal crônica, e na síndrome leite-álcali, que resulta da ingestão excessiva de cálcio e antiácidos absorvíveis como o leite ou carbonato de cálcio.
RESUMINDO...
Depósitos Intracelulares Anormais e Calcificações
Depósitos anormais de materiais nas células e tecidos são o resultado da entrada excessiva, ou do transporte ou catabolismo defeituosos. 
· Acúmulo de lipídios Esteatose (degeneração gordurosa): Acúmulo de triglicerídeos livres nas células, resultantes da ingestão excessiva ou transporte deficiente (muitas vezes por causa de defeitos na síntese de proteínas de transporte); manifestação de lesão celular reversível 
· Acúmulo de colesterol: Resultado do catabolismo defeituoso ou da entrada excessiva; em macrófagos e células do músculo liso nas paredes dos vasos na aterosclerose Acúmulo de proteínas: Proteínas reabsorvidas nos túbulos renais; imunoglobulinas em plasmócitos 
· Acúmulo de glicogênio: Em macrófagos de pacientes com defeitos de enzimas lisossômicas que degradam glicogênio (doenças de depósito do glicogênio) 
· Acúmulo de pigmentos: Pigmentos tipicamente indigeríveis, como carbono, lipofuscina (produto da decomposição da peroxidação lipídica), ou ferro (geralmente devido a sobrecarga, como na hemossiderose)
Calcificações patológicas 
· Calcificação distrófica: Deposição de cálcio em locais de lesão celular e necrose 
· Calcificação metastática: Deposição de cálcio em tecidos normais, causada por hipercalcemia (geralmente em consequência do excesso de paratormônio
ADAPTAÇÕES DO CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÕES CELULARES
Adaptações: respostas estruturais e funcionais reversíveis, a estresses fisiológicos mais excessivos e a alguns estímulos patológicos, durante os quais estados constantes novos, porém alterados, são alcançados, permitindo que a célula sobreviva e continue a funcionar.
· Exemplos de respostas adaptativas: hipertrofia, hiperplasia, atrofia, metaplasia.
Hipertrofia: Aumento do tamanho das células que resulta em aumento do tamanho do órgão. Ocorre a síntese de mais componentes estruturais das células. A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica e é causada pelo aumento da demanda funcional ou por estimulação de hormônios e fatores de crescimento.
Hiperplasia: Aumento do número de células em um órgão ou tecido, resultando geralmente em aumento da massa de um órgão ou tecido. Geralmente a hiperplasia e a hipertrofia ocorrem simultaneamente.
Hiperplasia Fisiológica:
· Hiperplasia hormonal: aumenta a capacidade funcional de um tecido, quando necessário.
· Hiperplasia compensatória: aumenta a massa de tecido após lesão ou ressecção parcial.
Hiperplasia Patológica: Geralmente ocorre devido ao excesso de hormônios ou fatores de crescimento atuando em células – alvo. Ex: hiperplasia endometrial; hiperplasia prostática benigna.
OBS: a hiperplasia é diferente do câncer, porém a hiperplasia patológica constitui um solo fértil no qual a proliferação cancerosa pode surgir posteriormente.
 	- Mecanismos: A hiperplasia é o resultado da proliferação de células maduras induzida por fatores de crescimento e, em alguns casos, pelo surgimento elevado de novas células a partir de células-tronco teciduais. Ex: poder de regeneração dos hepatócitos.
Atrofia: é a redução do tamanho de um órgão ou tecido que resulta da diminuição do tamanho e do número de células.
- Causas: Redução da carga de trabalho (atrofia de desuso); perda da inervação; diminuição do suprimento sanguíneo; nutrição inadequada; perda de estimulação endócrina; pressão/ compressão.
- Mecanismos: resulta da diminuição da síntese protéica e do aumento da degradação das proteínas nas células. A degradação das proteínas ocorre principalmente pela via ubiquitina- proteassoma. Frequentemente, a atrofia é acompanhada por aumento da autofagia, com aumento do número de vacúolos autofágicos ( processo em que as células privadas de alimento digerem seus próprios componentes na tentativa de sobreviver); os vacúolos autofágicos fundem-se com os lisossomos.
Metaplasia: é uma alteração reversível na qual um tipo celular diferenciado (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo celular; substituição adaptativa de células sensíveis ao estresse por tipos celulares mais capazes de suportar o ambiente hostil.
- Mecanismos: é o resultado de uma reprogramação de células-tronco que existem em tecidos normais ou de células mesenquimais indiferenciadas presentes no tecido conjuntivo; as células precursoras diferenciam-se ao longo de uma nova via. A diferenciação é causada por sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular no ambiente das células; tais estímulos promovem a expressão de genes que direcionam as células parauma via específica de diferenciação.